Tratamiento farmacol

1
Tratamiento farmacológico y revisión de la
evidencia científica disponible sobre los nuevos
tratamientos (HB)
II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B
2
LA BUSQUEDA

• AASL (LoK and McMahon. Hepatology 2007
  2507-539).
• Consenso de la Asociación Española de Estudio del
  Hígado (AEEH)
• www.Tripdatabase.com
• National Institute for Health Clinical Excellence
  (NHS)
• Center of Reviews and Dissemination
• Pubmed Clinical QueriesNEJM, Hepatology, Lancet

3
Datos.

• Tratamiento por el virus de la Hepatitis B
  crónica depende de MUCHOS factores.
• VIRUS LATINO fluctuante, oscilante e
  imprevisible.
• 8 genotipos distintos (A-H) variantes
  genéticas

Gen S
Hb Age Hb Age-
Gen P
Gen C
4

• Características de la infección
• Intensidad de la viremia
• Duración de la infección
• Progresion y severidad de la enfermedad
• Intensidad necroinflamatoria
• Fibrosis en el momento del diagnóstico
• Huésped
• Sexo, edad, raza
• Alcoholismo, toxicomanias
• Respuesta inmmunológica
• Co-infecciones
• HIV, VHC, VHD

5
Conclusiones

• El tratamiento para la hepatitis B crónica
• El tratamiento actual existente es subóptimo
• No han de tratarse todas las hepatitis B crónicas
• Si se tratan hay que hacer un traje a medida
• El tratamiento ha de darse en un tiempo finito
• Suerte que hay una vacuna

6
A quien tratar?
7
Quien tenga mayor riego de progresión a
cirrosis/HC/muerte

• CV alta 105 ó 104
• ALT elevadas
• fibrosis significativa
• HBeAg negativo

Quien tenga mayor riego de progresión a
cirrosis/HC/muerte
8
NIVEL DE EVIDENCIA A

• HB Age-
• si viremia104 copias/mL
• AST N ó altas
• HBAge,
• si viremia105 copias/mL
• AST N ó altas

O si a falta de una de las dos condiciones se
demuestran lesiones hepáticas necroinflamatori
as (Nivel C)
9
HbAge ADN ALT Lesion H Recomend
Positiv 105/mL gt2 VN No biopsia Tratamiento
Positiv 105/mL 2VN No biopsia Leve Moderada Seguimiento Seguimiento Tratamiento
Positiv lt105/mL 2VN No biopsia Seguimiento
Negativ 104/mL gt2 VN Recom biop Tratamiento
Negativ 104/mL 2VN Leve Moder/Avan Seguimiento Tratamiento
Negativ lt104/mL N ó No biopsia Leve Moder/Avan Seguimiento Seguimiento Tratamiento
Pos/ Neg 104/mL N consid Cirrosis C Cirrosis D Tratamiento Tratamiento
Pos/ Neg lt104/mL N consid Cirrosis C Cirrosis D Seguimiento Tratamiento
Planas- Solà 2006
10
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

• Impedir el desarrollo de cirrosis y
  hepatocarcinoma
• Reducir la viremia y disminuir la progresión de
  la enfermedad hepática
• Impedir la transmisión

La curación??? OJALA
11
DEFINICION DE RESPUESTA DEFINICION DE RESPUESTA DEFINICION DE RESPUESTA DEFINICION DE RESPUESTA
HISTOLOGIA Necroinflamatoria (Indice de Knodell) Fibrosis (Knodell Fibrosis (Ishak fibrosis0-6) Bjda de 2 puntos Estabilización ECC 3TC ADF ENT
BIOQUIMICA ALT Normalización COMBINADA
VIROLOGICA HBAge ADN HBAgS (1-5) Desaparición Seroconversión PCR lt105/104/103 AN lt1log (3meses) AcHBs (1-5) COMBINADA
Tto 6 meses /final Post tto 6 meses 12 meses
12
Los Fármacos El traje a medida
13
1992 1998 2002 2004 2007 INF LAM ADV PEG ENT

