Title: Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi clinica e terapia
1Miastenia Gravis Fisiopatologia, diagnosi
clinica e terapia
Università degli Studi di Modena e Reggio
Emilia Azienda Ospedaliera Policlinico di Modena
Divisione di Neurologia Direttore Prof. Paolo
Nichelli
- Maria Leone
- Specializzanda in Neurologia
Realizzato in collaborazione con la dr.ssa
Giuliana Galassi, responsabile dellAmbulatorio
Neuromuscolare della divisione di Neurologia
2La Giunzione Neuromuscolare
3Canali nei recettori dellACh
4Recettore dellACh
LAChR è una grande glicoproteina composta di 5
subunità (due subunità a, una b e una d, oltre ad
una subunità g nella forma fetale del recettore o
una subunità e nella forma adulta) sistemate
intorno ad un canale centrale che attraversa la
membrana muscolare. I siti di legame dellACh
sono presenti su entrambe le subunità a.
5Anticorpi anti-AChR(Drachman 1994)
- Gli anticorpi anti-AChR possono essere
individuati nel sangue della maggior parte dei
pazienti con MG. - Questi anticorpi sono eterogenei, ma è probabile
che la maggior parte di essi sia diretta contro
una regione della porzione extracellulare della
subunità dellAChR, definita Regione
Immunogenica principale (MIR). - Levento iniziale della MG probabilmente è
costituito da una rottura della tolleranza
immunologica alla MIR, a cui seguono la
produzione di anticorpi e la lisi mediata dal
complemento della membrana muscolare
postsinaptica.
6Produzione di anticorpi e lisi mediata dal
complemento con danno alla Membrana
Post-sinaptica (Engel et al, 1977 1987)
- La membrana post-giunzionale viene danneggiata
- Si riduce il n di digitazioni post-sinaptiche
- Si riduce il n di recettori post-sinaptici
- Si allarga lo spazio sinaptico
- Il complemento lega i complessi Ab-AChR
- Membrane-attack complex (MAC) si formano sulla
membrana
7Osservazioni che sottolineano leziopatogenesi
immunomediata della MG (Drachman, 1994)
- Ø La rimozione dei fattori circolanti, compresi
gli anticorpi, causa un rapido e netto
miglioramento in molti pazienti con MG. La
reinfusione di componenti linfatici a elevato
peso molecolare, probabilmente IgG, può far
regredire questo miglioramento entro 30 minuti. - Ø Si può ottenere il trasferimento passivo del
blocco neuromuscolare della MG iniettando agli
animali IgG di pazienti affetti. - Ø La miastenia neonatale transitoria è una
forma di trasferimento passivo presente in
condizioni naturali in tale situazione, gli
anticorpi di madri miasteniche passano la
placenta raggiungendo il feto, causando una forma
temporanea di miastenia che si risolve quando gli
anticorpi vengono eliminati dal neonato. - Ø Gli anticorpi anti-AChR aumentano la
degradazione dell AChR quando applicati a
tessuto muscolare in coltura.
8Gli anticorpi anti-AChR aumentano la
degradazione dell AChR quando applicati a
tessuto muscolare in coltura.
Gli anticorpi si legano ai AChR
Cross-linked AChRs vengono rapidamente endocitati
Modulazione dei recettori post-sinaptici dellAch
da parte di anticorpi anti-AChR é degradazione
AChR
- I AChR vengono degradati
- Pochi AChR restano sullamembrana Post-giunzionale
9MG sieronegative
- Sebbene i livelli di anticorpi anti-AChR siano
usualmente piu elevati nei pazienti con
malattia più grave, esiste alta variabilita tra
i pazienti. Vi sono circa 20 di pazienti
adulti con MG generalizzata e bambini nei
quali gli anti-AChR non sono individuati. - E possibile che il livello di anticorpi nel
siero non rifletta la quantità di anticorpi
attaccati alla placca muscolare (Engel et al.
1977 Engel Arahata 1987). - In un recente lavoro, Hoch et al. (2001), hanno
individuato, nel 70 di casi di MG sieronegative,
la presenza di anticorpi rivolti contro altri
recettori a sede sulla superficie della membrana
muscolare i c.d. recettori MuSK. - Il rilievo di anticorpi anti-MuSK nel 70 di
MG negative, ha consentito di ipotizzare
lesistenza di due forme immunologicamente
distinte della malattia (Hoch et al. 2001) .
