LE GAMMAPATIE MONOCLONALI

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LE GAMMAPATIE MONOCLONALI
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DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI

• Le gammapatie monoclonali sono malattie
  caratterizzate dalla proliferazione e accumulo
  nel midollo osseo di un clone di linfociti B che
  formano plasmacellule sintetizzanti
  immunoglobuline (Ig) identiche per
  caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig)
  e idiotipiche (stesso sito di legame con
  lantigene nella regione variabile), complete o
  incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.
  
• Tali Ig prendono il nome di Componente
  Monoclonale (CM) o proteina M

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CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI
GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE

• Mieloma multiplo
• Plasmacitoma localizzato
• Leucemia plasmacellulare
• Macroglobulinemia di Waldenstrom
• Amiloidosi AL
• Malattia delle catene pesanti
• Associate a linfomi e sindromi linfoproliferative

GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON
DETERMINATO (MGUS)
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IL MIELOMA MULTIPLO

• 1 di tutte le neoplasie e 10 delle neoplasie
  ematologiche
• L incidenza aumenta con letà e raggiunge un
  picco durante la settima decade di vita
• Predominanza sesso M
• Può essere associato ad esposizione a tossici
• radiazioni ionizzanti
• pesticidi
• benzene
• altri fattori chimici

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EVENTO PATOGENETICO
LINFONODO
Plasmacellula
EVENTO NEOPLASTICO
G, A, E,D
IgM
Centro germinale
Linfoblasto
Ipermutazione somatica
Linfocita B vergine
Plasmoblasto
G, A, E,D
Plasmacellula
Linfocita pre-B
MICROAMBIENTE MIDOLLARE
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QUADRI CLINICI DEL MM

• Nel 30 dei casi circa la diagnosi di MM è
  occasionale, sulla base di esami di laboratorio
• Nel restante 70 dei casi è presente una clinica
• I quadri clinici più frequenti sono
• Patologia scheletrica osteoporosi e osteolisi,
  dolori ossei, fratture patologiche
• Insufficienza renale da aumentata escrezione di
  catene leggere libere urinarie (proteinuria di
  Bence Jones)
• Morbilità infettiva secondaria a
  immunodeficienza

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PATOLOGIA SCHELETRICA

• Presente in circa 70 pazienti alla diagnosi,
  nella quasi totalità in fasi più avanzate
• Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna
  vertebrale e ossa piatte, sedi di emopoiesi
• Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti
• Condiziona fortemente la qualità di vita dei
  pazienti (dolore, rischio di complicanze quali
  fratture patologiche, crolli vertebrali,
  compressione midollare)
• Possibilità di sviluppo extra-osseo

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Patogenesi della malattia ossea nel MM

• Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da
• Aumentato riassorbimento osseo per aumentata
  attività osteoclastica
• Ridotta neoformazione ossea per ridotta attività
  osteoblastica

Rimodellamento osseo
ACCOPPIATO
DISTRUZIONE OSSEA
DISACCOPPIATO
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INSUFFICIENZA RENALE

• Nel 10-15 dei casi è presente all esordio, in
  altri casi compare successivamente
• Patogenesi multifattoriale
• Proteinuria di Bence Jones
• Ipercalcemia
• Sostanze nefrotossiche FANS, antibiotici, mezzi
  di contrasto iodati
• Infezioni/disidratazione
• Diversi quadri isto-patologici

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SINDROME DA IPERCALCEMICA

• E rilevata in circa il 10 dei pazienti con MM,
  allesordio, e compare con maggior frequenza in
  fasi più avanzate
• Riconducibile patogeneticamente allaumentato
  riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel
  sangue
• Manifestazioni cliniche poliuria, polidipsia,
  anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro
  persiste disidratazione, confusione, delirio
  fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)

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Quadri istopatologici e funzionali
INSUFFICIENZA RENALE
RENE DA MIELOMA MALATTIA DA DEPOSITO DI CATENE LEGGERE AMILOIDOSI AL
SEDE DEL DANNO Tubulo prossimale Tubulo distale Tubulo Glomerulo Glomerulo
MECCANISMO Danno e atrofia Precipitazione di catene leggere (CL) Deposizione di catene leggere Deposizione di amiloide
QUADRO ISTOLOGICO Cilindri ostruttivi tubulari distali (CL e prot. Tamm Horsfall) Atrofia dei tubuli prossimali CL a livello del mesangio e della membrana basale dei glomeruli e dei tubuli Glomerulosclerosi nodulare Fibrille di amiloide a livello mesangiale e vascolare
DANNO FUNZIONALE Tubulopatia Tubulopatia Albuminuria Sindrome nefrosica
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MORBILITA INFETTIVA

• Deficit di immunità umorale
• Deficit dei meccanismi aspecifici (Complemento)
• Alterata funzione granulocitaria e monocitaria
• Aumentata frequenza di episodi infettivi (per lo
  più batterici)

Le infezioni sono la principale causa di morte
nel paziente con MM
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Manifestazioni neurologiche

• Polineuropatia periferica, prevalentemente
  sensitiva, a decorso progressivo
• Associata per lo più a IgA o IgM
• 50 casi presenta attività anticorpale anti MAG
• Può essere associata a MGUS
• Può essere peggiorata dai farmaci impiegati

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Insufficienza midollare anemia secondaria, da
cause multiple

• Invasione midollare
• Deficit di eritropoietina
• IRC
• Inadeguata produzione
• Mielosoppressione post terapia
• Produzione di citochine infiammatorie

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (I)

