Diapositiva 1

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AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito
allo scopo di facilitare la comprensione degli
argomenti trattati e costituire il raccordo tra
lezioni e studio individuale NON E PERTANO DA
INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI
TESTO Inoltre, nonostante la massima
scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e
imprecisioni. E quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento Si invita a
non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale
materiale per scopi diversi dalla preparazione
individuale dellesame
Dr Monica MONTAGNANI CdL Medicina e Chirurgia

Esame Farmacologia V Anno/II
Semestre - Canale LZ
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Anticorpi monoclonali (? bersaglio molecolare) Inibitori trasduzione del segnale (? bersaglio molecolare)
Rituximab (? CD20) Trastuzumab (? HER2) Alemtuzumab (? CD52) Cetuximab (? EGFR) Bevacizumab (? VEGF) Imatinib (? bcr-abl/c-kit-, PDGF-TKs) Gefitinib (? EGFR-TK) Erlotinib (? EGFR-TK) Bortezomib (? proteasoma)
Sorafenib (? VEGFR/PDGFR/TKR/Raf)
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CD20
E UNA FOSFOPROTEINA IDROFOBICA DI 33 kDa CON
QUATTRO DOMINI TRANSMEMBRANA E CON DUE ESTREMITA
TERMINALI INTRACELLULARI E UN UNICO DOMINIO
EXTRACELLULARE DI 44 RESIDUI AMMINOACIDICI (142
-184)
CD20 E ESPRESSO DURANTE IL DIFFERENZIAMENTO
DELLE CELLULE B (DALLE CELLULE PRE-B ALLE CELLULE
B MATURE). LA SUA ESPRESSIONE VIENE PERSA DURANTE
IL DIFFERENZIAMENTO IN PLASMACELLULE) La funzione
non è completamente nota, ma sembra coinvolto
nella regolazione dei flussi transmembranari di
Ca, del ciclo cellulare e della apoptosi
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• Rituximab anticorpo anti cd20

(MabThera / Rituxan)
mAb di topo 2B8
IgG umana
mAb chimerico RITUXIMAB
November 1997 - FDA approval of rituximab as the
first antibody for cancer therapy
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RITUXIMAB meccanismo dazione
EFFETTO CITOTOSSICO

• Citotossicità cellulo-mediata

• Lisi e fagocitosi indotti dallattivazione del
  complemento

• Apoptosi

• Inibizione della proliferazione

EFFETTO VACCINALE
Peptidi derivati dalla lisi delle cellule
linfomatose, indotta dal farmaco, sono catturati
da cellule dendritiche che maturano ad APC e
generano, mediante cross-presentazione, linfociti
T citotossici specifici
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RITUXIMAB farmacocinetica

• SOMMINISTRAZIONE EV 375 mg/m2 (infusione
  50 mg/ora)
• una volta/settimana x 4 (Premedicazione
  Paracetamolo, Antistaminico)
• Emivita plasmatica 3,2 - 8,5 giorni (76,4
  - 205,8 ore)
• Emivita terminale media 20.8 giorni
• Clearance sistemica media 0.23 l/giorno
• Non mostra differenze farmacocinetiche
  clinicamente rilevanti correlate al sesso
• Satura rapidamente le cellule B nel torrente
  ematico. Poi quelle a livello splenico, midollare
  e linfonodale. Conta periferica delle Cellule B
  aumenta dalla settimana 24 e il ripristino si
  osserva dalla settimana 40

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RITUXIMAB INDICAZIONI

• Linfoma non-Hodgking
• Linfoma follicolare in III-IV stadio non trattati
  precedentemente, in associazione a chemioterapia
  (R-CVP)
• Linfoma diffuso a grandi cellule B, CD20 pos, in
  associazione a chemioterapia CHOP
  (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina,
  prednisone)
• Off-label Leucemia linfatica cronica a cellule
  B, in associazione con regimi di
  polichemioterapia impiegati per il trattamento di
  prima linea o di salvataggio

TUMORI B CELLULARI

• Artrite Reumatoide
• Rituximab in associazione a metotrexato è
  indicato per il trattamento dellartrite
  reumatoide attiva di grado grave in pazienti
  adulti che hanno mostrato inadeguata risposta o
  intolleranza ad altri farmaci antireumatici
  modificanti la malattia, comprendenti uno o più
  inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF)
• Off-label Lupus eritematoso sistemico, porpora
  trombocitopenica idiopatica, dermatopolimiosite
  refrattaria, pemfigo, sindrome di Sjogren

