Malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI)

1
Malattie infiammatorie croniche intestinali
(MICI) Inflammatory bowel disease (IBD)
2
Malattia infiammatoria intestinale
Malattia di Crohn
Colite Ulcerosa

Colite indeterminata (10)

• Forme meno comuni
• Colite microscopica
• Colite collagenosica
• Colite linfocitica

3
Definizioni

• Lesioni infiammatorie acute e croniche ricorrenti
  dellintestino
• Manifestazioni extraintestinali associate nel
  10-20 dei casi
• Etiologia sconosciuta

4
Pattern di distribuzione
5
Ipotesi patogenetica

• In soggetti geneticamente predisposti, alcuni
  stimoli ambientali e/o della flora intestinale
  determinano una perdita dei meccanismi di
  controllo dellinfiammazione con conseguente
  squilibrio dei mediatori della flogosi a favore
  di una amplificata produzione di citochine
  proinfiammatorie.

6
Incidenza

• Molto variabile in diverse aree geografiche
• Maggiore nei paesi sviluppati
• In aumento (soprattutto la M. di Crohn)
• Massima in Nord-Europa, America Settentrionale
  ed Australia
• In Italia
• Malattia di Crohn 4-5 casi/100.000 ab./anno
• Colite ulcerosa 8-10 casi/100.000 ab./anno

7
Incidenza delle IBD nelle fasce detà

• La massima incidenza si ha nella terza e quarta
  decade di vita
• Un secondo picco dincidenza si osserva attorno
  ai 60 anni

8
Fattori di rischio

• Familiarità
• Fumo
• Appendicectomia
• Contraccettivi

9
Malattia di Crohn
10
Malattia di Crohn

• è una condizione di flogosi cronica che può
  interessare
• qualsiasi tratto del tubo digerente, ma con una
  propensione
• per lileo distale e il colon prossimale
• ha una localizzazione discontinua lungo lasse
  longitudinale,
• ma può interessare tutti gli strati della parete
  intestinale
• dà luogo frequentemente a complicanze intestinali
• può accompagnarsi a numerose manifestazioni
  extraintestinali
• non è ad oggi sensibile in maniera definitiva ad
  alcun trattamento

11
Fattori etiopatogenetici
EPITELIO INTESTINALE
FATTORI AMBIENTALI
SISTEMA IMMUNITARIO
FATTORI GENETICI
12
Elementi di etiologia

• Fattori genetici
• Nel 30 dei pazienti è presente una mutazione del
  gene NOD2/CARD15 posto sul cromosoma 16 (codifica
  per una proteina che modula la risposta dei
  monociti e dei macrofagi ai lipopolisaccaridi
  della parete batterica)
• Persone con varianti alleliche su entrambi i
  cromosomi hanno un rischio aumentato di 40 volte
• Il polimorfismo è associato ad età
  dinsorgenza più precoce, a localizzazione ileale
  e tendenza stenosante
• Incremento del rischio (15 volte) nei parenti di
  I grado
• Elevata concordanza nei gemelli omozigoti (gt50)
• Elevata incidenza negli ebrei Ashkenazi

13
Elementi di etiologia

• Fattori ambientali
• Mycobaterium paratubercolosis
• Chlamydia, Lysteria
• Virus del morbillo (paramyxovirus)
• Flora batterica
• Antigeni luminali (farmaci, dieta)

14
Patogenesi

• I linfociti intestinali CD4 e la flora
  batterica sono essenziali per lo sviluppo delle
  lesioni nei modelli animali
• La risposta immunitaria è cellulo-mediata con
  aumentata attività dei linfociti T-helper di tipo
  1 che rilasciano un preciso pattern di citochine
• Interferone-gamma (IFN-g)
• Interleuchina-12 (IL-12)
• Interleuchina-8 (IL-8)
• Tumor necrosis factor-alfa (TNF-a)

15
(No Transcript)
16
M. di Crohn sedi preferenziali
Localizzazione ileo-colica ( 50)
Localizzazione ileale ( 25-30)
Localizzazione colica ( 20-25)
17
M. di Crohn tipo prevalente di lesioni