10Ruolo dei Linfociti T nella patogenesi della MG
(Drachman 1994)
- Nei pazienti miastenici sono stati identificati
Ab IgG anti-AChR sia nel siero sia legati a
livello della placca terminale è verosimile,
pertanto, che cellule T inducano cellule B
anti-AChR a sintetizzare isotipi di IgG. - Nel siero e nel timo dei pazienti miastenici sono
state trovate anche cellule T CD4 reattive
anti-AChR. - La timectomia, che determina un miglioramento in
molti pazienti con MG, riduce la reattività
anti-AChR delle cellule T circolanti. -
11Ruolo del Timo nella MG (Hohlfeld Wekerle,
1994 Schonbeck et al. 1992)
- Il timo ha un ruolo fondamentale, sebbene non del
tutto identificato, nella MG. - Esso è anormale in circa il 75 dei pazienti con
MG in circa il 65 è iperplastico, con la
presenza di centri attivi germinativi, mentre il
10 dei pazienti hanno tumori timici (timomi). -
- Le cellule simil muscolari allinterno del timo
(cellule mioidi), che portano AChR sulla loro
superficie, possono funzionare come sorgente di
antigene e scatenare la reazione autoimmune entro
la ghiandola timica che poi conduce alla
malttiua.
12Epidemiologia
- Colpisce tutte le razze.
- Incidenza 120.000 ab/anno
- Prevalenza 43-84 /1.000.000 ab. FgtM
- Fascia detà colpita 10-70 aa.
- Distribuzione bimodale20-30 aa F
- 70-80 aa M
13Manifestazioni Cliniche allEsordio (Simpson
1960)
mm. oculare estrinseca (ptosi palpebrale, diplopia) 60
mm. laringo-faringo-palatina (disfonia, disartria, disfagia) 20
mm. distale arti sup., prossimale arti inf. 8-12
14Manifestazioni Cliniche allEsordio (Joint 1998)
Ptosi, diplopia, visione offuscata 53
Ipostenia aa inferiori 10
Astenia generalizzata 9
Disfagia 6
Voce nasale 5
Difficoltà a masticare 4
Ipostenia della m. faccia 3
Ipostenia dei m. del collo 3
Ipostenia della m. delle braccia 3
15Forme Cliniche (Osserman 1958 Osserman/Jenkins
1971)
- I. Miastenia oculare (15-20).
- II. a) Miastenia generalizzata di grado lieve
(30), esordio graduale, con frequente inizio
alla muscolatura oculare estrinseca e successivo
interessamento di quella bulbare, senza,
tuttavia, interessamento respiratorio buona
risposta alla terapia anticolinesterasica. - b) Miastenia generalizzata di grado medio
(20) modalità di esordio e diffusione come in
a, ma minore risposta alla tp. anticolinesterasica
. - III. Miastenia acuta fulminante (11) grave
ipostenia della muscolatura bulbare, scheletrica
e precoce deficit della muscolatura respiratoria.
Evoluzione rapida, con crisi miastenica entro
sei mesi. - IV. Miastenia tardiva grave (9) sono casi
appartenenti al gruppo I e II in cui, almeno due
anni dopo linizio, il quadro clinico si aggrava
improvvisamente o gradualmente sino talora a
quadri del tipo III.
16Decorso e prognosi
- Distretti muscolari coinvolti nel corso della
malattia - M. oculare estrinseca
90
- M. laringo-faringo-palatina
80 - M. prossimale arti sup
80
- M. distale arti sup./prossimale arti inferiori
70
Le ricadute possono essere provocate dagli stessi
fattori implicati nellesordio (affaticamenti,
infezioni, vaccinazioni, mestruazioni,
gravidanza, ecc.). Nei casi ad inizio oculare,
se dopo due anni il disturbo non ha interessato
altri distretti, vi sono buone probabilità che la
miastenia rimanga confinata ai muscoli oculari, e
che la prognosi sia benigna il 20 dei casi
apparterrebbero a questo tipo.