PATOLOGIE AUTOIMMUNI
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RITUXIMAB EFFETTI INDESIDERATI

• Segni generali astenia, algie addominali,
  toraciche o nella sede di infusione.
• Sistema cardiovascolare ipotensione,
  ipertensione, aritmie.
• Apparato digerente diarrea, dispepsia,
  anoressia.
• Sistema nervoso vertigini, ansia, parestesie,
  iperestesie.
• Apparato respiratorio tosse, sinusite,
  bronchite.
• Cute e mucose sudorazione, herpes simplex,
  herpes zoster.
• Organi di senso lacrimazione, congiuntivite,
  disgeusia.

• REAZIONI AVVERSE

• Sindrome da rilascio di citochine
• dispnea grave con broncospasmo e ipossia,
  ipotensione, febbre, brividi, orticaria,
  angioedema.
• Sindrome da lisi tumorale
• iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia,
  iperfosfatemia, insufficienza renale acuta,
  aumento di LDH, insufficienza respiratoria acuta
  ed exitus.
• Eventi infettivi batterici e virali
• Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (rara)

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• ALEMTUXUmab anticorpo anti CD52

Campath?
Anticorpo monoclonale umanizzato
MECCANISMO DAZIONE CD53 Alemtuxumab lega il
CD52, una proteina presente sulla superficie dei
linfociti maturi, ma non sulle linee
progenitrici INDICAZIONI Trattamento della
Leucemia Linfatica Cronica (CLL) Linfoma cutaneo
a cellule-T Non approvato dalla FDA per il
trattamento della Sclerosi Multipla (2013)
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EGFR
La famiglia dei recettori EGFR è costituita da 4
membri (HER1/erbB-1 - HER4/erbB-4). Hanno
struttura analoga con dominii ad attività tirosin
chinasica intrinseca sul versante intracellulare.
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HER2
HER2/neu (also known as ErbB-2) stands for "Human
Epidermal growth factor Receptor 2" and is a
protein giving higher aggressiveness in breast
cancers.
It is encoded within the genome by HER2/neu, a
known proto-oncogene located at the long arm of
human chromosome 17(17q21-q22).
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• TRASTUZUMAB anticorpo anti HER2

(Herceptin?)
Il farmaco inibisce lattività prodotta dalla
stimolazione del recettore HER2, e riduce
lattivazione di cascate intracellulari coinvolte
nella crescita cellulare.
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• TRASTUZUMAB anticorpo anti HER2

(Herceptin?)
INDICAZIONI
trattamento di pazienti affette da carcinoma
mammario metastatico positivo per i recettori
HER2/neu
Proposto per trattamento adenocarcinoma
metastatico dello stomaco e della giunzione
gastroesofagea HER2

• Somministrato in infusione EV a goccia lenta
  attraverso catetere venoso centrale
• La prima infusione si somministra molto
  lentamente di solito nellarco di unora e
  mezzo le successive sono somministrate a
  intervalli di una o tre settimane in circa 30
  minuti. Di solito il ciclo prevede sei infusioni,
  ma può proseguire anche per tutto il tempo che
  riesce a controllare la malattia. Se il
  trattamento è in combinazione con paclitaxel,
  questo viene somministrato secondo il protocollo
  standard, di solito settimanale

FARMACOCINETICA
Sintomi simil-influenzali. Cefalea.
DiarreaDolore lieve nei siti raggiunti da
metastasi. Modificazioni dellattività cardiaca.
EFFETTI INDESIDERATI
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• CETUXImab anticorpo anti EGF

Erbitux?
Anticorpo monoclonale chimerico
MECCANISMO Il legame dellanticorpo al recettore
impedisce il legame del EGF e
conseguentemente blocca i segnali di trasduzione
che portano alla proliferazione della
cellula Inibisce la proliferazione di linee
cellulari di diversi tumori solidi tumori del
colon retto, tumori del pancreas, tumori della
testa e collo, tumore polmonare non a piccole
cellule
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VEGF
VEGF pathway può stimolare lespressione di
fattori importanti per langiogenesi proteine
anti-apoptotiche, molecole di adesione cellulare,
metalloproteinasi di matrice
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• BEVACIZUmab anticorpo anti VEGF

