Leucemia acuta

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Leucemia acuta

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Leucemia acuta

• E lespansione clonale incontrollata della
  normale ematopoiesi linfoide o mieloide con
  arresto della differenziazione cellulare ad uno
  specifico stadio
• 80-85 linfoide L. linfoblastica acuta (LLA)
• 15 mieloide L. non linfoblastica (o mieloide)
  acuta
• 2-5 Leucemia indifferenziata e L. mieloide
  cronica

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Generalità

• Età presente in tutte le età con acme a 4-6 anni
• Sesso lieve prevalenza maschile
• Incidenza 3-4 casi/100.000 bambini/anno
• Costituisce il 30 di tutti i tumori pediatrici
• E la malattia neoplastica più frequente in età
  pediatrica

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Eziologia

• Diversi agenti sono stati riconosciuti come
  possibile causa di leucemia
• Radiazioni ionizzanti
• Benzene
• Insetticidi
• Farmaci alchilanti
• Farmaci inibitori delle topoisomerasi (etoposide)

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Genetica

• Frequenza elevata nei gemelli monocoriali
• Incidenza maggiore nei familiari di leucemici
• Associazione a sindromi
• Agammaglobulinemia
• Atassia teleangectasia
• Neurofibromatosi
• Sindrome di Down

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Ancora eziologia

• In realtà però la maggior parte dei casi è
  apparentemente sporadica
• E probabile che ad unalterazione genetica
  somatica non conosciuta, forse già presente in
  utero, ne segue unaltra, secondaria ad un evento
  particolare, quale uninfezione, radiazioni

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Quadro clinico ed ematologico

• Linvasione del midollo osseo da parte delle
  cellule leucemiche e la conseguente
  diminuzione/scomparsa dei progenitori delle
  normali serie cellulari sono alla base del quadro
  clinico ed ematologico

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Dati ematologici allesordio

• Diminuzione dellemoglobina
• Variabile numero di leucociti (spesso
  leucocitosi)
• Diminuzione neutrofili
• Presenza di blasti in circolo (striscio e
  citofluorimetria)
• Piastrinopenia
• LDH elevata
• Uricemia elevata
• Alterazioni fattori coagulazione, fibrinogeno
  basso (Leucemia mieloide)

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Dati clinici allesordio

• Pallore
• Astenia
• Manifestazioni emorragiche (ecchimosi, petecchie,
  gengivorragia)
• Febbre
• Linfonodi aumentati di volume
• Epatomegalia
• Splenomegalia (massima nella Leucemia mieloide
  cronica)
• Dolori osteoarticolari (osteolisi/fratture)
• Ipertrofia gengivale (Leucemia mieloide acuta)
• Segni neurologici (cefalea, deficit n.cranici,
  bulimia, anoressia, segni focali, convulsioni)
• Tumefazione testicolare

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Diagnosi

• Clinica
• Quadro ematologico
• Aspirato midollare (morfologia, citochimica,
  citofluorimetria, citogenetica, biologia
  molecolare)
• Esame del liquor

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Diagnosi differenziale

• Anemia aplastica
• Porpora trombocitopenica idiopatica
• Agranulocitosi
• Mononucleosi infettiva
• Leishmaniosi viscerale
• Brucellosi
• Artrite reumatoide
• Neuroblastoma
• Linfoma
• Tumore testicolare
• Tumore del sistema nervoso centrale

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Classificazione LLA

• Classificazione FAB poco seguita
• Citofluorimetria permette di individuare
  lorigine T o B dei blasti, il loro livello di
  maturazione (B matura, common, pre-B,
  pre-pre-B), la presenza di markers inusuali
  (mieloidi)
• Citogenetica
• t(411)
• t(922) o cromosoma Philadelphia

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Clasificazione Leucemie mieloidi

• Classificazione FAB
• M1 Mieloblastica
• M2 Mielocitica
• M3 Promielocitica
• M4 Mielomonocitica
• M5 Monocitica
• M6 Eritrocitica
• M7 Megacarioblastica

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Importanza della biologia molecolare

• Nei soggetti normali i geni delle immunoglobuline
  e del recettore dei linfociti T si riarrangiano
  frequentemente durante i processi infettivi ed
  ontogenetici e normalmente sono diversi nelle
  varie cellule
• Durante il processo neoplastico le cellule
  leucemiche presentano tutte lo stesso
  riarrangiamento, che è quindi monoclonale

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Importanza della biologia molecolare

• Individuato il riarrangiamento, il clone
  leucemico di ogni singolo bambino viene
  caratterizzato con la costruzione di una sonda
  paziente-specifica, utilizzabile per seguire il
  comportamento della malattia, ed in particolare
  la risposta al trattamento.
• Grazie a questa sonda il clone leucemico può
  essere individuato anche quando è presente in
  quantità minima, non visibile al microscopio.
• Lindividuazione della malattia residua minima
  ha un ruolo prognostico molto importante