Fármaco Aprobado Fase 3 Fase 2
Nucleosidos Lamivudina Entecavir FTC Telbivudina Clevudina Elvucitabina Valtorcitabina Amdoxovir Racivir LB80380
Nucleotidos Adefovir Tenofovir Alamifovir Pradefovir
Immunomod INFa PEG-INF a2a PEG-INF a2b?
14
Opciones Terapéuticas
4 fármacos disponibles para el tratamiento de
Hepatitis B Crónica
Adefovir
Lamivudina
Entecavir
INF/PEG

• Eficacia
• Respuesta virológica potente que conduzca a una
  mejoría histológica
• Respuesta virológica sostenida a largo plazo
• Seguridad
• Posibilidad de tratamiento a largo plazo
• Resistencias
• Bajo potencial de desarrollo de resistencias

15
INF PEG-I LAM ADF ENT
Exhacerb No No Si Si ?
Duración Hbage Hbage- 4-6 m 1-2 a. 48sm 48sm gt1 año Prolong gt1 año Prolong 1año? 1año?
Via admon Sc Sc Oral Oral Oral
EA Múltiples Múltiples Pocos NFTx Pocos?
Dosis a2a2,5-5MU/m2 x 3/sm ?2b5-10MU/3/sm 180 mcg/sm 100 mg/d coste/dia 2,8 e 10 mg/d Coste/dia 15 e 0,5 mg/d 1mg/d Coste/dia 15 e
Resisten. No No 24-1 70 4 años 0 1 año 18 4 años Pocas/2 mutaciones
16
INTERFERON/PEG-INF

• Immunoestimulante/antivirico
• PEG-INF gt INF
• HBAge 48sm (Cooksley J Viral Hepatol
  200310298)
• 4 brazos de ttoINF (4,5MU/3xwk), PEG(90,180,270
  mcg)
• End point Neg Age, Ace, DNA, ALT.
• Mejor dosi 90 mcg
• HbAge-( Marcellin. NEJM 20043511206-17) 2DNA
• Tratamiento de primera linea
• No resistencias
• Tratamiento limitado (48sm)
• Respuesta viral sostenida (80)
• Seroconversion HbAgs ( 10) ( 20?)

17
HBeAg Respuesta serologica a IFN Pegilado en
funcion del genotipo
47
50
44
Pérdida HBeAg
Pérdida HBsAg
40
28
30
25
Pacientes
20
14
9
10
3
2
0
A (n 90)
B (n 23)
C (n 39)
D (n 103)
Genotipo
Janssen et al. Lancet. 2005365123-129.
18
PEG-INF

• Tto limitado 48sm
• HBAge, Jovenes, ALT altas y genotipo A y B
• 24 semanas y dosis más bajas
• Múltiples efectos adversos/alto coste/subcutánea
• No indicado en.
• ALT N
• Cirrosis descompensada/ inmunotolerantes/inmunodep
  rimidos

19
LAMIVUDINA

• HAART.- Bajaba la viremia VHB (AIDS Rev
  2002427-35)
• Inhibe la polimerasa
• No actúa frente al DNAccc
• No es inmunomodulador (se utiliza en cirrosis
  descompensada)
• Bajar la carga viral, si favorece la inmunidad
• Efectividad tres meses reduce unos 3-4 log CV,
  el 20-50 de los HBAg se seroconvierten

20
Lamivudina Eficacia (Niveles DNA-VHB)
10
Lamivudine Placebo
0
-20
Schiff Dienstag
Median Change
-40
Lai
-60
-80
Dienstag Schiff Lai Heathcote
-100
0
10
20
30
40
50
Study Week
21
Aumento de la seroconversion en relación a la
duración del tratamiento con lamivudina
100
80
60
HBeAg Seroconversion,
40
40
29
22
20
0
1
2
3
Duración del Tratamiento (años)
n 58 54
51
Leung et al. Hepatology. 2001331527-1532.
22
Mutaciones de la Polimerasa del VHB asociadas con
resistencia a lamivudina
70
HBV-DNA polimerasa ...FLLAQ......YMDD. codon
528 (180) 552(204) (1)...FLMAQ...
...YVDD. (2) ...YIDD. (3)...FLMAQ......Y
IDD.
70
60
53
50
42
40
Pacientes con mutante YMDD
30
24
20
5
10
0
0.75
1
2
3
4
Duración del tratamiento (años)
Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003)
36687
23
Respuesta Virologica (DNAlt 105 cop./mL) a
Lamivudina después de 4 años
Respuesta Virologica1
Breakthrough virologico2
100
89
80
63
61
60
52
48
pacientes
39
37
40
20
11
0
1 año
2 años
3 años
4 años
1 HBV DNA lt 105 copies/mL by Digene Hybrid
Capture II or bDNA Bayer assay 2 Reappearance of
HBV DNA by non PCR assay or gt 105 copies/mL by
PCR assay
AISF Lamivudine Study Group Di Marco et al.
Hepatology 2004 40 883-91
EASL 2005
24
LAMIVUDINA

