LA RICERCA COME PARTE INTEGRANTE DELL

1
I marker tumorali il corretto uso in Medicina
Generale
Marco Di Lieto Resp. Oncologia Medica
Pistoia Coordinatore CORD ASL 3
2
CLASSIFICAZIONE MARCATORI TUMORALI
IN 3 TIPOLOGIE

• PRESENTI NEL SANGUE
• DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE
• PRESENTI SU SUPERFICIE CELLULARE
• ESPRESSIONE ANTIGENICA DI PROTEINE
  INTRACELLULARI DI CELLULE TUMORALI
• es. c-erb2, EGFR
• PRESENTI NEL DNA DI CELLULE TUMORALI
  ONCOGENI es. p53 , BRCA1 e 2, Kras, B-RAF

3
UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI
NO

• Nella diagnosi precoce e/o nello screening
• nessuno dei marcatori tumorali oggi in uso
  presenta caratteristiche idonee a questa funzione
  in quanto possiedono una sensibilità e una
  specificità troppo basse (fa eccezione una
  forma ereditaria di carcinoma midollare della
  tiroide che si previene dosando la calcitonina)
• Esperienze di screening
• del tumore ovarico con CA 125
• del tumore della prostata dopo i 50 anni con PSA
  

4
UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI

Nella diagnosi differenziale con altre
patologie Solo con i marcatori tumorali
specifici ma sempre in associazione con altre
metodiche diagnostiche hCG, TG , PSA, AFP Nel
carcinoma del testicolo, dell'ovaio, della
prostata, dellepatocarcinoma e delle neoplasie
neuroendocrine
5
UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI

• Nella caratterizzazione biologica della neoplasia
  
• lo studio dei marcatori tumorali è importante per
  completare il quadro diagnostico, in
  collaborazione con l'anatomo patologo
• Importante non solo la presenza ma anche il
  valore del marcatore
• per la prognosi
• per determinare l'opportuna strategia
  terapeutica
• PSA, CEA, beta2M,
• c-erb2, ER, PgR

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UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI

• Nel monitoraggio
• è il caso in cui è più utile il dosaggio del
  marcatore tumorale nel sangue.
• Importante non solo la presenza ma anche il
  valore del marcatore
• pre-terapia
• post-terapia (es. residuo post-chirurgia)
• durante la chemio e radioterapia
• e nel followup
• CEA, AFP, Ca 15.3, PSA, hCG, AFP

SI
7
PROBLEMA PRINCIPALE i falsi
positivi/negativi
falso negativo marcatore negativo in
presenza di cancro Bassa sensibilità
falso positivo marcatore positivo in
assenza di cancro Bassa specificità
Inappropriata prescrizione costi
elevati altri accertamenti stress
(paziente) frustrazione medico
8
MARCATORE IDEALE
REALTA
NO NO ALCUNI TG-tiroide PSA-prostata
hCG-sinciziotrofoblasto AFP-fegato SI SI

• Diagnosi precoce
• Test sensibile Sensibilità 100 capacità di
  individuare tutti i pazienti con tumore
• misura della positività vera
• Test specifico Specificità 100 capacità di
  distinguere i pazienti con tumore maligno da
  quelli con tumore benigno misura della
  positività falsa
• Indicare natura e localizzazione neoplasia
• Essere di facile esecuzione
• Essere di costo contenuto

9
(No Transcript)
10
Perche ?
11
Per caratteristica dei tumori

• sebbene solitamente di origine monoclonale
• derivano dallaccumulo di più mutazioni genetiche
  che sono responsabili della eterogeneità
  cellulare e quindi cellule isolate dallo stesso
  tumore possono differire per
• velocità di crescita
• recettori di superficie
• immunogenicità
• marcatori tumorali espressi
• capacità di metastatizzare
• risposta al trattamento con farmaci citotossici

12
perdita della regolazione
PRESENZA IN CIRCOLO
Aumento della concentrazione di ormoni (
betaHCG) proteine ed enzimi (LDH e PA)
Proteine carcinoembrionarie Marcatori
ectopici Enzimi proteolitici
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

1. Antigeni oncofetali
2. Altri antigeni associati ai tumori
3. Ormoni
4. Proteine
5. Enzimi
6. Sostanze a basso peso molecolare