17Diagnosi
- Storia clinica
- EON
- Positività ad almeno due dei tre test
diagnostici, preferenzialmente quello sierologico
ed elettrofisiologico (il test farmacologico,
rispetto ai precedenti è meno sensibile e
scpecifico). - Tra gli altri test diagnostici, in genere non
richiesti, possono essere utili - Biopsia muscolare.
- Test di movimenti oculari.
- Valutazione genetica per difetti nelle subunità
di AChR.
18Test con anticolinesterasici
- Si usa ledrofonio, per la rapida insorgenza
(30s) e la breve durata (circa 5 min) del suo
effetto. - Si somministra una dose iniziale di 2 mg di
edrofonio per via e.v. Se si verifica un
miglioramento definito, il test è considerato
positivo e concluso. - Se non ci sono modificazioni, si da al paziente
una dose addizionale di 8 mg per via e.v. - La dose è somministrata in due parti perché
alcuni pazienti reagiscono alledrofonio con
spiacevoli effetti collaterali quali nausea,
diarrea, salivazione, fascicolazioni e raramente
sincope. - Latropina (0,6 mg) dovrebbe essere a portata di
mano per essere somministrata per via e.v.
19Test al Tensilon
Prima
Dopo
Falsi positivi si verificano saltuariamente in
pazienti con altri disturbi neurologici, come la
sclerosi laterale amiotrofica e in quelli che
reagiscono al placebo. Possono anche verificarsi
falsi negativi o test equivoci. In alcuni casi è
utile usare un farmaco a lunga durata dazione
come la neostigmina, data per via orale, dato che
questa concede più tempo per una valutazione
dettagliata della forza.
20 Anticorpi antirecettori acetilcolinici
- Gli anticorpi anti-AChR sono individuabili nel
siero di circa l80 di tutti i pazienti con MG
generalizzata, ma solo in circa il 50 dei
pazienti con MO. - La presenza di anticorpi anti-AChR è diagnostica
di MG, ma se assenti non escludono la malattia.
- Il livello di anticorpi anti-AChR che si misura
non correla esattamente con la gravità della MG
nei diversi pazienti. - Una diminuzione del livello di anticorpi
provocata dalla terapia spesso si correla con un
miglioramento clinico.
21Esami elettrodiagnostici
- La stimolazione ripetitiva del nervo spesso offre
utile evidenza diagnostica di MG. - La terapia anticolinesterasica dovrebbe essere
interrotta almeno 6 h prima del test. È meglio
testare i muscoli ipostenici o i gruppi muscolari
prossimali. Il nervo viene stimolato 10 volte con
impulsi aventi una frequenza di 2 o 3 Hz. - Negli individui normali, lampiezza dei
potenziali dazione Motori Composti (CMAP) non
cambia a queste frequenze di stimolazione. - Nei pazienti miastenici cè una riduzione
nellampiezza delle risposte evocate superiore al
15 tra I e IV-V stimolazione a riposo.
Potenziamento PT e esaurimento dopo 2 min.
22EMG a singola fibra
jitter aumentato in MG
normale
E riservata a pazienti selezionati in cui altri
test sono risultati negativi o equivoci.
23Diagnosi differenziale
- Sindrome di Lambert-Eaton
- Clinica risparmia la MOE ipo-areflessia OT
- Patogenesi presinaptica, paraneoplastica nel
60 dei casi (microcitoma polmonare), nel 33 non
si riscontra alcuna neoplasia di base - EMG incremento della risposta alla
stimolazione ripetitiva alla frequenza di 20 Hz -
24Diagnosi differenziale
- Oftalmoplegia esterna progressiva
- Clinica ptosi palpebrale e paralisi dei
nervi oculomotori - Patogenesi metabolica
- Diagnosi biopsia muscolare e indagini
genetiche -
- Botulismo
- Clinica quadro di ipostenia arti e tronco con
coinvolgimento della muscolatura oculare
intrinseca (pupille dilatate) e sintomi
vegetativi da blocco colinergico - Patogenesi tossica
- Diagnosi importanza del dato anamnestico
- Prognosi decorso rapido ed infausto
25Diagnosi differenziale
- M. di Graves
- Clinica diplopia, esoftalmo, segni di
ipertiroidismo - Patogenesi autoimmune
-
- Compressione estrinseca dei nervi cranici
- Coinvolgimento di più nervi cranici
- Valutazione TC o RMN encefalo
-
- Miastenia indotta da farmaci
- (penicillamina, curaro, chinino, procainamide,
beta-bloccanti, amminoglicosidi) -
26Approccio Terapeutico
- La strategia terapeutica della Miastenia si
propone due obiettivi essenziali - migliorare la trasmissione neuromuscolare
- ridurre o neutralizzare la risposta autoimmune.
