Mieloma Multiplo e M-GUS Lezione n 11 Sergio Siragusa

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Mieloma Multiplo e M-GUS Lezione n11 Sergio
Siragusa sergio.siragusa_at_unipa.it Tel 091 655
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(No Transcript)
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Two Plasma Cells with low nuclear-cytoplasmic
ratio
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Neoplasie plasmacellulari

• Rappresentano lespansione di cellule B
  funzionali ben differenziate che producono e
  secernono immunglobuline clonali (paraproteine)
• Si distinguono 3 forme
• Gammopatie monoclonali di incerto significato
  (M-GUS)
• Mieloma Multiplo
• Macroglobulinemia di Waldenstrom

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Survival in Myeloma
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Treatment of Myeloma
2008
MP era
42 at 3 years
93 at 3 years
Menon S. Cancer 1121522-1528
MTCG. J Clin Oncol 1998 163832
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Caratteristiche
Incidenza Aumenta nei pazienti anziani. Le
M-GUS sono presenti nell1 di tutti gli
individui gt25 aa, 3 gt70 aa e 10 gt 80
aa Diagnosi E basata sullelettroforesi
delle proteine e immunofissazione con il
riscontro di una componente monoclonale
(denominata componente M) nel siero e urine. La
classe di IG corrisponde alla morfologia della
neoplasia (generalmente IgG, IgA, IgD e IgE o
catene leggere). Le IgM sono prodotte dal infoma
plasmocitoide (con o senza linfocitosi)
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Imunoelettroforesi normale
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(No Transcript)
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Imunoelettroforesi delle proteine nel MM
Componente M
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Immunofissazione (componente monoclonale catene
leggere kappa)
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Immunofissazione (componente monoclonale catene
leggere kappa)
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Caratteristiche delle paraproteine

• La distribuzione è 50 IgG, 20-25 IgA, 15 IgM
• 10 catene leggere
• La produzione di componente monoclonale è
  associata a riduzione delle altre componenti
• La relativa frequenza di paraproteine M-GUS, MM o
  MW è simile alla normale produzione linfoide
  suggerendo che tali patologie non sono ristrette
  ad una certa classe di linfociti
• Sono presenti rouleaux per lelevata
  iperviscosità (VES elevata)

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Storia naturale delle paraproteinemie
Il decorso è generalmente indolente se i
pazienti non presentano una sintomatologia
specifica o dati di laboratorio che indicano una
rapida espansione neoplastica. Hanno un andamento
simile ai linfomi non-Hodgkin a basso grado
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Pathogenesis and progression of monoclonal
gammopathies
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M-GUS/Smoldering Myeloma
Diagnosi E occasionale per riscontro
accidentale di paraproteina (componente M) nel
siero ed urine. Le M-GUS hanno un comportamento
simile al MM indolente sebbene la plasmocitosi
midollare è rara e la componente M lt 3 gr/dl
Presentazione clinica Generalmente
asintomatica, occasionalmente neuropatia (per Ig
dirette contro componenti mielina e glicolipidi)
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M-GUS/Smoldering Myeloma
Decorso clinico Simile alle SMD si
comportano come una sindrome preneoplastica con
un variabile grado di evoluzione in MM (20). Nel
50 si ha aumento della componente M senza
necessariamente avere un evoluzione in
MM Terapia Generalmente non necessaria.
Solo monitoraggio indefinito per la componente M
ogni 3-6 mesi
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Criteri diagnostici M-GUS/smoldering myeloma(SMM)
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MGUS
SMM
MM
M-protein
Bone Marrow/ M Protein
lt10 plasma cells AND lt3gm/dL M protein
10 plasma cells OR 3 gm/dL M protein
10 plasma cells
Asymptomatic No end-organ damage
Asymptomatic No end-organ damage
Symptomatic End-organ damage present
Clinical Picture
Observation only
Observation only
Therapy required
Therapy
Hypercalcemia, anemia, renal failure or lytic
bone lesions attributable to plasma cell disorder
Kyle RA. N Engl J Med June 21, 2007
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Basis of the Free Light Chain Assay
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FLC assay

• Free kappa 0.33-1.94 mg/dL (3.3-19.4 mg/L)
• Free lambda 0.57-2.63 mg/dL (5.7-26.3 mg/L)
• Normal K/L ratio 0.26-1.65

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FLC assay

• Normal K/L ratio 0.26-1.65
• K/L ratio lt0.26 Lambda is the involved LC
• K/L ratio gt1.65- Kappa is the involved LC
• Response 50 or greater decrease in difference
  in involved- uninvolved
• CR normalization of ratio

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Definitions

• MGUS
• lt3 g M spike AND
• lt10 PC
• AND

• SMM (AMM)
• ?3 g M spike OR ?10 PC

• MM
• ?10 PC
• M spike
• AND
• Anemia, bone lesions,
• high calcium or
• abnormal
• kidney function