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ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)
Cause non oncologiche di incremento
Iperplasia gastrica Ileite
Pancreatite Colite
ulcerativa Fumo e BPCO
Epatopatia cronica e ittero
Alcool Nefropatia cronica
17
ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)
Carcinoma gastrico Carcinoma colon Carcinoma
mammella Carcinoma pancreatico
18
CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI
TUMORALI
ANTIGENE CARCINO EMBRIONALE (CEA) 3-5 ug/ml
emivita
13 giorni 1.- assente nei sani e nei tumori
benigni NO assenza specificità 2.-
prodottospecifico del tumore NO 3.- frequente nei
tumori sintomatici NO sensibilità alta
4.- presente nella malattia occulta NO mai
screening, 5.- concentrazioni proporzionali alla
massa SI alta conc. pre-CH
prognosi infausta 6.-concentrazioni
concordanti con la terapia SI calo post-CH
indice regressione
19
ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA)
MONITORAGGIO DOPO TRATTAMENTO CEA
ogni 3 mesi per due anni Nel carcinoma
colon-retto stomaco pancreas
mammella
20
ALFA-1-FETOPROTEINAAFP
Glicoproteina, specifica del fegato e del tratto
gastroenterico fetale Cause non oncologiche di
incremento Epatite virale Cirrosi epatica
Gravidanza e mestruazioni EPATOCARCINOMA TUMORI
DELLE CELLULE GERMINALI
21
CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI
TUMORALI
ALFA FETOPROTEINA carcinoma primitivo
fegato,
tumori cellule
germinali emivita 5
giorni 1.- assente nei sani e nei tumori
benigni SI 2.- prodotto specifico del
tumore SI 3.- frequente nei tumori ? 4.- presente
nella malattia occulta SI screening ma in
malati a rischio


(cirrosi-epatite) 5.-
concentrazioni proporzionali alla massa NO
CORRELA CON PROGNOSI 6.-concentrazioni
concordanti con la terapia SI calo è indice
di risposta
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TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

1. Antigeni oncofetali
2. Altri antigeni associati ai tumori
3. Ormoni
4. Proteine
5. Enzimi
6. Sostanze a basso peso molecolare

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CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI
TUMORALI
ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 125 carcinoma
primitivo ovaio emivita
5-10 giorni 1.- assente nei
sani e nei tumori benigni NO
(endometriosi) 2.- prodotto specifico del
tumore NO 3.- frequente nei tumori
SI 4.- presente nella malattia occulta
SI 5.- concentrazioni proporzionali alla
massa NO 6.-concentrazioni concordanti
con la terapia SI Marcatore utilizzato
nella diagnosi , nel monitoraggio della terapia
e nel followup
24
CA 19.9

• Cause non oncologiche di incremento
  pancreatite cronica, diabete, patologie
  infiammatorie, ittero, liposuzione ( Emivita
  7 giorni )
• Test di maggiore sensibilità nei confronti del
  carcinoma del pancreas
• Minore sensibilità per colonretto, gastrico e vie
  biliari

Non è specifico per tumore o per organo
25
ANTIGENE CARBOIDRATICOCA 72.4

• emivita 3-7 giorni
• Cause non oncologiche di incremento
• patologia benigna del tratto gastro-enterico
  (morbo di Crohn)
• CARCINOMA GASTRICO
• ma anche ovaio , polmone, colon, mammella,
  pancreas

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ANTIGENE CARBOIDRATICOCA 15-3

• presente nelle cellule secretorie dellepitelio
  non è organo
• o tumore-specifico. Emivita 5-7 giorni
• Cause non oncologiche di incremento
• epatite cronica, cirrosi epatica, ittero
• sarcoidosi, tubercolosi e lupus eritematoso
  sistemico
• CARCINOMA MAMMELLA è presente anche in altri
  adenocarcinomi colon, polmone, ovaio e pancreas
• utile nel follow-up del carcinoma mammario
• una tendenza allaumento del 25 è
  significativa anche se il valore resta sotto la
  soglia

27
CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI
TUMORALI

• FOSFATASI ACIDA PROSTATICA (PAP)
• 1.- assente nei sani e nei tumori benigni
  NO
• 2.- prodottospecifico del tumore SI
• 3.- frequente nei tumori NO
• 4.- presente nella malattia occulta NO
  NIENTE SCREENING-
• 5.- concentrazioni proporzionali alla massa
  SI
• 6.-concentrazioni concordanti con la terapia
  SI

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TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

1. Antigeni oncofetali
2. Altri antigeni associati ai tumori
3. Ormoni
4. Proteine
5. Enzimi
6. Sostanze a basso peso molecolare