• Penetrante o fistolizzante
• Flogosi transmurale, ulcerazioni profonde,
  interessamento sieroso, adesione con strutture
  vicine, fistole, ascessi.
• Stenosante
• Esito in fibrosi delle lesioni con stenosi del
  lume.
• Infiammatorio
• Flogosi attiva senza stenosi o fistole

18
Intensità del processo flogistico
Complicanze specifiche intestinali ed
extraintestinali
Localizzazione
Presentazione clinica della M. di Crohn
Calo ponderale Febbre Anoressia,
nausea, vomito Anemia
Dolore addominale Diarrea
Sangue occulto nelle feci Sanguinamento macroscopi
co (raro)
19
M. di Crohn presentazioni cliniche abituali
ILEITE con frequente interessamento del CIECO
COLITE (raramente PROCTITE)
MALATTIA PERIANALE
20
M. di Crohn presentazioni cliniche non frequenti
ESOFAGITE (lt 2)
GASTRODUODENITE
DIGIUNOILEITE
APPENDICITE
21
Frequenza () dei principali sintomi di
presentazione clinica nel Crohn
Ileite Ileocolite Colite
Diarrea cronica intermittente 37
50 59 Irregolarità dellalvo
40 35 30 Dolore addominale
ricorrente 72 75
80 Dimagramento 40 51
30 Sanguinamento macroscopico 3
22 47 Lesioni anali e
perianali 22 37
39 Manifestazioni extraintestinali
5 12 17
22
Anatomia patologica

• - Distribuzione discontinua Aggregati
  linfocitari e macrofagici
• focali, granulomi
• - Ispessimento parietale Edema,
  ispessimento muscolare,
• fibrosi, infiltrato flogistico
• - Fissurazioni Ulcere profonde poco
  estese
• - Localizzazione transmurale Flogosi
  di tutte le tuniche
• - Sierosite Infiltrati flogistici
  perivascolari
• - Stenosi Fibrosi, edema
• - Aspetto a selciato Aggregati
  linfo-macrofagici focali,
  granulomi sarcoid-like senza necrosi
  caseosa, edema mucosa e
  sottomucosa
• - Ulcere aftoidi
  Aggregati linfo-macrofagici (mucosa)

23
M. Di Crohn Infiammazione transmurale con
fissurizzazione A tutto spessore (freccia)
24
M. Di Crohn Granuloma
25
(No Transcript)
26
Diagnosi

• 99mTc leucociti scintigrafia utile per
  identificare estensione ed attività di malattia
• LaboratorioASCA (anti-Saccharomyces cerevisiae
  antibody sensibilità 50 specificità 85)

27
Aspetto endoscopico ulcere aftoidi
28
Aspetto endoscopico ulcere lineari
29
Aspetto ad acciottolato
30
Ileite terminale di Crohn
31
Video endoscopia capsulare
32
Aspetto ecografico
33
Rx clisma del tenue
34
Aspetto radiologico stenosi ileo terminale
35
Aspetto endoscopico stenosi fibrosa
36
(No Transcript)
37
Storia naturale della m. di Crohn
Esordio
1- 4 anni
DIAGNOSI
Fase della malattia non complicata
Remissioni
1 - 25 anni
Recidive
--------------------------------------------------
----------------------------------
Complicanze
Fase della malattia complicata
2 anni
INTERVENTO CHIRURGICO
-------------------------------------------------
-----------------------------------
lt 2 anni
Recidiva asintomatica
Fase della recidiva postchirurgica
0-4 anni
Recidiva sintomatica
Remissioni
1-25 anni
Recidive
38
Frequenza () delle complicanze
Ileite Ileocolite Colite
Fistole esterne o interne 19
34 10
(Sub)-occlusione/stenosi 49
36 9 Perforazione
0
3 0 Ascessi
intraddominali 10
21 9 Manifestazioni
sistemiche 20 28
37
39
Fistole

• Interne
• Entero-enteriche
• Entero-vescicali
• Entero-vaginali
• Esterne
• Entero-cutanee

