TRATAMENTUL DIGITALIC

1
TRATAMENTUL DIGITALIC
2
Digitalicele

• Utilizate pentru
• Tratamentul IC cronice sistolice
• Controlul FC în tahiaritmii supraventriculare
• Primul preparat a fost digitala (extract de
  Digitalis purpurea)
• Actualmente se folosesc
• Digoxinul
• Digitoxinul
• Deslanozidul

3
Digitalicele

• Efectele digitalicelor
• Inotrop pozitiv
• Vagal
• Antiadrenergic
• Mecanism al efectului inotrop pozitiv
• Inhibitia ATP-azei Na - K dependenta
  (reversibila, împiedicata de K extracelular)

4
Insuficienta cardiaca
5
(No Transcript)
6
Digitalicele

• Efecte electrofiziologice
• La concentratii serice de 0,5-1,9 ng/ml
• Reducerea automatismului si cresterea
  potentialului membranar de repaus în celulele
  atriale si nodale
• Cresterea PRE
• Reducerea vitezei de conducere nodala
• La concentratii mai mari
• Bradicardie sau oprire sinusala
• Alungirea conducerii AV sau bloc AV
• Aritmii (crestere activitatii SN simpatic,
  cresterea Ca2 intracelular)

7
Digoxinul

• Farmacocinetica
• Absorbtie 60-80
• Legare de proteinele plasmatice 25
• Nu se distribuie în tesutul adipos
• Eliminare renala (la un clearance normal, se
  elimina zilnic 1/3 din cantitatea normala)
• T½ 40 ore (eliminare completa în 5 T1/2, adica
  în 8 zile)

8
Digoxinul

• Posologie
• Doza de încarcare (realizarea stocului
  digitalic)
• Digitalizarea rapida
• 0,75-1,25 mg per os în 3-4 prize în primele 24
  ore
• Cu 25 mai putin în administrare i.v. lenta
• Digitalizare lenta
• 0,25 mg/zi, 7-8 zile
• Doza de întretinere
• 0,0625-0,25 mg/zi
• Efectul digitalic pe ECG
• DETERMINAREA DIGOXINEMIEI (0,5-1 ng/ml, la cel
  putin 6-8 ore dupa ultima doza)

9
(No Transcript)
10
Digoxinul

• Forme de prezentare
• Tablete 0,25 mg
• Fiole 0,5 mg

11
Digoxinul

• Interactiuni
• Concentratia serica este crescuta de
• Antiaritmice (amiodarona, chinidina, propafenona)
• AC (verapamil, diltiazem, nifedipina)
• Diuretice economisitoare de K (spironolactona,
  triamteren, amilorid)
• Carvedilol
• Antibiotice (eritromicina, claritromicina,
  tetraciclina)
• Indometacinul
• Insuficienta renala
• Hipoclorhidrie si antagonisti H2
• Hipotiroidienii au sensibilitate la digoxin
• Tulburarile hidro-electrolitice (hipo K, Mg2
  hiper K, Ca2) cresc riscul aritmogen

12
Digoxinul

• Interactiuni
• Concentratia serica este scazuta de
• Salbutamol
• Rifampicina
• Sucralfat
• Colestiramina
• Hipertiroidienii au rezistenta la digoxin

13
Toxicitatea digitalica

• Frecventa, datorita indexului terapeutic scazut
• Manifestari clinice
• Tulburari de ritm si/sau de conducere
• Extrasistole jonctionale sau ventriculare
  (bigeminism)
• BAV gradul I, II sau III
• Fibrilatie atriala lenta
• Tahicardie jonctionala sau ventriculara,
  fibrilatie ventriculara
• Bradicardie sinusala, bloc sino-atrial sau oprire
  sinusala
• Tahicardie atriala cu bloc
• Tulburari digestive (anorexie, greturi,
  varsaturi)
• Manifestari neuropsihice (confuzie)
• Vedere în galben

14
Tahicardie atriala cu bloc AV variabil
15
Fi. a. cu ritm jonctional si ESV multiforme cu
cuplaj fix
16
TV, fi.a. rapida si tahicardie jonctionala
17
Toxicitatea digitalica

