Clinica di Malattie dell

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Clinica di Malattie dellApparato
RespiratorioUniversità degli Studi di Modena e
Reggio EmiliaDirettore Prof. Leonardo M. Fabbri

• POLMONITI DA IPERSENSIBILITA
• Fabrizio Luppi - Stefania Cerri
• CORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO DI
  NYCOMED
• Modena, 6-7/8-9 Settembre 2011

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Polmonite da ipersensibilità (HP) o alveolite
allergica estrinseca

• Malattia infiammatoria granulomatosa
• Reazione immunologica localizzata nelle piccole
  vie aeree e nellinterstizio polmonare in
  risposta ad antigeni ambientali di diversa natura
• Esordio variabile e spesso insidioso
• Storia naturale variabile

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Possibili agenti eziologici
Mohr LC Curr Opin Pulm Med 2004
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Classificazione tradizionale

• Acuta
• Sub-acuta
• Cronica

Esistono overlap tra sottotipi diversi
(in particolare tra le forme sub-acuta e cronica)
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Patogenesi

• Risposta immunologica inappropriata
• Reazione di ipersensibilità di tipo III e IV
• Lesposizione allantigene causale è un fattore
  necessario ma non sufficiente (infezioni virali,
  livelli ridotti di IL-10, fattori genetici
  agiscono da co-fattori)

Agostini C et al. Curr Opin Pulm Med 2004
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Reazione di ipersensibilità di tipo III (da
immuno-complessi)

• Tipica della forma acuta
• Presenza di anticorpi specifici, IC, frazioni del
  Complemento
• Gli IC non sono un reperto frequente
• Anticorpi precipitanti specifici (precipitine)
  sono presenti anche in soggetti esposti ma
  asintomatici

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Immunopatogenesi della HP acuta
Antigene Anticorpo (Immuno-complesso)
Complemento
Macrofagi alveolari
Proteasi
Fattori chemotattici per i neutrofili (IL-8)
Radicali tossici dellO2
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Reazione di ipersensibilità di tipo IV
(T-cell-mediata)

• Tipica delle forme sub-acuta e cronica
• Linfocitosi (CD8) nel BAL
• Produzione di linfochine (da parte di cellule T
  stimolate da antigeni specifici)
• Modelli animali confermano limportanza
  patogenetica dellimmunità cellulo-mediata

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Immunopatogenesi della HP sub-acuta e cronica
Antigene Anticorpo (Immuno-complesso)
Macrofagi alveolari
IL-1 TNF-a IL-8 MCP1
Linfociti
IFN-?
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Meccanismi di persistenza della flogosi e di
danno tissutale

• Attivazione del Complemento
• Rilascio di enzimi proteolitici
• Rilascio di radicali liberi dellO2
• Rilascio di citochine (IL-8, IL-1, TNF-a, IFN-?)

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Patogenesi (sommario)
Fattori individuali
Fattori esterni
Fattori genetici
Antigeni
Fumo
Infezioni virali
Fattori ormonali (?)
Polmonite da ipersensibilità
Fink JN et al. Am J Respir Crit Care Med 2005
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Tuttavia

• Perchè la malattia non si sviluppa in tutti i
  soggetti esposti?
• Qualè il ruolo dei fattori genetici?
• A cosa è dovuto il ruolo protettivo del fumo di
  sigaretta? (95 dei pazienti non sono fumatori)

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HP e fumo di sigaretta

• Il fumo previene la esuberante risposta
  immunologica che caratterizza la HP
• Riduce i livelli di IgG specifiche contro Ag
  inalati
• Altera lattività fagocitica dei macrofagi
  alveolari (MA)
• Riduce la produzione di IL-1 e TNF-a da parte dei
  MA
• Riduce la proliferazione T linfocitaria in
  risposta a sostanze mitogeniche
• Altera il rapporto CD4/CD8 nel BAL
• Favorisce un decorso cronico e più insidioso (?)