27Approccio Terapeutico
- Lapproccio di base prevede luso di farmaci
anticolinesterasici che, prolungando la
disponibilità a livello sinaptico di ACh,
migliorano la trasmissione neuromuscolare. - È chiaro che quando la reazione immunopatologica
ha ridotto il numero dei recettori funzionanti
necessari per la trasmissione, luso di farmaci
anticolinesterasici non è più efficace. - La risposta alluso di anticolinesterasici
diviene pertanto un utile parametro di giudizio
sulla gravità della malattia e sulla necessità di
un trattamento aggiuntivo.
28Bromuro di Piridostigmina (Mestinon 60 mg) (? 1
ora ? 3-4 ore) 30 mg ogni 4 h ?o? dosaggio e
frequenza in base a risposta individuale del pz
eventualmente Mestinon R 180 mg (1/2-1 cp la
sera)
Quando anticolinesterasici non sono più in grado
di compensare il difetto di trasmissione NM
Assenza di risposta o peggioramento clinico può
precedere una crisi respiratoria
Intraprendere trattamento PEX e\o
immunosoppressivo
Ricovero ospedaliero.
29Trattamento immunosoppressivo
30Indicazione al trattamento steroideo
- Forma puramente oculare.
- Forme generalizzate, ed in particolare con
compromissione della muscolatura ad innervazione
bulbare. - Il trattamento steroideo, tenuto conto del
possibile peggioramento iniziale, andrebbe
gradualmente instaurato, nonostante le opinioni
discordanti riportate in letteratura. - Andrebbe gradualmente ridotto fino al
raggiungimento della minima dose efficace. - Particolare attenzione agli effetti collaterali,
in particolare cataratta, diabete mellito,
aumento ponderale, osteoporosi, ipertensione.
31Plasmaferesi
Principali indicazioni al suo impiego
- Crisi miastenica
- Deterioramento clinico legato allinizio del
trattamento steroideo o periodo di non efficacia
iniziale del trattamento con altri farmaci
immunosoppressori - Preparazione allintervento di timectomia
32Plasmaferesi
- Tra i vari schemi proposti lo scambio
dell80-100 del volume plasmatico in due sedute
a giorni alterni (sostituiti con soluzione
fisiologica e albumina al 5) è risultato
particolarmente efficace e ben tollerato dai
pazienti. - La Plasmaferesi va comunque concepita sempre in
associazione con un trattamento immunosoppressivo
al fine di prolungarne nel tempo gli effetti.
33Timectomia
- I risultati clinici delle principali casistiche
sino ad oggi pubblicate sono talvolta
discordanti, ma le esperienze più accreditate
consigliano inequivocabilmente la timectomia nei
pazienti con timoma. -
- Non viene consigliata per i pazienti senza
timoma, affetti da forme puramente oculari. - Nelle forme generalizzate (non associate a
timoma), i migliori risultati sono stati
osservati in pazienti con età di esordio della
malattia inferiore ai 40 anni. In particolare
sembrano trarne particolare beneficio i pazienti
nei quali lintervento è stato effettuato molto
precocemente e comunque entro il primo anno
dallesordio. - Particolarmente importante è la radicalità
dellintervento viene quindi consigliato
lapproccio transternale allargato al fine di
ottenere la rimozione di eventuali frammenti
ectopici di tessuto timico.
34Ambulatorio Malattie Neuromuscolari
- Da gennaio 2000 a Ottobre 2001 sono stati
visti 25 miastenici -
- Maschi (10) Femmine (15)
- età media 60 5 57 20
- MO 4 1
- MG 6 14
35Classificazione Miastenia
36Pazienti sieronegativi (4 25)
MG
1
MO
1
1
1
- Nel paziente con MG SN il trattamento isolato
con anticolinesterasico non ha sortito alcun
effetto - Ha tratto beneficio dalla terapia cortisonica ed
immunosoppressiva