• Tratament
• Întreruperea digoxinului
• K
• Mg2
• Lidocaina si fenitoinul
• Atentie la cardioversie
• Imunoterapie (Fab din ser antidigoxin)

18
Toxicitatea digitalica

• Ce facem când exista suspiciunea de supradozaj
  digitalic si nu stim cât digoxin a luat pacientul
  acasa?
• Daca este posibil se efectueaza digoxinemie de
  urgenta
• Daca nu
• se opreste digitala si se administreaza
  betablocant, diltiazem, verapamil sau amiodarona
  pentru controlul FC în fi. a.
• Se asteapta 5 T1/2 (8 zile)
• Se redigitalizeaza

19
Alte preparate

• Digitoxinul
• Administrare orala si i.v.
• T½ foarte lung
• Eliminare hepatica
• Deslanozidul
• Administrare i.v.

20
HEMOSTAZA NORMALA
21
Hemostaza normala

• Hemostaza primara ? dopul plachetar
• Timp vascular (vasoconstrictie)
• Timp plachetar
• Aderarea plachetara
• Activarea/secretia plachetara
• Agregarea plachetara
• Hemostaza secundara ? tromb
• Fibrinoliza

22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
24
(No Transcript)
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
27
(No Transcript)
28
(No Transcript)
29
(No Transcript)
30
ANTIAGREGANTELE PLACHETARE
31
Antiagregantele plachetare

• Functia plachetara poate fi inhibata cel mai
  eficient prin blocarea etapelor extreme aderarea
  si respectiv agregarea
• Blocarea etapelor intermediare (aspirina,
  antitrombine, ticlopidina, clopidogrel) este mai
  putin eficienta, fiindca aderarea este urmata de
  activarea a numeroase cai intracelulare
  intermediare
• Ac monoclonali anti-fvW sau anti-GP Ib sunt în
  faza experimentala
• Antagonistii receptorilor GP IIb/IIIa,
  administrati i.v. (nu si oral), si-au dovedit
  eficienta în practica

32
Aspirina

• Acid acetilsalicilic
• Utilizata din antichitate
• Agent antitrombotic cunoscut de 50 ani
• Antiagregant eficient, ieftin si relativ sigur în
  prevenirea diverselor afectiuni trombotice
  arteriale

33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
(No Transcript)
37
Aspirina

• Administrata gt80 mg, îsi exercita efectul
  antiagregant plachetar rapid (15-30 minute)
• În doze de 30-50 mg, îsi exercita efectul
  antiagregant plachetar în 7-10 zile
• Inhiba ireversibil COX1 plachetara (celule
  anucleate)
• T1/2 20 minute
• TS revine la normal dupa 24-48 ore de la
  încetarea administrarii (maduva elibereaza în
  circulatie trombocite noi)

38
Aspirina

• Indicatii
• BC
• Angina de efort
• SCA
• IMA sau IMV
• By-passul aorto-coronarian (în asociere cu
  dipiridamolul)
• Preventia accidentelor coronariene acute
• Boala cerebrovasculara ocluziva
• Proteze cardiace metalice, în asociere cu
  acenocumarolul
• Mentinerea permeabilitatii canulelor
  arterio-venoase, la pacienti cu IRC dializati
• Tratamentul anumitor forme de GN (în asociere cu
  dipiridamolul)

39
Aspirina

• Ineficienta (sau mai putin eficienta)
• Accidente trombotice venoase
• Mentinerea permeabilitatii vasculare dupa
  angioplastie stent

40
Aspirina

• Reactii adverse
• Intoleranta digestiva
• Hemoragii digestive superioare (gastrita
  hemoragica, ulcer hemoragic)
• Reactii alergice
• Bronhospasm

41
Aspirina

• Raport risc-beneficiu favorabil !!!

42
Aspirina

• Posologie
• 100 - 325 mg/zi
• Forme de prezentare
• Tablete de 500 mg, 325 mg, 100 mg, 50 mg
• Preparate enterosolubile!!