40
Malattia perianale

• Fissurazioni
• Ragadi
• Fistole
• Ascessi

41
Manifestazioni extraintestinali della malattia di
Crohn
M. muscoloscheletriche - Artrite asimmetrica
e/o migrante - Spondilite anchilosante -
Sacroileite
M. oculari - Sclerite ed episclerite - Uveite
M. epatobiliari - Litiasi della colecisti -
Pericolangite
M. cute e mucose - Pioderma gangrenoso - Eritema
nodoso - Ulcere aftoidi della bocca
M. renali - Litiasi (urati e ossalati)
42
Stomatite aftosa
43
Eritema nodoso
44
Terapia medica obiettivi

• Induzione della remissione
• Mantenimento
• Prevenzione delle recidive post-chirurgiche

45
Induzione della remissione

• Corticosteroidi (iv,im,os)
• Metilprednisolone, prednisone, budesonide
• Efficacia nel 65-85 a 4 settimane (1 mg/Kg/die)
• Effetti collaterali
• Salazopirina, 5-ASA o Mesalazina (os, topici)
• Immunosoppressori (os)
• Azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate
• Antibiotici (os)
• Metronidazolo, Ciprofloxacina
• Farmaci biologici (iv)
• Infliximab

46
Terapia

• Glucocorticoidi
• - in caso di mancata risposta a 5-ASA. Solo
  durante la fase acuta, mai in mantenimento.
  Efficace però nel mantenimento post-chirurgia
• - Inducono remissione nel 76-92
• Prednisone 40-60mg/giorno fino a totale
  remissione clinica. Ridurre di 5 mg/settimana
  fino a sospensione.
• Idrocortisone endovena associato a nutrizione
  parenterale in pazienti severamente ammalati
• Budesonide glucocorticoide con elevata affinità
  per il recettore e rapido first-pass epatico con
  scarsi effetti collaterali sistemici

47
Mantenimento e prevenzione recidive
post-chirurgiche

• Immunosoppressori
• Mesalazina
• Biologici infliximab e adalimumab

48
Terapia

• Immunomodulatori
• Possono essere usati
• in caso di inefficacia di 5-ASA e glicocorticoidi
• in pazienti con steroido dipendenza
• Per il trattamento delle fistole
• Azatioprina e 6-Mercaptopurina
• Risposta lenta 3 mesi, per cui non possono
  essere adoperati da soli
• Azatioprina2-2.5mg/kg giorno
• 6-MP 1-2mg/kg giorno
• Effetti avversi leucopenia, danno epatico,
  pancreatite

49
INFLIXIMAB

• Anticorpo monoclonale chimerico (75 umano e 25
  murino) della sottoclasse IgG1
• Lega le forme transmembana e solubile di TNF ed
  induce apoptosi di TNF expressing cells

50
INFLIXIMAB Efficacia

• 5-10mg/kg i.v. a 0, 2 e 6 settimane
• Efficace nellindurre e nel mantenere la
  remissione in pz con CU, MdC luminale
  moderata-severa o nella forma fistolizzante di
  MdC, non responsive a terapia medica
  convenzionale
• Non deve essere usato in caso di ascessi

51
INFLIXIMAB Eventi Avversi

• Anticorpi anti-infliximab 3-17
• Reazioni acute alla infusione (4-16)
  palpitazioni, ipotensione, orticaria, febbre,
  brividi
• Reazioni da ipersensibilità ritardata (1)
  artralgia, rash, febbre, prurito, edema,
  orticaria
• Infezioni (33-37) polmonite, sepsi, ascessi,
  riattivazione di TB
• Autoimmunità ANA (46-57) anti-dsDNA (13-34)
  significato clinico dubbio, no LES.
• Miscellanea sclerosi multipla, vasculite
  sistemica, neurite ottica, disordini
  linfoproliferativi?