No anemia, bone lesions Normal calcium and
kidney function
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Rischio di progressione della M-GUS in MM basato
sul rapporto delle catene leggere libere sieriche
Anomalo rapporto catene libere kappa/lambda (lt
0.26 o gt 1.65)
Normale rapporto catene libere kappa/lambda
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Risk-stratification model to predict progression
of monoclonal gammopathy of undetermined
significance to myeloma
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MM (Mieloma Multiplo)
Incidenza 1-2 casi/100.000 (il doppio nella
popolazione nera). Tale incidenza aumenta
considerevolmente con letà (con predominanza
maschile) Patologia Sono presenti
traslocazioni cromosomiche (specialmente sul
cromosoma 14, con trisomie 3,5,7,9,11 e monosomia
8,13). Cellule monoclonali linfoidi circolanti
indicano un disordine delle cellule precursosi
(cellule staminali o stadio pre-B)
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MM (Mieloma Multiplo)
Manifestazioni cliniche a. Ipercalcemia e
manifestazioni litiche multiple delle ossa sono
dovute allattività di fattori attivanti gli
osteoclasti (citochine) secrete dalle cellule MM.
Presenti nell85 dei pazienti con fratture
patologiche e dolori ossei (specie alla
schiena) b. Debolezza e fatica, per ridotta
celulartità midollare ed anemia c.
Insufficienza renale, per effetto tossico delle
catene leggere, ipercalcemia e depositi di
amiloide. La presenza di catene leggere ?
determina maggiore danno tubulare
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MM (Mieloma Multiplo)
La presenza di catene leggere monoclonale ?
determina maggiore danno glomerulare (proteinuria
di Bence-Jones) d. Infezioni gravi,
particolarmente da gram positivi (streptococco e
stafilococco) secondarie a ipogammaglobulinemia e
neutropenia e. Elevati valori di ß2
microglobulinemia correlano con la massa
tumurale f. Marcata angiogenesi, indice di
attività neoplastica
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Diagnosi del MM

• Richiede la presenza di
• Immunoglobuline monoclonali (generalmente a
  livelli gt 3 gr/dl)
• Almeno 10 di plasma cellule nel midollo che
  devono tuttavia formare aggregati (la mancanza
  di tale reperto è frequente anche nelle M-GUS e
  forme reattive). La presenza di plasma cellule
  potrebbe essere spotty (localizzata) nel
  midollo (necessaria la diagnosi delle lesioni
  litiche ossee)
• Rari pazienti possono avere un MM non secretorio
  (stesse condizioni cliniche ma senza
  immunoglobuline monoclonali)

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Imunoelettroforesi delle proteine
Componente M
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Aspirato midollare
Presenza di plasma cellule gt 20
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Caratteristiche del MM indolente e attivo
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Stadio clinico
Correla bene con la determinazione
laboratoristica della componente M a. Alcuni
MM possono essere indolenti o inattivi
(smoldering myeloma) b. La sopravivenza è 5-6
anni nello stadio I e le forme indolenti 1-3
anni per lo stadio III
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Comparazione dello stadio clinico del MM
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Criteria for end-organ damage due to multiple
myeloma
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Ruolo della citogenetica sulla definizione del
rischio del MM
Importante eseguire la GEP (gene expression
profiling) durante la 1 diagnosi e per valutare
la risposta alla terapia o il rischio di
progressione Alcune alterazioni citogentiche
(iperdiploidia e t(1114)(q13,q32) sono associata
a prognosi buona, mentre altre (non
iperdiploidia, altre traslocazioni o delezione
del cromosoma 13) sono associate a cattiva
prognosi
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Overall survival according to genetic abnormality
in 126 patients treated with autologous stem cell
transplantation
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High-risk myeloma defined by expression of three
genes
Cumulative incidence of event-free survival
defined by the various combinations of
expression of three genes. Note that only high
RAN/low ZHX-2/low CHC1L shows dismal prognosis.
It is important to note that the three-gene
combination accounts for 66 of patient outcome
variability. The best current models are near 30.
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Lapproccio al paziente con nuova diagnosi di MM
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Meccanismi di azione dei principali agenti
impiegati nel MM
Nelle cellule del mieloma, gli agenti alchilanti,
i corticosteroidi ed il Bortezomib inibiscono la
crescita cellulare ed inducono apoptosi La
Thalidomide ed il Bortezomib inibiscono
linterazione tra le cellule mielomatose e le
cellule stromali, così come la produzione di
citochine (TNF e IL-6). La Thalidomide inibisce
langiogenesi e stimola la immuno-sorveglianza
dipendente dalle cellule T e dai NK (Natural
Killers)
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Proposed Mechanism of Action of Drugs to Target
the Myeloma Cell and Components of the Bone
Marrow Microenvironment
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Outcome in gene expression profiling (GEP)
defined myeloma subgroups
Note that risk of relapse is significantly
different between the groups. As expected, Group
IV has the shortest EFS, Group III exhibits an
intermediate risk, and Groups I and II, which are
essentially the same, have the best prognosis.
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Gene expression profiling (GEP) model defines a
high-risk disease and is not affected by presence
of abnormal cytogenetics
Left panel presents Kaplan-Meier curves for
high-risk myeloma (high RAN/low ZHX-2/low CHC1L)
and low-risk myeloma (all others). The right
panel shows Kaplan-Meier curves for high-risk and
low-risk disease with respect to the presence or
absence of any cytogenetic abnormalities (CA).
Note that the model is not influenced by CA,
implying that GEP high-risk myeloma is a more
robust indicator of poor prognosis than the
current best prognostic variable.
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Mechanisms of Disease Progression in the
Monoclonal Gammopathies
Percentages are the proportions of patients with
the abnormality. Microenvironmental changes
include increased bone resorption mediated by
increased production of receptor activator of
nuclear factor- B ligand, decreased levels of
osteoprotegerin, and increased levels of
macrophage inflammatory protein 1 the induction
of angiogenesis increased levels of
interleukin-6 and vascular endothelial growth
factor and decreased immune surveillance
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