43
Tienopiridinele

• Reprezentanti ticlopidina si clopidogrelul
• Inhiba ireversibil activarea plachetara
  dependenta de ADP
• Sunt transformate în forme active in vivo ? debut
  lent al actiunii
• Efect antiagregant plachetar maxim obtinut în 3-5
  zile dupa administrarea orala
• Pret mare

44
(No Transcript)
45
Tienopiridinele

• Indicatii
• Intoleranta sau contraindicatii la aspirina
• Boala cerebrovasculara
• Mentinerea permeabilitatii stentului (de obicei
  în asociere cu aspirina)

46
Tienopiridinele

• Efecte adverse (mai rare la clopidogrel)
• Neutropenie severa (reversibila)
• PTT
• Disconfort digestiv
• Prurit
• Urticarie
• Sângerari

47
Tienopiridinele

• Forme de prezentare
• Ticlopidina (Ticlide) tb. 250 mg
• Clopidogrelul (Plavix) tb. 75 mg
• Posologie
• Ticlide 2 x 250 mg/zi, 1 luna dupa stent (mai
  mult timp în neurologie)
• Plavix 75 mg/zi (posibila doza de atac de 300
  mg), 1 an dupa stentare

48
Antagonistii GP IIb/IIIa

• GP IIb/IIIa calea finala a agregarii plachetare
• Nu blocheaza productia de TxA2 de catre
  trombocite ? mai eficiente daca se asociaza cu
  aspirina

49
Antagonistii GP IIb/IIIa

• Preparatele orale nu sunt superioare aspirinei în
  ceea ce priveste eficienta si siguranta, fiind
  scoase din uz
• Preparatele injectabile sunt incluse în 3 clase
• Anticorpi monoclonali împotriva GP IIb/IIIa
• Abciximab (RheoPro)
• Antagonisti peptidici ai GP IIb/IIIa
• Eptifibatide (Integrilin)
• Antagonisti non-peptidici ai GP IIb/IIIa
• Tirofiban (Aggrastat)

50
Antagonistii GP IIb/IIIa

• Indicatii
• În timpul angioplastiei coronariene cu montare de
  stent (în asociere cu aspirina, clopidogrelul si
  heparina)
• Adjuvant al terapiei trombolitice

51
Antagonistii GP IIb/IIIa

• Reactii adverse
• Sângerare la locul punctiei (nu si
  intracerebrala)
• Trombocitopenie severa (precoce sau tardiva)

52
Dipiridamolul

• Mecanism de actiune neclar
• NU prelungeste timpul de sângerare si NU inhiba
  agregarea plachetara la doze terapeutice
• Studiile clinice nu i-au dovedit eficienta
  antiagreganta în monoterapie
• Poate fi utilizat în
• By-passul aorto-coronarian (în asociere cu
  aspirina)
• Tratamentul anumitor forme de GN (în asociere cu
  aspirina)
• Proteze cardiace metalice, în asociere cu
  acenocumarolul
• Prevenirea progresiei arteriopatiilor periferice
  (în asociere cu aspirina)
• Preventia secundara a AVC ischemic

53
AINS

• Cele neselective inhiba reversibil COX1
  plachetara
• Administrarea lor concomitenta cu aspirina
  diminueaza potenta antiagreganta a acesteia din
  urma
• Inhibitorii COX2 selectivi sau specifici au efect
  antiagregant mult mai slab decât aspirina sau
  AINS clasice

54
TRATAMENTUL ANTICOAGULANT
55
Heparina

• Anticoagulantul de electie, atunci când este
  necesara anticoagulare rapida
• Mixtura heterogena de GAG, cu GM între 3000 si
  30000 Da (doar 1/3 din molecule au efect
  anticoagulant)
• Interactioneaza cu AT III, actionând ca un
  catalizator al acesteia, neutralizând trombina si
  alti factori de coagulare activati
• Trombina legata de fibrina este relativ protejata