Avastin?
Anticorpo monoclonale umanizzato
MECCANISMO DAZIONE Linterazione del VEGF con i
suoi recettori causa proliferazione delle cellule
endoteliali e la formazione di nuovi vasi
(neoangiogenesi). Bevacizumab lega il VEGF e
previene linterazione del VEGF con i suoi
recettori (Flt-1 e Flk-1) sulla superficie delle
cellule endoteliali.
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• BEVACIZUmab anticorpo anti VEGF

• carcinoma del colon e del retto metastatico in
  associazione con 5-FU
• carcinoma mammario metastatico (prima linea) in
• associazione al Paclitaxel.
• carcinoma polmonare non a piccole cellule, non
  resecabile, avanzato, metastatico o in recidiva,
  con istologia a predominanza non squamocellulare
  (prima linea) in associazione a cisplatino.
• carcinoma renale avanzato e/o metastatico (prima
  linea) in associazione con Interferone alfa-2a .

INDICAZIONI
Viene somministrato in infusione e.v. La velocità
di infusione dipende dalla tollerabilità, con una
durata iniziale di infusione pari a 90 minuti. Il
profilo farmacocinetico di Bevacizumab è
risultato lineare a dosaggi da 1 a 10 mg/kg.
Distribuzione volume del compartimento
centrale (Vc) è di 2,92 l. Metabolismo ed
eliminazione simile a quello delle IgG endogene.
Leliminazione avviene attraverso i reni e il
fegato. Lemivita terminale di eliminazione
oscilla tra i 18 e i 23 giorni.
FARMACOCINETICA
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BEVACIZUmab anticorpo anti VEGF
EFFETTI INDESIDERATI

• Molto comuni ( 10)
• - leucopenia,trombocitopenia, neutropenia
  
• - disturbi del metabolismo e della
  nutrizione (anoressia)
• - patologie del SNC (neuropatia sensitiva,
  disgeusia, cefalea)
• - patologia dellocchio (disturbi del
  visus)
• - patologie vascolari (ipertensione)
• - patologie respiratorie (dispnea,
  epistassi, rinite)
• - patologie gastrointestinali (diarrea,
  nausea,vomito, costipazione, stomatite)
• - patologie della cute (dermatite
  esfoliativa, secchezza cutanea)
• - patologie renali e urinarie
  (proteinuria)
• - patologie sistemiche (astenia, febbre)
• - altri disturbi (dolore nella sede di
  somministrazione)

• Poco comuni (lt 1)
• - patologie del SNC (sindrome
  leucoencefalopatica posteriore reversibile)
• Rari
• - patologie del SNC (encefalopatia
  ipertensiva)
• - patologie cardiache (ipertensione
  polmonare)
• - altre (perforazione del setto nasale)

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• SORAFENIB INIBITORE MULTIKINASICO
• VEGFR/PDGFR/RTKs e Raf

Nexavar?
Piccola molecola
MECCANISMO DAZIONE Il Sorafenib è un inibitore
delle kinasi che determinano proliferazione
cellulare. Può inoltre inibire la neoangiogenesi
e impedire la metastatizzazione Bersagli
molecolari CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e
FLT-3 a livello dei vasi sanguigni CRAF,
VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß.
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SORAFENIB INIBITORE VEGFR/PDGFR/RTKs e Raf

• carcinoma renale avanzato e/o metastatico (dopo
  fallimento terapeutico ad una precedente terapia
  con IFN-? o IL-2)
• epatocarcinoma

INDICAZIONI
Somministrazione orale (cpr da 200 mg). Dose
raccomandata negli adulti 400 mg/2 die senza
interruzione fino ad osservazione di
miglioramento clinico o di tossicità manifesta
FARMACOCINETICA
EFFETTI INDESIDERATI

• diarrea, nausea,vomito, costipazione, stomatite
  
• rash, alopecia
• aumentato rischio di sanguinamento
• sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-
• plantare)

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IMATINIB INIBITORE PROTEIN KINASI
(Gleevec?)
MECCANISMO DAZIONE Inibitore competitivo al
sito di legame dellATP dellenzima. Inibisce la
fosforilazione della tirosina delle proteine
coinvolte nella traduzione del segnale
BCR-ABL Imatinib causa arresto della crescita o
apoptosi nelle cellule emopoietiche che esprimono
BCR-ABL ma non influenza le cellule normali
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SELETTIVITA DI IMATINIB
Kinase IC50 (?M) Kinase IC50 (?M)
v- Abl 0.1-0.3 c-Fms and v-Fms gt10
p210bcr-abl 0.25 KDR gt10
p190bcr-abl 0.25 c-erbB1, c-erbB2 gt100
TEL-Abl 0.35 Insulin receptor gt100
TEL-Arg 0.5 IGF-I receptor gt100
PDGF receptor 0.1 v-Src gt10
TEL-PDGF receptor 0.15 Jak-2 gt100
Kit (SCF receptor) 0.15
Flt-3 gt10
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IMATINIB farmacocinetica