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HP acuta

• E la forma più comune
• Sintomi simil-influenzali 4-8 ore dopo
  lesposizione ad alte dosi dell antigene
• Completa risoluzione dei sintomi dopo 48 ore
• (se lesposizione cessa)
• CXR ed HRCT anormali (ground glass /- pattern
  reticolo-nodulare)
• CXR ed HRCT generalmente normali tra un episodio
  ed il successivo

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Tipica radiografia (episodio acuto)
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Tipica HRCT (episodio acuto)
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(No Transcript)
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HP sub-acuta

• Episodi ricorrenti di HP acuta (febbre, dispnea
  da sforzo, stanchezza, tosse)
• Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi
  antigeniche minori
• Risoluzione dei sintomi incompleta
• CXR ed HRCT anormali anche tra un episodio ed il
  successivo (ground glass /- pattern
  reticolo-nodulare)

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HP sub-acuta (HRCT)
Sahin H et al. Radiology 2007
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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HP cronica

• Esposizione (persistente o ricorrente) a dosi
  antigeniche minori
• Esordio insidioso. Diagnosi spesso difficile
• Dispnea da sforzo, tosse, perdita di peso
• CXR ed HRCT anormali (ground glass /- pattern
  reticolo-nodulare /- fibrosi)

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HP cronica/fibrotica
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Caso clinico

• Paziente di 56 anni con sintomi comparsi da circa
  2
• Tosse persistente ed intensa, dispnea da sforzo
• RX torace normale pattern restruttivo alle PFR
• Precipitine negative
• Altri esami di laboratorio ed esami colturali
  negativi

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(No Transcript)
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Biopsia trans-bronchiale e BAL

• Biopsia transbronchiale granulomi non
  necrotizzanti
• BAL linfocitosi 50 (fenotipo CD8)

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Trattamento

• Allontanamento dal luogo di lavoro per 6
  settimane
• Tosse scomparsa
• BAL ripetuto il giorno prima di tornare al
  lavoro 9 di linfociti

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Diagnosi indizi clinici

• Anamnesi lavoro, hobby, animali domestici
• Sintomi (che scompaiono nei periodi di
  non-esposizione)

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Sintomi in 116 pazienti con HP
Sintomo Frequenza ()
Dispnea Tosse Brividi Febbre Dolore toracico Perdita di peso Dolori articolari 98 91 34 19 35 42 24
Lacasse Y et al. AJRCCM 2003
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Diagnosi precipitine

• Diagnostiche se associate ad un quadro clinico
  compatibile
• La positività rispecchia solo lavvenuta
  esposizione (molti soggetti esposti sono
  asintomatici)
• Un test negativo delle precipitine non esclude la
  diagnosi

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Prove di funzionalità respiratoria
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Diagnosi lavaggio broncoalveolare (BAL)

• Marcato aumento del numero totale di cellule
• (gt 4 volte)
• Linfocitosi (gt 50)
• Rapporto CD4/CD8 generalmente lt 1. Talvolta
  normale o invertito

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Significato clinico del BAL

• Una conta linfocitaria normale esclude la
  diagnosi di HP
• Il BAL è il mezzo più sensibile per individuare i
  segni di una alveolite
• Il BAL non permette di distinguere tra patologia
  interstiziale sintomatica ed alveolite subclinica
• Nel follow-up, la presenza di linfocitosi CD8
  nel BAL indica una persistente esposizione

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Diagnosi HRCT (aspetti tipici)
Sub-acuta
Cronica

• Opacità a ground glass
• Noduli scarsamente definiti
• Aspetto a mosaico
• Air trapping (in espirazione)

• Aspetto reticolare - fibrosi
• Background di ground glass

Silva CI et al. Am J Roentgenol 2007
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Diagnosi sommario

• Esposizione
• Precipitine sieriche positive
• Reperti HRCT tipici
• Linfocitosi (CD8) nel BAL
• Granulomi alla biopsia transbronchiale (raramente
  necessaria)

Lacasse Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2003
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Trattamento

• Evitare lesposizione (purchè si conosca
  lantigene!)
• Corticosteroidi
• Immunosoppressori (?)

Lacasse Y Orphanet J Rare Dis 2006
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Corticosteroidi ed HP

• Utilizzati comunemente ma mancano trials
  randomizzati
• Miglioramento clinico nelle forme sub-acuta e
  cronica (non fibrotica)
• Dose di 1 mg per Kg seguita da una dose di
  mantenimento di 10-15 mg
• Terapia interrotta in assenza di risposta clinica
  o funzionale

Kokkarinen JI et al. Am Rev Respir Dis 1992
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Corticosteroidi ed HP (2)

• Non migliorano loutcome a lungo termine
• Rischio di riacutizzazione maggiore se
  lesposizione continua
• Gli steroidi inalatori non vengono comunemente
  utilizzati (tranne che nei soggetti con
  concomitante iperreattività bronchiale)

Lacasse Y, Orphanet J Rare Dis 2006
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Evoluzione

• Variabile e dipende da numerosi fattori
• Guarigione con restitutio ad integrum
• Risoluzione parziale (con danno polmonare
  residuo)
• Progressione verso la fibrosi polmonare

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Fibrosi alla HRCT e prognosi
Sahin H et al. Radiology 2007