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Beta2-MICROGLOBULINA

• è la catena leggera dellantigene del complesso
  maggiore di istocompatibilità umano (HLA)
• marcatore tumorale aspecifico non solo di tumori
  solidi ma anche di malattie linfoproliferative
  (leucemie e linfomi)
• buon indicatore di prognosi, risposta a terapia e
  di recidiva

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TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

1. Antigeni oncofetali
2. Altri antigeni associati ai tumori
3. Ormoni
4. Proteine
5. Enzimi
6. Sostanze a basso peso molecolare

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TIREOGLOBULINA ( hTG )
Cause non oncologiche di incremento fumo
agobiopsia tiroidea (emivita di alcune
settimane) insufficienza renale ipertiroidismo tir
oiditi Carcinoma tiroideo
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CALCITONINA

• ormone peptidico
• Aumenta nei pazienti con maggior turnover del
  tessuto osseo come metastasi ossee
• nel carcinoma midollare della tiroide
• nei carcinomi broncogenici

33
GONADOTROPINA CORIONICA (hCG)

• Markers specifico. Emivita 1-2 gg
• Cause non oncologiche di incremento
  Gravidanza e ciclo mestruale
• Tumori trofoblastici
• Coriocarcinoma
• Tumori testicolari

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TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

1. Antigeni oncofetali
2. Altri antigeni associati ai tumori
3. Ormoni
4. Proteine
5. Enzimi
6. Sostanze a basso peso molecolare

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CROMOGRANINA A

• principale proteina solubile dei granuli
  cromaffini
• viene rilasciata dalle cellule midollari del
  surrene insieme alle catecolamine
• livelli aumentati si riscontrano
• nel carcinoma prostata neuroendocrino, nel
  microcitoma
• e nel feocromocitoma

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(CYFRA 21-1)

• frammento della citocheratina 19
• un aumento indica cattiva prognosi nel caso di
  carcinoma a cellule squamose del polmone

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TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

1. Antigeni oncofetali
2. Altri antigeni associati ai tumori
3. Ormoni
4. Proteine
5. Enzimi
6. Sostanze a basso peso molecolare

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PSA utile perchè

• migliora diagnosi precoce
• determina la prognosi
• e la stadiazione prima dellintervento
• monitorizza la risposta alla terapia