56
(No Transcript)
57
(No Transcript)
58
(No Transcript)
59
Heparina

• Indicatii terapeutice
• Curativ în tromboze sau embolii acute, arteriale
  si venoase
• Tromboflebita profunda a m.i.
• Embolia pulmonara
• Infarctul miocardic acut
• Angina instabila
• Profilactic în
• Chirurgie
• Ortopedie
• Imobilizari prelungite

60
Heparina

• Contraindicatii
• Alergie la heparina (inclusiv trombocitopenie
  autoimuna)
• Hemoragie acuta cerebrala
• Iminenta de avort
• Punctie lombara sau rahianestezie

61
Heparina

• Posologie
• Bolus de 5000 UI, urmat de
• Perfuzie continua de heparina în ritm de
  1000-1200 UI/h (aPTT 1,5-2,5 x V.N.)
• Durata tratamentului în general de 2-7 zile
• Tabele de ajustare a dozei în functie de aPTT
• Profilactic 5000 UI s.c. la 8-12 h (aPTT
  nemodificat)
• Administrarea intermitenta intravenoasa e mai
  putin eficienta si creste riscul de sângerare

62
Heparina

• Forme de prezentare
• Fiole 5000 UI
• Flacoane 25000 UI

63
Heparina

• Complicatii
• Sângerarea
• Risc crescut la vârstnici, alcoolici, afectiuni
  grave concomitente, aspirina, IR
• Tratament întreruperea heparinei sulfat de
  protamina

64
Heparina

• Complicatii
• Trombocitopenia
• Dependenta de doza (15 din cazuri)
• Benigna
• Mecanism neimun
• De obicei nu necesita întreruperea heparinei
• Forma imuna (rar întâlnita)
• 5-10 zile de la debut
• Trombocitopenii severe si/sau accidente
  trombotice paradoxale
• Nu depinde de doza de heparina
• Tratament întreruperea heparinei danaparoid,
  hirudin, argatroban

65
Heparina

• Complicatii
• Osteoporoza (în tratamente îndelungate)
• Necroze cutanate
• Reactii de hipersensibilizare
• Hipoaldosteronism
• Citoliza hepatica

66
Heparina

• Este anticoagulantul de electie în sarcina,
  deoarece nu traverseaza placenta si nu este
  teratogena!!

67
Heparine cu greutate moleculara mica

• Fabricate din heparina standard prin depolarizare
  chimica si enzimatica, rezultând fragmente de
  aprox. 1/3 din heparina nefractionata
• Superioare heparinei în ce priveste efectele
  terapeutice si profilul de siguranta datorita
  inhibitiei relativ selective a factorului Xa
• Majoritatea lanturilor heparinice au lt 18
  zaharide
• Toate lanturile au secventa pentazaharidica
  esentiala

68
(No Transcript)
69
Heparine cu greutate moleculara mica

• Superioritatea HGMM se datoreaza
• Capacitatii de a inhiba factorul Xa legat de
  trombocite ? anticoagulant mai eficient
• Legarii mai dificile de proteinele plasmatice, de
  celulele vasculare si de elementele figurate si
  rezistentei la neutralizare de catre factorul 4
  plachetar ? T½ mai lung, biodisponibilitate mai
  previzibila si farmacocinetica mai favorabila
  decât heparina
• Efectului redus asupra functiei plachetare si
  integritatii vasculare ? risc redus de sângerare
• Efectelor adverse mai reduse (sângerari,
  trombocitopenie imuna, osteoporoza)
• Faptului ca nu necesita determinarea aPTT si
  posologiei mai convenabile
• Posibilitatii de a efectua tratament mai
  îndelungat (luni de zile), chiar ambulator
• Preturilor globale de cost mai reduse

70
Heparine cu greutate moleculara mica

• Preparate
• Enoxaparina (Clexane)
• seringi 20, 40, 60, 80, 100 mg
• Doze
• Curativ 2 x 1 mg/kg/12 ore s.c.
• Profilactic 20 mg/zi s.c. (risc moderat)
• 40 mg/zi s.c. (risc crescut)
• Nadroparina (Fraxiparin)
• seringi 0,3, 0,4, 0,6, 0,8, 1 ml (950 UI
  anti-Xa/ml)
• Doze
• Curativ 2x0,1 ml / 10 kg s.c.
• Profilactic 0,3 ml/zi s.c. (risc moderat)
• 0,3, 0,4, 0,6 ml/zi s.c. (risc crescut)
• (functie de G)