52
Indicazioni terapia chirurgica

• Refrattarietà a terapia medica
• Steroido-dipendenza
• Complicanze
• Stenosi (dopo fallimento terapia medica)
• Perforazione
• Ascessi
• Fistole

53
Colite ulcerosa
54
Etiopatogenesi

• Nessuna mutazione genetica associata
• Aumento delle citochine con pattern di tipo Th2
• TGF-b
• IL-5
• Aumento delle molecole di adesione
• Autoanticorpi non organo specifici (p-ANCA)

55
Estensione della malattia al momento della
diagnosi

• Proctite 15
• Proctosigmoidite 40
• Colite sinistra 20
• Colite subtotale 15
• Pancolite 10

56
Presentazione clinica
Sintomi intestinali
Sintomi sistemici

• Tipici
• Diarrea con muco e sangue
• Frequenti
• Dolore addominale ai quadranti inferiori
• Sollievo del dolore dopo la defecazione
• Urgenza rettale
• Tenesmo
• Rari
• Costipazione

• Tipici
• Febbre
• Anemia
• Astenia
• Calo ponderale
• Rari
• Manifestazioni extraintestinali

57
Indici di severità dellattacco di CU
Lieve Moderato Grave

• N. scariche/die lt4 4-6 gt6
• Sangue nelle feci
• Febbre No lt37.5 gt37.5
• Tachicardia No lt90 gt90
• Emoglobina (g/dl) gt12 lt10 lt8
• VES lt30 gt30
• Endoscopia Eritema Friabilità Sanguinam

60 25 15
58
Differenze tra M. di Crohn e CU
Crohn
CU

• Si
• Occasionali
• Occasionale
• Rara
• Rara
• Raro
• Si
• No
• Si
• Solo colon
• Superficiale

Occasionale Frequenti Frequente Frequente Frequent
e Frequente No Si (50) Rari Tutto
lintest Transmurale

• Ematochezia
• Sint. Sistemici
• Dolore
• Massa add.
• Mal. Perinanale
• Retto indenne
• Les. Continue
• Granulomi
• Ascessi criptici
• Organo colpito
• Flogosi

59
Colite ulcerosa
11 a 5 anni 19 a 10 anni 29 a 19 anni
Proctite
Colite distale
Colite estesa
60
Decorso della colite ulcerosa
L80 dei pazienti ha episodi di
riacuzie intermittenti, ma i periodi di
remissione variano da poche settimane a molti anni
Nel 10-15 la malattia ha un decorso cronico
continuo
Il 10-15 dei pazienti ha un esordio severo che
richiede la colectomia durgenza
61
Complicanze

• Emorragia massiva
• Perforazione
• Peritonite
• Terapia chirurgica
• Megacolon tossico
• Dilatazione del colon gt6 cm
• Dolore, tachicardia, iperpiressia, leucocitosi,
  squilibrio idro-elettrolitico, ipoalbuminemia,
  scomparsa della peristalsi, perforazione
• Precipitato dagli antidiarroici
• Elevata mortalità

62
CU e adenocarcinoma del colon

• Incidenza statisticamente più elevata rispetto
  alla popolazione generale
• Rischio proporzionale allestensione, alla
  attività e alla durata (gt 8-10 anni)
• Preceduto da lesioni precancerose (displasia)
• Spesso multifocale, più aggressivo
• Rischio maggiore nei pazienti con familiarità o
  con colangite sclerosante
• Utile prevenzione con mesalazina
• Utile programma di sorveglianza endoscopica

63
Fattori di rischio per il CRC nella colite
ulcerosa
Durata della malattia
Estensione
Attività della malattia
Età allesordio
Colangite sclerosante primitiva
Terapia farmacologica
Sorveglianza
64
Manifestazioni extraintestinali

• Articolari (artrite, spondilite) 20
• Cutanee (eritema nodoso, pioderma) 10
• Oculari (uveite, irite) 1-10
• Colangite sclerosante e colangiocarc. 1-5
• Amiloidosi 0,5
• Litiasi renale e colecistica 10
• Tromboembolie 1-5

65
Anatomia patologica

• Flogosi limitata alla mucosa
• Ascessi criptici (non patognomonici)
• Infiltrato linfo-plasmacellulare nella lamina
  propria
• Distorsione delle cripte
• Perdita di muco delle cellule mucipare
• Pseudopolipi o polipi infiammatori
• Displasia (di basso e alto grado)