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CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI
TUMORALI
ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO (PSA)
lt2,5 UG ML emivita
3 gg 1.- assente nei
sani e nei tumori benigni NO 2.- prodotto
specifico del tumore SI capace di
escludere  gli uomini sani
3.- frequente nei tumori SI 4.- presente nella
malattia occulta SI 5.- concentrazioni
proporzionali alla massa SI 6.-concentrazioni
concordanti con la terapia SI
40
SCREENING ?
PER CANCRO DELLA PROSTATA
PSA lt 4 ha una
sensibilità varia dal 68 all80 cioè il 20-30
delle neoplasie prostatiche non viene
diagnosticato (falso negativo) eseguendo la DRE
(digital rectal examination)
si aumenta la sensibilità di 4 volte
41
SCREENING ? PER
CANCRO DELLA PROSTATA
PSA gt 4 ha una specificità varia
tra il 60 ed il 70 cioè nel 30-40 dei casi si
rilevano false positività. La predittività
aumenta quanto più elevate sono le concentrazioni
pari al 50 se PSA superiore a 10 ng/ml Per
ridurre i falsi positivi sono stati suggeriti
Densità (Psa density)Velocità (PSA velocity
)Frazione libera e complessata (il rapporto
libero/totale)Valori di riferimento età
specifici N.B. astenersi da attività sessuale
per almeno 48 ore prima del prelievo
per emivita di 3 giorni
42
PSA DENSITY Mette in relazione il PSA gt 4
ottenuto dal prelievo ematico con il volume della
prostata valutato con la ecografia transrettale.
Si calcola dividendo il valore del PSA ottenuto
per il volume o peso prostatico.Approssimativamen
te  1 grammo di tessuto  dovuto ad ipertrofia
prostatica innalza la concentrazione di PSA di
circa 0,3 ng/ml, mentre 1 grammo di tessuto
 neoplastico la innalza le concentrazioni  di
circa 3,5 ng/ml.Nella pratica clinica avremo
quindi  tre situazioni Normale (valori
inferiori a 0,05 ng/ml/cc) Intermedio (valori
compresi fra 0,051 e 0,099) Patologico (valori
pari o superiori a 0,15)
43
PSA VELOCITY Tre prelievi di PSA gt 4
effettuati a distanza di tre mesi l'uno
dall'altro se in ognuno di questi prelievi il
PSA aumenta progressivamente   fino a
determinare un aumento di 0,75 ng/ml per anno
probabilmente è presente un
tumore della prostata
44
Rapporto PSA libero/PSA totale poiché PSA
libero aumenta nell'ipertrofia prostatica ,
ma non nel tumore,
basta fare la divisione tra il PSA free ed il
PSA totale, il risultato sarà un valore tra 0 e
0,30 (per semplificazione senza virgola) Il
valore suggestivo per patologia benigna deve
essere gt 15 Il PSA libero/totale NON deve essere
usato nella stadiazione, nel postoperatorio,
nel monitoraggio a lungo termine e nel
monitoraggio della terapia
45
Valori di riferimento in base alletà Il PSA
è notoriamente più elevato nei pazienti più
anziani. L'incremento di PSA dipende in parte
dall'incremento del volume della ghiandola con
l'età, in parte da altre variabili, quali
l'ischemia o l'infarto prostatico o la presenza
di episodi subclinici di prostatite. L'uso
d'intervalli di riferimento diversi per pazienti
con diverse età ha il vantaggio di rendere il
marcatore più sensibile nei pazienti più giovani
e più specifico nei soggetti più anziani. Per
migliorare la sensibilità del test è stato
suggerito di calibrare i livelli soglia in base
alle fasce detà pari a 2,5 ng/ml nei
soggetti detà compresa tra 40 e 49 anni pari
a 4 ng/ml nei soggetti detà superiore a 50 anni
46
SCREENING ? PER
CANCRO DELLA PROSTATA
PSA tra 4-10 ng/ml ha valore predittivo positivo
del 26 cioè con la biopsia si conferma 1 cancro
su 4 soggetti positivi al test. Quindi un buon
valore rispetto ad altri test di screening come
ad esempio quello mammografico ove il valore
predittivo è lt 20.
MA il
principale problema dello screening per il tumore
della prostata è
leccesso diagnostico
47
SCREENING ? PER CANCRO DELLA
PROSTATA
NO Il Psa annuale o biennale va
consigliato agli ultracinquantenni che abbiano
una familiarità diretta o che mostrino sintomi di
disturbi urinari.
Anticipazione diagnostica e sovra
diagnosi nonostante sia dimostrato che una
diagnosi precoce mediante PSA porta ad una
riduzione di mortalità il numero di tumori
trovati ogni anno aumenta ma la mortalità tende a
rimanere pressoché invariata quindi il
trattamento non ha modificato utilmente la storia
di malattia per il carattere indolente del
cancro prostata . Programma europeo di screening
(Erspc) mostra che bisogna fare lo screening a
1.410 uomini per evitare una morte per cancro e
per ogni 48 neoplasie prostatiche scoperte grazie
allo screening, 47 saranno trattate inutilmente.
48
Enolasi neuro-specifica(NSE)

• isoenzima enolasi della via glicolitica,
• presente soprattutto nei neuroni e nelle
  cellule neuroendocrine. Emivita di 1 g
• è un marcatore specifico del microcitoma
• utile nel monitorare la risposta alla terapia
  e la presenza di recidive

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TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

1. Antigeni oncofetali
2. Altri antigeni associati ai tumori
3. Ormoni
4. Proteine
5. Enzimi
6. Sostanze a basso peso molecolare

50
Antigene polipeptidico tissutale (TPA)

• citocheratine epiteliali a basso peso molecolare
• sensibile ma non specifico. Emivita 4-5 gg
• Cause non oncologiche di incremento
• nefropatia cronica
• epatopatia cronica, ittero, alcool
• BPCO e fumo
• Discrimina tra colangiocarcinoma (positivo)
• e carcinoma epatocellulare (negativo)

51
Criteri da seguire per una corretta
interpretazione dei risultati ottenuti con il
dosaggio dei marcatori tumorali

• ripetere il test più volte per distinguere
• i tumori maligni da quelli benigni o dalle
  malattie non-neoplastiche
• Nel caso di tumori benigni laumento dei
  marcatori può essere un fenomeno temporaneo, o
  può essere dovuto ad un errore nel test
• Se laumento si ripresenta ai test successivi è
  poco probabile che si tratti di un falso positivo