71
Heparine cu greutate moleculara mica

• Preparate
• Dalteparina (Fragmin)
• fl. 2500 si 10000 UI anti-Xa/ml
• seringi preumplute de 2500 si 5000 UI/0,2 ml
• Doze
• Curativ 2x100 UI/kg/12h s.c.
• Profilactic 2500 UI/zi s.c. (risc moderat)
• 5000 UI/zi s.c. (risc crescut)
• Reviparina (Clivarin)
• seringi de 0,25 si 0,6 ml
• Doze
• Curativ (doar în TVP) 0,5, 0,6, 0,9 ml/12h s.c.
  (functie de G)
• Profilactic 0,25 ml/zi s.c. (risc moderat)
• 0,60 ml/zi s.c. (risc crescut)

72
ANTICOAGULANTELE ORALE
73
Anticoagulantele orale

• Vitamina K este necesara pentru buna functionare
  a factorilor de coagulare II, VII, IX, X
• Antivitamine K
• În tratamentul anticoagulant cronic
• Reprezentanti
• Acenocumarolul (Trombostop, Sintrom)
• Fenprocumonul (Marcumar)
• Warfarina

74
Anticoagulantele orale

• Farmacocinetica
• Absorbtie rapida si aproape completa din tractul
  digestiv
• Legate de albuminele plasmatice
• T1/2 de 40 ore
• Persistenta efectului 48-72 ore dupa întrerupere

75
Anticoagulantele orale
Factori ce cresc eficienta acenocumarolului Factori ce scad eficienta acenocumarolului
Fenilbutazona Eritromicina Fluconazolul Cimetidina Amiodarona Clofibratul Isoniazida Propranololul Hepatopatii Malabsorbtia Starile hipercatabolice Colestiramina Barbituricele Rifampicina Sucralfatul Aport excesiv de vitamina K (alimente)
76
Anticoagulantele orale

• Indicatii
• Proteze valvulare mecanice
• Fibrilatia atriala cronica
• Dupa TVP, e.p., IMA anterior

77
Anticoagulantele orale

• Contraindicatii
• Diateze hemoragice
• Hepatopatii severe
• Insuficienta renala
• Trombocitopenii
• Ulcer
• HTA severa
• Traumatism SNC
• Retinopatie proliferativa
• Endocardita infectioasa
• Tuberculoza cavitara
• Sarcina

78
Anticoagulantele orale

• Forme de prezentare
• Trombostop tb. 2 mg
• Sintrom tb. 4 mg
• Posologie
• Nu se mai foloseste doza de atac (doze initiale
  mari cresc riscul de sângerare si pot avea efecte
  procoagulante paradoxale)
• Se începe cu doza de întretinere anticipata
• (4 6 mg/zi), în administrare unica
• Daca pacientul primeste heparina, se suprapune cu
  heparina 7 zile
• Durata tratamentului 3 luni toata viata

79
Anticoagulantele orale

• Monitorizarea efectului
• INR !!!
• Tromboplastina standardizata
• Intensitatea anticoagularii
• INR 2-3 pt. fi.a. permanenta, dupa IMA ant.,
  TVP si e.p.
• INR 2,5-3,5 în protezele mecanice aortice
• INR 3-4,5 în protezele mecanice mitrale
• Determinarea INR la 3-4 saptamâni la pacientul
  stabil, mai des la cel instabil
• Pe perioada anticoagularii orale se contraindica
  injectiile i.m., extractiile dentare si
  manoperele sângerânde !!!