• Protidemia totale elettroforesi (iper o
  ipogammaglobulinemia)
• Dosaggio Ig
• Proteinuria delle 24 ore con dosaggio
  quantitativo della escrezione delle catene
  leggere libere monoclonali
• Caratterizzazione della CM (Immunofissazione
  sierica e urinaria)
• Dosaggio delle catene leggere libere nel siero

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (II)

• Aspirato midollare
• Biopsia ossea
• Analisi delle alterazioni cariotipico-molecolari
  delle plasmacellule

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Aspirato midollare di MM
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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI DI LABORATORIO (III)

• Esame emocromocitometrico
• Funzionalità renale (creatinina, VFG)
• Calcemia
• Albumina, PCR, ?2 microglobulinemia

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APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA
INDAGINI STRUMENTALI METODICHE DI IMAGING

• Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati,
  rachide, bacino, femori)
• RMN
• TAC, 18F-FDG-PET/TC

Fondamentali per una corretta stadiazione
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Pattern osteolitico
RX SCHELETRO

• Alterato nel 60-70 dei pazienti circa
• Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale,
  osteopenia, quadri misti
• Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea
  è ridotta di almeno il 50
• Possibile sottostima delle lesioni per incapacità
  di identificare lesioni piccole e basso potere
  risolutivo nella colonna vertebrale

Pattern osteoporotico
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RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE

• Possibilità di valutazione qualitativa del
  midollo osseo lesioni tipicamente ipointense in
  T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc
  (gadolinio)
• Patterns di alterazione focale, variegato,
  diffuso
• Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale,
  dove distingue malattia/osteoporosi e identifica
  le eventuali complicanze neurologiche
• Valutazione di masse extraossee
• Campo di vista limitato

Pattern diffuso
Pattern focale
Pattern normale
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PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI DEL MM

• Albumina
• ?2 microglobulina
• Alterazioni genetico-molecolari

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FATTORI PROGNOSTICI
ALTERAZIONI CITOGENETICHE

• Monosomia-delezione del cromosoma 13
• Traslocazioni coinvolgenti il gene per la catena
  pesante delle Ig al locus 14q32 (in particolare
  t(414) e (614))
• Delezione del cromosoma 17 (anti-oncogene P53)
• Amplificazioni del gene CKS1B sul cromosoma 1

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STADIAZIONE DEL MM

• Vecchio sistema classificativo secondo
  Durie-Salmon (1975) in tre stadi clinici,
  corrispondenti a una massa tumorale
  progressivamente più espansa, e due varietà (A e
  B) a seconda che la funzionalità renale sia
  normale o alterata
• I parametri su cui si basa la stadiazione di
  Durie-Salmon sono costituiti da
• Emoglobina
• Calcemia
• Concentrazione di componente monoclonale
• Numero di lesioni ossee
• I nuovi sistemi classificativi prendono in
  considerazione lalbumina e la ?2 microglobulina
• Le alterazioni genetico-molecolari non sono
  ancora entrate a formare una precisa stadiazione
  anche se costituiscono un importante elemento
  prognostico

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STRATEGIE TERAPEUTICHE
Quando iniziare la terapia?

• La terapia va iniziata in presenza di MM
  sintomatico, cioè in presenza di danno dorgano

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CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA SINTOMATICO

• DANNO DORGANO
• Calcemia gt 10.5 mg/L
• Insufficienza renale (creat. gt 2 mg/dl)
• Anemia (Hb lt10 g/dL o 2 glt normale)
• Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)

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STRATEGIE TERAPEUTICHE

• La terapia è modellata in base alletà
• Pazienti anziani (gt 65 anni) chemioterapia a
  dosi convenzionali con laggiunta dei nuovi
  farmaci diretti contro il microambiente midollare
  
• Pazienti giovanilt 65 anni chemioterapia ad alte
  dosi con trapianto di progenitori emopoietici
  (autologhi o allogenici) ed eventuale aggiunta
  dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente
  midollare

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LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON
DETERMINATO (MGUS)

• Diagnosi occasionale in corso di accertamenti
  laboratoristici
• La clinica è per definizione assente (nessun
  sintomo o danno dorgano)
• Lincidenza aumenta con letà
• Non necessita di terapia

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INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO LETA
14
4,5
3
1
ANNI
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CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS

• Concentrazione della componente monoclonale ?30
  g/L
• Infiltrazione plasmacellulare midollare ?10
• Normale concentrazione delle restanti classi
  immunoglobuliniche
• Può essere presente proteinuria di Bence-Jones lt
  1 g/24 ore

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PROBABILITA DI PROGRESSIONE TRA 1384 PAZIENTI
CON MGUS
Kyle RA, NEJM 2002
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MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM

• Il clone linfo-plasmacellulare secerne Ig di
  classe IgM
• Nel midollo osseo è presente infiltrazione di
  linfociti maturi, linfociti plasmacitoidi e
  plasmacellule
• Patologia delladulto-anziano (età mediana 63
  anni)
• La diagnosi può essere casuale per occasionale
  riscontro di incremento delle IgM
• I quadri clinici sono caratterizzati da
• Sindrome da iperviscosità
• Anemia o citopenie per infiltrazione midollare
• Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia
• Polineuropatia periferica per attività
  anticorpale anti-mielina della componente M

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Sindrome da iperviscosità

• Insorge in genere quando IgMgt 30 g/L
• Disturbi visivi (riduzione del visus, emorragie
  retiniche
• Disturbi neurologici (cefalea, ronzii auricolari,
  turbe della concentrazione e della memoria,
  sonnolenza fino al coma)
• Diatesi emorragica per piastrinopenia e deficit
  dei fattori della coagulazione
• Trattamento di elezione plasmaferesi

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