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Fattori di rischio per la prognosi

• In passato venivano considerati diversi fattori
  clinici ed ematologici che oggi sono divenuti
  poco significativi
• Numero leucociti
• Dimensioni fegato e milza
• Immunofenotipo
• Sesso
• Slargamento mediastinico
• Interessamento sistema nervoso centrale

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Fattori di rischio considerati oggi

• Presenza di traslocazioni t(411) e t(922)
• Risposta alla prefase steroidea
• Presenza della malattia residua minima

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Trattamento

• Antileucemico per la malattia sistemica
• Profilassi e trattamento dellinfiltrazione del
  sistema nervoso centrale
• Terapia di supporto

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Fasi della terapia della LLA

• Induzione lobiettivo è il raggiungimento della
  remissione completa
• Durata 80 giorni
• Steroide
• Vincristina
• Daunoblastina
• L-asparaginasi
• Citosina arabinoside
• Ciclofosfamide
• 6-mercaptopurina
• Metotrexate intratecale

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Fasi della terapia della LLA

• Consolidamento lobiettivo è la stabilizzazione
  della remissione ottenuta insieme alla
  profilassi/terapia dellinfiltrazione del sistema
  nervoso centrale
• Durata 56 giorni
• Metotrexate endovena ad alte dosi
• Metotrexate intratecale
• 6-mercaptopurina

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Fasi della terapia della LLA

• Reinduzione potenziamento della remissione
  completa agendo sulla malattia residua minima
• Durata 2-3 mesi
• Steroide
• Vincristina
• Adriblastina
• L-asparaginasi
• Citosina arabinoside
• Ciclofosfamide
• 6-tioguanina
• Metotrexate intratecale
• Radioterapia craniale

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Fasi della terapia della LLA

• Mantenimento mantenimento della remissione
  agendo soprattutto sulla malattia residua minima
• Durata fino a 2 anni dalla diagnosi
• Metotrexate per os
• 6-mercaptopurina
• Metotrexate intratecale

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Recidiva della LLA

• Nei rari casi di recidiva, circa il 15, occorre
  attuare un nuovo trattamento chemioterapico, più
  aggressivo, seguito dal trapianto di cellule
  staminali allogeniche
• La recidiva è più grave quanto più è precoce
• Se la recidiva non coinvolge il midollo osseo
  (solo neurologica o testicolare) la prognosi è
  migliore

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Terapia della LMA (esclusa la M3)

• Induzione
• Citosina arabinoside
• Idarubicina
• Etoposide
• Consolidamento diversi blocchi di terapia
• Citosina arabinoside
• Idarubicina
• Etoposide
• Mitoxantrone
• Trapianto di cellule staminali
• Allogenico
• Autologo

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Terapia della LMA M3

• Con la sola chemioterapia la maggior parte dei
  pazienti morivano di CID non appena veniva
  iniziato il trattamento
• La t(1517) coinvolge un punto critico di rottura
  a livello del recettore per lacido retinoico
• Lacido trans-retinoico associato alla
  chemioterapia ha rivoluzionato la prognosi

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Terapia della LMC

• Prima si utilizzava la chemioterapia o
  linterferone per mantenere la malattia nella sua
  fase cronica. Per ottenere la guarigione era poi
  necessario il trapianto.
• Un nuovo farmaco, STI 571 o imatinib o glivec
  inibisce liperattività tirosin-chinasica delle
  cellule con la t(922) inducendo unapoptosi
  selettiva e ottenendo la remissione spesso anche
  citogenetica. Può essere associato alla
  chemioterapia.

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Terapia di supporto

• Catetere venoso centrale
• Sindrome da lisi tumorale (iperuricemia,
  iperpotassiemia, iperfosforemia, ipocalcemia)
• Iperidratazione
• Alcalinizzazione urina
• Allopurinolo e Urato-ossidasi
• Rischio infettivo
• Profilassi/terapia infezioni batteriche, fungine
  e virali
• Profilassi infezione da Pneumocystis
• Terapia trasfusionale (eritrociti e piastrine)
• Supporto psicologico (psicologa, scuola,
  volontari)

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Prognosi

• Con gli attuali trattamenti nella LLA la
  possibilità di guarigione è intorno a 80
• Nella LMA la guarigione si ottiene nel 50 dei
  casi
• Nella LMA M3 la guarigione si ottiene nel 90 dei
  casi
• Nella LMC la possibilità di guarigione è
  superiore a 80
• Considerata lelevata possibilità di guarigione,
  a fronte però di un trattamento pesante, si
  comprende la necessità del supporto psicologico
  il cui obiettivo è ottenere non solo dei
  sopravviventi ma dei veri guariti anche sotto
  laspetto psicologico