80
Anticoagulantele orale

• Complicatiile tratamentului
• Sângerari
• Necroze tegumentare
• Efecte teratogene

81
Anticoagulantele orale

• Ce facem cînd INR depaseste limitele
  terapeutice?
• Se reduce doza de acenocumarol sau se opreste
  tratamentul (în ultimul caz INR devine normal în
  aprox. 3 zile)
• Se determina zilnic INR, ajustându-se doza de
  anticoagulant
• Daca INR este f. mare si daca pacientul are
  hemoragie severa, se poate administra vitamina K
  oral sau parenteral sau plasma proaspata congelata

82
Anticoagulantele orale

• Ce facem daca pacientul trebuie sa-si efectueze
  extractii dentare?
• Daca riscul de tromboza este relativ mic
• (fi.a., post-TVP, e.p. sau IM)
• Se opreste acenocumarolul
• Se urmareste INR zilnic
• Atunci când acesta este normal se face extractia
• Se reia anticoagularea orala
• Daca riscul este mare (proteze mecanice)
• Se administreaza heparina si se opreste
  acenocumarolul
• Se urmareste INR zilnic
• Atunci când acesta este normal se opreste
  heparina si dupa 3-4 ore se face extractia
• Se reia anticoagularea cât mai curând posibil
  (suprapunerea heparinei cu acenocumarolul)
• Când INR este normal se opreste heparina

83
Anticoagulantele orale

• Ce facem daca pacienta doreste sa ramâna
  însarcinata si ea este anticoagulata oral?
• Se trece pe HGMM

84
TRATAMENTUL TROMBOLITIC
85
TRATAMENTUL TROMBOLITIC

• Mecanism de actiune conversia plasminogenului
  (inactiv) în plasmina (activa)
• Plasmina are specificitate de substrat mica si
  degradeaza nu numai fibrina, dar si alte proteine
  (inclusiv fibrinogenul)
• Tromboliticele induc o stare litica sistemica ?
  risc crescut de sângerare sistemica
• Se cauta obtinerea unor agenti trombolitici care
  sa genereze plasmina preferential la suprafata
  fibrinei într-un tromb preformat (agenti
  specifici fibrinei)
• Complexul plasmina fibrina este protejat de
  efectul inhibitor al ?2-antiplasminei

86
(No Transcript)
87
TRATAMENTUL TROMBOLITIC

• Reprezentanti
• Streptokinaza
• Alteplasa (rt-PA)
• Anistreplaza (APSAC)
• Reteplaza
• Urokinaza
• Stafilokinaza
• Lanoteplaza
• Tenekteplaza

88
TRATAMENTUL TROMBOLITIC

• Indicatii
• Infarct miocardic acut cu supradenivelare ST în
  primele 6-12 ore
• Embolia pulmonara masiva
• Ischemie acuta periferica
• Tromboza de vena axilara
• Tromboflebita profunda masiva de m.i.

89
TRATAMENTUL TROMBOLITIC

• Contraindicatii absolute
• AVC hemoragic în antecedente
• AVC non-hemoragic sau alt eveniment cerebral în
  ultimul an
• Hemoragii manifeste
• HTA necontrolata (gt180/110 mmHg)
• Suspiciune de disectie de aorta
• Infectii streptococice recente (pt.
  Streptokinaza)
• Tromboliza cu Streptokinaza în ultimii 2 ani (pt.
  Streptokinaza)
• Contraindicatii relative
• Anticoagulante orale (INR gt2)
• Interventie chirurgicala sau resuscitare
  prelungita în ultimele 2 saptamâni
• Diateze hemoragice
• Sarcina
• Retinopatia diabetica proliferativa
• Ulcer peptic activ
• HTA severa în antecedente (în prezent TA este
  controlata)
• Vârsta peste 75 ani

90
TRATAMENTUL TROMBOLITIC

• Pentru IMA
• Streptokinaza
• 1.500.000 UI / 1 h, urmat de heparina
• Alteplaza
• Bolus de 15 mg
• 50 mg în ½ h
• 35 mg în 1 h
• Heparina se administreaza concomitent cu alteplaza

91
TRATAMENTUL TROMBOLITIC

• Efecte adverse
• Hemoragia (intracerebrala)
• Reactii alergice (Streptokinaza)
• Hipotensiune (Streptokinaza)