Presentazione di PowerPoint

1
LA TERAPIA MOLECOLARE IN ONCOLOGIA
Dott.ssa Roberta Pace UO Oncologia Medica Rieti
29/11/2006
2

I bersagli di questa terapia
microambiente
neoplasia
3
Ab mo che riconoscono la famiglia del recettore
EGF modificano la struttura del recettore
inibendo la propagazione del segnale.
Trastuzumab-Cetuximab- Pertuzumab
Inibitori delle tirosin chinasi piccole molecole
che interagiscono con il dominio chinasico del
recettore.
Gefitinib-Erlotinib-Lapatinib-Imatinib
4
Anticorpi monoclonali diretti contro il VEGF
che è il fattore chiave della angiogenesi
tumorale.
Bevacizumab.
Multitarget agents molecole che agiscono contro
più bersagli coinvolti nei meccanismi
patogenetici della trasformazione neoplastica.
Sorafenib, Sunitinib
5
Trastuzumab
Ab diretto contro Her 2 azione antiproliferativa
degradazione ed internalizzazione Her2 ADCC
Her 2 nel 20-30 dei tumori mammari valore
predittivo su sopravvivenza, recidiva
chemio-ormonosensibili
tà
6
T nel ca mammario Her2
OS,TTP e RO TCT gtCT(1)(2).
Antracicline classicheT tossicità
cardiaca epirubicina o antracicline liposomiali
T(3)(4) tossicità cardiaca (1)NEJM
2001344783-92 (2)JCO 2005,234265-74 (3)
SemOnc200128,32-40,EJC2004b2132Abs262 8Milan
Breast Cancer 6/2006
7
Trastuzumab nel ca mammario
Pz. HER 2 ER T può superare la resistenza al
Tam(1)
T i inibitori della aromatasi studi di fase 3 in
corso. (1)Breast Cancer ResTreat 200276S68 Abs
233
8
Trastuzumab in adiuvante 1
Razionale I tumori HER 2 gtrischio di recidiva
e metastasi
HER 2 è un evento precoce nello sviluppo del
tumore
Trastuzumab funziona nella malattia
metastatica Il profilo di tossicità è favorevole
9
Trastuzumab in adiuvante 2
4 studi TCT NSABP31,Intergroup N9831,BCIRG
006ed HERA trial.
Il RR di recidiva di malattia 50 TCT vs
CT. Primi 2 studi TCT OS
33 negli altri due
trend positivo Eventi cardiaci con T
0.6-3.3 Oncologist 200611suppl14-12
10
Trastuzumab
In ADIUVANTE Durata ottimale T 1
anno Concomitanza alla CT o sequenziale.
IN NEOADIUVANTE RORC p T taxani Fattibilità
dellassociazione. Studi di fase III in corso
11
Pertuzumab
Ab mo blocca la dimerizzazione HER 2
collaborazione con gli altri recettori.
Blocca il segnale intracellulare crescita (
apoptosi cellulare). Neoplasie non HER 2
ruolo Nessuna tossicità cardiaca
12
Pertuzumab 1
Trastuzumab e pertuzumab hanno come target
diverse regioni extracellulari stesso obiettivo
terapeutico mediante meccanismi differenti.
Effetto sinergico in vitro. Studi di fase 2 in
corso k ovaio, k prostata e k mammella.
13
Cetuximab 1
Ab monoclonale diretto contro EGFR attivazione
e processi a valle. Internalizzazione e
degradazione del recettore down-regulation del
sistema recettoriale.
Due studi ca colon metastatico(1,2) CCPT
11dopo CPT11 approvazione FDA 2004 RR del 22,
C in monoterapia RR 10, OS uguale. Studi in
corso in I linea nella malattia metastatica (1)Am
Soc Clin Onc 222003,567 NEJM351 (2)2004337-45
14
Cetuximab 2
Ca testa collo avanzato CRT OS RR vs CT
(1). Nel NSCLC studi di fase II CT( platino)C
RO OS. In corso studi di fase III. (1)Prom
Am SocClin Oncol 22( suppl 15)2004,5507,Oncology20
06 Apr20(5 Suppl 2)15-25
Relazione tra livello di espressione di EGFR,
lintensità del rash cutaneo e RO?????
15
Bevacizumab
Ab mo anti-VEGF Azione citostatica da
CT. Regressione della rete vascolare neoplastica.
Riduce la pressione intratumorale, Efficacia e
tollerabilità k colon, k mammella, pancreas,
testa collo, rene e NSCLC,.
16
Bevacizumab nel ca del colon retto
Hurwiz (1) OS,TTP e RO BIFL versus CT
(1). 2 fase III ASCO 2006 BFOLFIRI attività e
tossicità equivalente a IFL (2,3). BLOHP
OS TTP e le RO CT. (1)NEJM
3502335-42,2004,(2)Proc ASCO 2006,abs 3544,(3)
Proc ASCO 2006,abs3579
17
Gefitinib
Inibitore TK l che blocca lautofosforilazione
EGFR EGFR non correla con la risposta alla
terapia. gt dose no gt attività.
Fase II RR 10i CB 40 (1,2) nel
NSCLC. Fase III GCT vs CT no vantaggio OS e
TTP(3,4). Nessun vantaggio in OS in monoterapia o
mantenimento (1) )JCO 200321(12)2237-46(2)JAmMe
dAs2003,290(16)2149-57 3)JCO 200422(5)777-84,(4)
JCO 200422(5)785-794
18
Erlotinib 1
TKI del recettore dellEGF. Gli studi di fase II
nel NSCLC e in altre neoplasie hanno dimostrato
Risposte cliniche (SD) Correlazione tra rash
cutaneo, risposta e OS. Nessuna correlazione
tra EGFR OS o rash.
19
Erlotinib 2
Studi di fase III nel NSCLC BR21(1) E vs
placebo OS, PFS e QoL, TRIBUTETALENT(2,3)
sono 2 studi randomizzati ECT vs CTno
vantaggio in OS,PFS e RO.
In corso nel NSCLC TORCH CT E vs E
CT SATURN/TITAN 4 CT con CDDP E vs
placebo. A progressione E vs CT di II
linea. Politarget therapy (1)EJM 35312-32-2005
(2)Pro ASCO 2004-23617abs 7011(3) Pro ASCO
2004-23617 abs 7010
20
TKI e chemioterapia
Ipotesi sul fallimento della associazione tra
chemioterapia e TKI Mancata identificazione di
pz target Effetto antagonista della CT, se
somministrata in concomitanza Attivazione di una
via alternativa di trasmissione del segnale.
21
Lapatinib
Inibisce le TK associate a Erb 1 e 2 con blocco
della fosforilazione. Studi di fase I
Fattibilità, efficacia nel ca mammario.
Studi di fase II L è attivo nelle pz refrattarie
al trasuzumab sia da solo che associato a
chemioterapia. Studi ca rene. Studi di fase III
in corso I e II linea ca mammario LCT/-
trastuzumab ed LOT
22
Inibitori delle TK multitarget