• Ventajas
• Muy bien tolerada
• 1 dosis al día. Muy barata (5 veces menos)
• Mucha experiencia
• Pocas interacciones
• Buena respuesta en cirrosis descompensada
• En hepatopatias avanzadas (Asiáticos- Yun.NEJM
  20043511521-31)
• En niños y en profilaxis en inmunodeprimidos
• Inconvenientes
• Barrera genética baja ( YMDD, tiempo dependiente
  4a 67). Significado clínico de las R?
• No tiene respuesta viral sostenida.- tratamiento
  a largo plazo
• Dosis???. Ajuste de dosis en IR

25
ADEFOVIR

• Inhibe la elongación del DNA viral
• Dosis única 10 mg/día ( seguro??)
• Ajuste de dosis en IR
• Ha demostrado eficacia en cepas HBAge, cepas
  mutantes y resistentes a la LAM

26
Estudio 437 (0-144 semanas) Adefovir en
pacientes Naives HBeAg
Kaplan-Meier estimates. Marcellin P, et al.
AASLD 2004
Marcellin P, et al. EASL 2005.
27
Estudio 438 (0-144 sem.) Adefovir en pacientes
Naives HBeAg- Niveles Séricos de ADN VHB y ALT
S Hadziyannis, et al. NEJM Jun.2005
28
ADEFOVIR ( Altos niveles de Evidencia)

• HBAge/Age-
• Eficaz y seguro en tto prolongados (ALT
  elevadas)
• Estudio de efectividad y seguridad semana 144
• HBAge-
• Tratamiento más de un año
• Si se interrumpe a las 48 semanas.
  Exhacerbaciones
• HBAge
• Tratamiento un año
• La seroconversión y R!viral se incrementa con el
  tiempo (18?)
• OTRAS SITUACIONES Age/Age-
• VIH (144 sm)
• R! lamivudina (indefinida en cirrosis
  descompensada/recurrencia postT)
• Trasplantados con hepatitis B

Agente de primera línea si INF no está indicado o
fracasa
29
ENTECAVIR

• Nuevo análogo de guanosina de administración oral
  una vez al día
• Bristol Myers, aprobado. Baraclude.
• Beneficios potenciales
• mayor potencia para disminuir la CV
• menor facilidad para desarrollar resistencias
  alta barrera genética

Para resistencia fenotípica es necesario al menos
2 mutaciones M204V/I (la de la resistencia a
LAM) (I169, T184, S202 ó M250)
30
ENTECAVIR

• Estudios pivotales de registro (fase III)
• En pacientes naives para nucleósidos
• HBeAg positivo AI463-022 (Chang)
• HBeAg negativo AI463-027 (Lai)
• En pacientes con fracaso a lamivudina AI463-026

Chang et al. N Engl J Med 2006 3541001-10 Lai
et al. N Engl J Med 2006 3541011-19 Informe
público europeo (EPAR) Baraclude. EMEA/H/C623
31
022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg

• Fase III Controlados vs lamivudina
• Multicèntrico/ multiétnico
• Doble ciego
• Randomizado
• N importante.- Homogeneidad en ambos grupos
• Edad gt16 años
• Criterios de exclusión bien definidos
• End points bien definidos. Al final del estudio
  48 sm
• Primario Mejora histológica de necroinflamación
  , estabilización de la fibrosis
• Secundarios
• Reducción DNAViral ( indetectable) Disminución
  valor de fibrosis (Ishak)
• Normalización ALT/ desaparicion Age/
  seroconversión Age