• Completamente assorbito dopo somministrazione
  orale (biodisponibilità del 98)
• Assorbimento rapido (max concentrazione
  plasmatica tra 2 e 4 ore)
• 95 legato a proteine plasmatiche
• Emivita plasmatica 18 ore circa
• Metabolizzato a livello epatico dal sistema
  enzimatico di P450
• Eliminato dalle feci (68) e dalle urine (13)
  il 25 in forma immodificata (20 per via fecale,
  5 per via urinaria), la restante parte sotto
  forma di metaboliti.
• Può alterare il metabolismo di farmaci substrati
  di CYP3A4.

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IMATINIB INDICAZIONI

• leucemia mieloide cronica
• nei pazienti con cromosoma Philadelphia
  positivo (Ph) di nuova diagnosi nei quali il
  trapianto di midollo osseo non è consigliato come
  trattamento di prima scelta. Glivec è anche
  indicato per il trattamento di adulti e bambini
  nella fase cronica della malattia (400 mg/die),
  dopo il fallimento della terapia con
  interferone-alfa o in fase accelerata e crisi
  blastica(600 mg/die)
• leucemia linfoblastica acuta
• con cromosoma Philadelphia positivo (LLA
  Ph) usato in combinazione con altri farmaci
  antitumorali negli adulti di nuova diagnosi.
• tumore stromale del tratto gastrointestinale
  (GIST)
• in pazienti adulti positivi alla proteina cKit,
  non operabili e/o metastatici (400 mg/die).
• sindrome iper-eosinofila avanzata o leucemia
  eosinofila cronica
• usato nel trattamento degli adulti nei quali si
  osserva una riorganizzazione specifica di due
  geni, chiamati FIP1L1 e PDGFR (400 mg/die 100
  mg/die come mantenimento dopo remissione)

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IMATINIB EFFETTI INDESIDERATI e TOSSICITA
Dermatologica Rash Angioedema Depigmentazione, vitiligo
Gastrointestinale Nausea e vomito Dispepsia Diarrea e disidratazione Dolore addominale
Muscolo scheletrica Artralgia, Mialgia, inclusi i crampi
Generale Edema Fatigue Febbre, sintomi similinfluenzali Aumento di peso
Ematologica Neutropenia (15 grade 3 or 4) Thrombocitopenia (9 grade 3 -4) Pancitopenia
Epatica Aterazione transaminasi e bilirubina Insufficienza epatica
Neurologica Insonnia/sonnolenza Ansia,depressione Confusione,Vertigine, sincopi Edema ed emorragie cerebrali Neuropatia
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BORTEZOMIB INIBITORE DEL PROTEASOMA
(Velcade?)
Il Bortezomib, un acido dipeptil-boronico
modificato, è un inibitore reversibile
dellattività chimotripsina-simile del proteasoma
26S.
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PROTEASOMA
Il proteasoma è un complesso proteico che degrada
le proteine ubiquinate. Il pathway
ubiquitina-proteasoma svolge un importante ruolo
nel regolare la concentrazione intracellulare di
specifiche proteine, mantenendo pertanto
lomeostasi allinterno della cellula. Linibizio
ne del proteasoma 26S altera i meccanismi normali
di omeostasi, portando alla morte cellulare.
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BORTEZOMIB INIBITORE DEL PROTEASOMA
Il Bortezomib trova indicazione nel trattamento
dei pazienti con mieloma multiplo che hanno
ricevuto almeno due precedenti terapie e che
presentavano una progressione della malattia
durante lultimo trattamento. Il dosaggio
raccomandato di Bortezomib è di 1,3 mg/m2,
somministrato come bolo per via endovenosa, 2
volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1,
4, 8 ed 11) con successivo periodo di riposo di
10 giorni (giorni 12-21).Questo periodo di 3
settimane è considerato un ciclo di terapia.
INDICAZIONI
FARMACOCINETICA
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BORTEZOMIB EFFETTI INDESIDERATI
Il trattamento con Bortezomib può causare-
astenia 65- nausea 64- diarrea 51-
riduzione dellappetito 43- costipazione
43- trombocitopenia 43- neuropatia
periferica 37- piressia 36- vomito 36-
anemia 32