66
Diagnosi differenziale

• Malattie vascolari
• Colite ischemica
• Colite attinica
• Tumori
• Adenicarcinoma
• Farmaci
• FANS
• Antibiotici

• Coliti infettive
• Salmonella
• E. Coli
• Campylobacter
• Ameba
• Cytomegalovirus
• Clostridium difficile
• Flogosi
• Colite di Crohn
• Diverticolite
• Colite microscopica

67
Diagnosi

• Esame parassitologico delle feci
• Coprocoltura
• Es. laboratorio
• Emocromo
• VES
• PCR
• Sideremia
• Alfa-glicoproteina
• p-ANCA
• Elettroliti
• Albuminemia
• Ecografia
• Diretta addome e Rx clisma opaco (solo se
  stenosi)

68
Aspetto endoscopico nella CU

• Lesioni continue
• Eritema
• Edema
• Scomparsa del reticolo vascolare
• Facilità al sanguinamento dopo contatto della
  mucosa con lo strumento
• Erosioni
• Presenza di muco-pus nel lume
• Ulcere profonde
• Pseudopolipi

69
Aspetto endoscopico
70
Aspetto endoscopico grave
71
Aspetto endoscopico pseudopolipi
72
Aspetto radiologico
73
Aspetto rx megacolon tossico
74
Pioderma gangrenoso
75
Pioderma gangrenoso
76
Terapia della colite ulcerosa
Terapia delle fasi di acuzie
Terapia di mantenimento
Scelta del momento per lopzione chirurgica

Prevenzione e diagnosi precoce del cancro del
colon-retto
77
Terapia delle forme lievi-moderate

• Farmaci di prima scelta gli aminosalicilati per
  os
• Mesalazina 2-4 g/die in 2 somministrazioni
• Mesalazina MMX2.4 4,8 gr/die in unica
  somministrazione
• Olsalazina 1,5-3 g/die in 2 somministrazioni
• Balsalazide 6,5 g/die in 3 somministrazioni
• Utili nelle forme distali i preparati per uso
  rettale (supposte, gel, schiume e clismi)
• Nelle forme resistenti corticosteroidi per os
• Tradizionali (Metilprednisolone, Prednisone)
• A bassa biodisponibilità (Beclometasone
  diproprionato e Budesonide)
• Utili nelle forme distali i preparati per uso
  rettale (schiume e clismi)
• Indispensabile una riduzione graduale

78
Terapia delle forme lievi-moderate

• Nelle forme steroido-resistenti o dipendenti
• Immunosoppressori (Azatioprina, 6-mercaptopurina)
• Agiscono lentamente (gt 3 mesi)
• Utili per ridurre il dosaggio degli steroidi

79
Terapia delle forme severe

• Ospedalizzazione
• Sospensione dellalimentazione orale (NPT)
• Trattamento intensivo parenterale per 5-10
  giorni
• Steroidi
• Antibiotici (Tetraciclina, Ciprofloxacina,
  Metronidazolo)
• Fluidi ed elettroliti
• Sangue o plasma

• Se non risposta
• Ciclosporina ev
• Infliximab

80
Terapia di mantenimento
Farmaci di uso comune
Farmaci alternativi

• 5 - Aminosalicilati
• Antibiotici
• Immunomodulatori
• Infliximab

• Probiotici ?
• Nicotina ?
• Eparina ?

81
Indicazioni alla terapia chirurgica

• Forme fulminanti
• Emorragia massiva
• Perforazione
• Megacolon tossico non rispondente
• Cancerizzazione o displasia severa
• Cronicizzazione o recidive frequenti con
  compromissione della vita psico-sociale
  soprattutto in pazienti giovani

82
A to E, Schematic diagrams of various surgical
options for management of ulcerative colitis. A,
Conventional (Brooke) ileostomy with a subtotal
colectomy and a Hartman pouch. B, Subtotal
colectomy with ileorectal anastomosis. C,
Conventional (Brooke) ileostomy with a total
proctocolectomy. D, Continent ileostomy (Koch
pouch) with total proctocolectomy. E, Restorative
proctocolectomy with ileal pouch anal
anastomosis.