Farmaci del sangue

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Farmaci del sangue

• Farmaci che influenzano la aggregazione
  piastrinica e la coagulazione.
• Farmaci che modificano il trasporto di
  colesterolo e trigliceridi.

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Farmaci antiaggreganti piastrinici

• Caratteristiche delle piastrine
• Fenomeno della aggregazione piastrinica
• Patologie associate alla aggregazione piastrinica

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Piastrine

• Cellule senza nucleo (assenza di sintesi proteica
  ex novo)
• Origine dalla frammentazione di megacariociti
• Vita media 7-10 gg
• 250.000/mm3 nel sangue
• Alta concentrazione di granuli contenenti
  attivatori della aggregazione.
• Presenza di numerosi recettori di membrana per il
  legame con fattori di attivazione o di
  inattivazione
• Presenza di diverse glicoproteine di adesione

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Aggregazione piastrinica
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Modulazione attività piastrinica

• Laggregazione piastrinica è modulata dalla
  presenza di attivatori ed inibitori nel sangue.
• Lendotelio intatto libera fattori inibitori come
  la prostaciclina PGI2 e il monossido di azoto
  (NO).
• Lendotelio lesionato non rilascia più questi
  fattori in compenso, collagene ed altri fattori
  come quello di von Willebrand (vWF) sono esposti
  alla adesione piastrinica tramite legame con
  particolari glicoproteine di membrana (GPIb).

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Fasi della attivazione piastrinica

• A Piastrina quiescente. Rilascio di fattori
  inibitori da parte dellendotelio intatto.
• B Endotelio danneggiato e legame della piastrina
  a fattori di adesione mediante propri recettori
  (GPIb).
• C Altri recettori legano ulteriori fattori di
  attivazione.
• D Piastrina attivata che rilascia fattori di
  amplificazione del segnale di aggregazione e
  coagulazione, soprattutto ADP e TXA2. Cambiamento
  di forma.
• E aggregazione di altre piastrine tramite
  fibrinogeno e recettori GPIIb/IIIa

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Attivazione piastrinica
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Attivazione piastrinica
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Funzionalità delle piastrine
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Farmaci antiaggreganti
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Farmaci antiaggreganti
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Farmaci Antiaggreganti
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Farmaci antiaggreganti

• F. agenti sullacido arachidonico
• F. agenti sui recettori dellADP
• F. attivatori adenilato ciclasi
• F. inibitori delle fosfodiesterasi
• F. interagenti con i recettori di adesione

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Farmaci agenti sullacido arachidonico

• Farmaci inibitori delle PGH sintasi
• Farmaci antagonisti del trombossano

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Cascata dellacido arachidonico
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Cascata dellacido arachidonico
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Cascata dellacido arachidonico via PGH sintasi
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Inibitori cicloossigenasi

• Aspirina inibitore irreversibile COX tramite
  acetilazione del sito attivo.
• Altri FANS (indobufene) inibiscono
  reversibilmente.
• Sulfinpirazone è anche usato nella prevenzione
  della gotta favorendo leliminazione di acido
  urico

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Inibitori cicloossigenasi

• COX-1 (costitutive) e COX-2 (inducibili).
• Sfruttamento della differenza tra COX presenti
  nelle piastrine e nelle cellule endoteliali.

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Effetti indesiderati dei FANS

• Il blocco non selettivo delle cicloossigenasi
  (irreversibile per lacido acetilsalicilico)
  comporta alterazioni di molti effetti mediati dai
  vari prodotti della trasformazione dellacido
  arachidonico.
• Per esempio, vi sono gli effetti indesiderati
  dovuti a mancanza di produzione di prostaglandine
  (PGE) gastroprotettive (danni gastrointestinali).
• Oppure, per leccesso di prodotti del metabolismo
  via lipoossigenasi, come leucotrieni ad azione
  broncocostrittiva (induzione di crisi asmatiche
  in soggetti predisposti).

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Inibitori trombossano sintasi

• Gli inibitori della TX-sintasi possono provocare
  accumulo di precursori, con effetti contrastanti,
  anche favorenti laggregazione di altre piastrine.

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Antagonista recettore TXA2

• Antagonisti al recettore TXA2 sono di maggiore
  utilità in quanto prevengono gli effetti
  indesiderati dovuti allaccumulo di
  endoperossidi. La picotamide associa attività
  inibitoria della sintasi con leffetto
  antagonista sul recettore.

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Farmaci agenti sui recettori dellADP

• Ticlopidina e Clopidogrel appartengono
  strutturalmente alle tienopiridine. Il
  clopidogrel è attivo nella configurazione S, ma è
  commercializzato racemo.
• La loro funzione è esplicata da un metabolita
  attivo. Non attive in vitro.
• Linterazione come antagonista su alcuni
  recettori dellADP (P2Y) provoca la mancata
  attivazione di alcuni meccanismi quale
  lesposizione di recettori per il fibrinogeno, ma
  non di diversi altri effetti dovuti allADP.

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Effetti indesiderati delle tienopiridine

• Casi di porpora trombocitopenica (diminuzione del
  numero di piastrine circolanti associate a
  sintomi quali chiazze rosse sulla pelle) anche
  molto gravi. Necessità, per utilizzi prolungati
  di verificare di tanto in tanto la crasi ematica.
• Casi di riduzione del numero di globuli bianchi
  neutrofili (neutropenia, soprattutto da
  ticlopidina)

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Farmaci inibitori delle fosfodiesterasi

• Favorisce laumento di cAMP, ma agisce anche con
  altri meccanismi non tutti noti.
• A volte associato vantaggiosamente in terapia con
  acido acetil salicilico, specie nei trattamenti
  post ictus.

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Farmaci attivatori delladenilato ciclasi

• Succedanei sintetici STABILI della prostaciclina.
• Utilizzabili per poco tempo a causa di effetti
  collaterali dovuti a scarsa selettività per le
  piastrine (es. vasodilatazione). Insorgenza di
  desensibilizzazione del recettore col tempo.

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Farmaci interagenti con le integrine

• Glicoproteine di adesione
• Sequenze RGD (Arg-Gly-Asp) sono riconosciute
  per il legame con il fibrinogeno

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Farmaci interagenti con la glicoproteina IIb/IIIa

• Anticorpi monoclonali anti-GPIIbIIIa
• Solo uso ospedaliero
• Abciximab

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Sequenza RGD

• La sequenza Arg-Gly-Asp (RGD) è stata scoperta
  nel fibrinogeno quale punto di riconoscimento da
  parte della glicoproteina Iib/IIIa per il legame.
• Molti studi sono in corso su composti che mimino
  questa struttura per bloccare la adesività
  piastrinica

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Farmaci interagenti con la glicoproteina IIb/IIIa
Peptidi sintetici e strutture non peptidiche