• Attività contro multiple TK.
• Vantaggi
• lt farmaci assunti dal pz
• lt rischio di interazione con altri farmaci
• gtcompliance del pz.
• Più studiati Sorafenib e Sunitinib

23
Sorafenib
TKI un inibitore del segnale di
trasduzione. Suoi target VEGFR PDGFR Kit FLT3
p38 e Raf . Attività citostatica.
Studi in corso S o SCT su ca renale, ca
prostata,testa e del collo e melanoma Sgefitinib
in pz con NSCLC.
24
Sunitinib (SU11248)
TKI, suoi target VEGFR PDGFR Kit FLT3 e RET
attività antiangiogenetica ed antitumorale
diretta. Nel GIST, fase III(1) pz resistenti a
imatinib S vs placebo TTP e OS. Studi in
corso in I linea
RCC fase III S vs IFN PFS nel braccio
S. Studi in corso su varie neoplasie /-
CT Sem.Onc. 33,4407-20
25
Conclusioni
Identificazione del target stesso sulla
neoplasia. Utilizzo di agenti o regimi
terapeutici diretti contro multiple molecole
coinvolte nella trasformazione neoplastica o con
multipli meccanismi di azione.
Identificazione di pz target Riconoscimento di
markers predittivi di risposta. Valutazione in
altri setting (I linea, adiuvante, /RT) e
miglior definizione di strategie terapeutiche
multidisciplinari