52

• ripetere il test sempre nello stesso laboratorio
  e utilizzando lo stesso tipo
• di kit
• kit forniti da ditte diverse possono dare
  risultati leggermente diversi, che possono essere
  causa
• di confondimento
• In questo modo si è sicuri che i cambiamenti
  osservati sono dovuti al tumore e non alla
  variabilità inter-laboratorio

53

• nel caso della ricerca di recidive assicurarsi
  che il marcatore rilevato fosse elevato anche
  prima della terapia
• La buona pratica prevede il dosaggio di più
  marcatori prima delle terapie in modo da
  selezionare quello più elevato da utilizzare
  successivamente per la ricerca di recidive

54

• tenere in considerazione il tempo di emivita del
  marcatore prima di dosarlo
• Dopo lintervento chirurgico è bene aspettare
  almeno due settimane, meglio un mese prima di
  dosare un marcatore presente prima
  dellintervento.
• Es. PSA ha unemivita di 3-4 giorni ma sono
  necessari 30 giorni per far scendere una
  concentrazione di PSA da 50 ng/ml prima
  dellintervento a livelli impercettibili.

55
Emivita dei marker più importanti nel laboratorio
clinico ( dipende anche dal valore di partenza
) CEA
13 giorni AFP 5 giorni CA125
5-10 giorni CA 19-9 7 giorni CA
72-4 3-7 giorni CA15-3
5-7 giorni PSA 2-3 giorni HCG
1-2 giorni NSE 1
giorno CYFRA 21
1 giorno TPA 4-5 giorni
56

• tenere in considerazione come il marcatore viene
  metabolizzato e
• rimosso dal circolo sanguigno
• In caso di malattie epatiche o renali
  concomitanti i marcatori vengono eliminati meno
  efficientemente e permangono più a lungo nel
  sangue (es. CEA e beta 2-microglobulina)

57

• utilizzare più marcatori per aumentare la
  sensibilità e la specificità della diagnosi
• A causa delleterogeneità delle cellule che
  compongono un tumore, lutilizzo di un solo
  marcatore può non essere sufficiente per la sua
  identificazione

58
Conclusioni
Non ECCESSIVO
ENTUSIASMO Utilizzo di tutti i possibili MT in
qualsiasi situazione Ma non ECCESSIVO
PESSIMISMO Non servono a niente USO RAGIONATO
DEI MARCATORI TUMORALI 1) conoscenza delle
caratteristiche di sensibilità e
specificità diagnostiche di ciascun marcatore
nelle diverse patologie neoplastiche 2)
conoscenza delle motivazioni biologiche che
possono modificare la concentrazione del
marcatore (anche e soprattutto in modo
aspecifico) 3) conoscenza delle indicazioni d
uso INTERAZIONE tra SPECIALISTA e MEDICO DI BASE
59
Carcinoma mammario
HER2
60
(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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71
R E A L T A
72
TABELLE DI SINTESI DEI MARCATORI IN
ONCOLOGIA Tumori della tiroide Carcinomi
differenziati TG Lutilizzo è
indicato alla diagnosi (associato a
AntiTG TSH, FT3, FT4 ) e nel follow-up
Tumori
della tiroide Carcinoma midollare
CT Lutilizzo è indicato alla diagnosi e nel
follow-up. (calcitonina) Utile
dosaggio sistematico anche nei pazienti con
patologia tiroidea nodulare e nei portatori
asintomatici della forma familiare di
carcinoma
midollare. Tumori neuroendocrini (GEP) CgA
Lutilizzo è indicato alla diagnosi, in corso di
(Cromogranina-A) trattamento e nel
follow-up NSE Carcinoidi
CgA Lutilizzo è indicato alla
diagnosi, in corso di
5-HIAA urinario trattamento e nel follow-up.
Acido 5-idrossiindolacetico
73
TABELLE DI SINTESI DEI MARCATORI IN
ONCOLOGIA Tumori testicolari ßHCG
Lutilizzo è indicato al momento della
diagnosi Seminomi (forme pure) aFTP nella
fase post-operatoria (ßHCG dopo 48 ore e
dopo 5-6 giorni) nel follow-up ogni qualvolta
Tumori testicolari ßHCG esista
un sospetto clinico o strumentale di non
seminomi aFTP recidiva LDH Tumori
polmonari Microcitoma
NSE Lutilizzo è indicato alla diagnosi,
in corso di LDH chemio/radioterapia e nel
follow-up. Tumori polmonari Non validato
lutilizzo dei marcatori (SCC, CEA, Cyfra
21.1) non microcitoma
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