32
022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg

• HbAge- Lai (NEJM 20063541011-20)
• 325 entecavir vs 313 lamivudina
• Genotipos D
• 94 pacientes que habían recibido INF/LAM
• HbAge Chang (NEJM 20063541001-10)
• 354 entecavir vs 355 lamivudina
• Genotipos A y C
• 92 pacientes que habían recibido INF/LAM

33
RESULTADOS 48 semanas
Histologia Entecavir Lamivudina NNT
HBAge I knodell lt2puntsNF 72 62 10
HBAge- I knodell lt2puntsNF 70 61 11,1
HBAge Ishak fibrosis 39 35
HBAge- Ishak fibrosis 36 38
Bioquímica
HBAge ALT (lt1,5VN) 68 60 12,5
HBAge- ALT (1ltVN) 78 71 14,3
34
RESULTADOS 48 semanas
Virológica Entecavir Lamivudina nnt
HBAge Reducción DNA VHB (PCR) (lt300 cop/ml) 67 37 3,3
HBAge- Reducción DNA VHB (PCR) (lt300 cop/ml) 90 72 5,5
HBAge Reducción DNA VHB (lt7mEq/ml) 91 65 3,8
HBAge- Reducción DNA VHB (lt7mEq/ml) 95 89 16,6
HBAge PérdidaAge 22 20
HBAge Seroconversión 21 18
HBAgs Pérdida Ag s 2 1
35
RESULTADOS 24 semanas FT
Virológica Entecavir Lamivudina nnt
HBAge RVS 24 sm 82 73 11,1
HBAge- RVS 24 sm 48 35 7,7
HBAge Carga viral indetectable PCR 41 41
HBAge- Carga viral indetectable PCR
HBAge ALT (VN) 84 82
36
RESULTADOS 48 semanas
Virológica Entecavir Lamivudina
HBAge Discontinuación 1 9
HBAge- Discontinuación 6 9
HBAge Muertes 0 2
HBAge- Muertes 2 0
HBAge EA 86 84
HBAge- EA 76 79
HBAge EA serios 8 8
HBAge- EA serios 6 8
37
ENTECAVIR

• Ventajas
• Mejor reducción carga viral NNT (e-/e)lt4
• Mejora histológica
• Menos flares
• Buena tolerabilidad
• No resistencias
• Especialmente en la RVS en HBAge-(nnt7)

38
Entecavir

• Inconvenientes
• Seguridad a largo plazo? R?
• Coste incremental 400 euros/ mes
• No HIV, hepatitis C, ni hepatitis D
• No todos los pacientes eran naive
• Que hubiese pasado si la comparación la hubiesen
  realizado con Adefovir?

39
RESISTENCIAS A FARMACOS
Rebrote de CV (incr gt 1 log)
Resistencias
Aumento de ALT
Reversión de la mejoría histológica Progresión
del daño hepático (exacerbaciones,
descompensaciones)
40
RESISTENCIAS A FARMACOS
41
CAMBIAR ó COMBINAR?
42
COMBINACIONES

• PACIENTES NAIVE
• - No más eficacia clínica (INF vs LAMINF ó LAM
  vs LAMADF)
• - Puede disminuir la aparición de resistencias
  aunque no se previenen totalmente (1-6 INFLAM
  vs 15-30 LAM)

43
COMBINACIONES

• PACIENTES CON RESISTENCIAS LAM
• No más eficacia clínica
• Podría disminuir las exacerbaciones asociadas a
  la suspensión de LAM
• Podría disminuir la aparición de nuevas
  resistencias

44
RESISTENCIAS A FARMACOS
45
Hierbas medicinales para la HB crónica

• Liu. Biblioteca Cochrane Plus 2006. N4.
• Disponible en
• www.uptodate-software.com
• 9 ECC Efectos significativos
• (DNA, Age. Ags)
• Fuzheng Jiedu Tang
• Polyporus Umbellatus
• Phyllantus Amarus

46
PACIENTE VS PATENTE