Estrategias de tratamiento antirretroviral en el a

1

• Estrategias de tratamiento antirretroviral en el
  año 2004

Rafael Rubio García Unidad Infección VIH Hospital
12 de Octubre.
2
Índice

• Terapia de inicio
• Terapia de rescate
• Terapia de simplificación

3
Beneficios del TAR
Disminución de Casos de SIDA y Muertes en España
Casos
Muertes
HAART
8000
7000
6000
5000
Muertes/Año
4000
3000
2000
1000
0
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
Año
4
Antirretrovirales aprobados
5
Tratamiento Antirretroviral de Inicio
6
Objetivo Principal del Tratamiento Antirretroviral
Mejorar la supervivencia y calidad de vida de
los pacientes con infección por VIH
7
Objetivos Secundarios del Tratamiento
Antirretroviral

• Clínico
• Evitar la morbimortalidad asociada al VIH
• Inmunológico
• Incremento de linfocitos CD4
• Recuperación respuesta inmune específica.
• Virológico
• Control completo de replicación viral (CV
  indetectable)
• Resistencias Mantener opciones futuras de
  tratamiento
• Evitar efectos secundarios
• Epidemiológico reducir la transmisión del VIH

8
Cuestiones Básicas en el Inicio del Tratamiento
Antirretroviral

• Cuándo se debe recomendar el inicio
• del tratamiento antirretroviral?
• Qué estrategia antiviral es la más adecuada
• como terapia de inicio?

9
Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento
Antirretroviral?
Diferentes Consensos
Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el
SIDA en España. Department of Health and Human
Services (DHHS) expert committee International
AIDS Society-USA (IAS-USA) British HIV
Association (BHIVA) guidelines Recomendaciones
del tratamiento antirretroviral francesas
10
Guías de Terapia Antirretroviral. Gesida-PNS.
www.gesidaseimc.com
11
Cuándo Recomendar el Inicio del Tratamiento
Antirretroviral?
Diferentes Escenarios

• Infección VIH Aguda (primoinfección)
• Infección VIH Crónica
• Sintomática
• Asintomática

12
Infección Aguda por VIH
Recomendaciones

• No recomendar tratamiento de forma
  sistemática
• No existen suficientes evidencias científicas.
  
• En los pacientes no tratados revaluar los
  criterios de TAR a partir 6 meses.
• Recomendar tratamiento si
• manifestaciones clínicas graves o una duración
  prolongada
• el paciente desea el TAR una vez se le hayan
  explicado sus ventajas e inconvenientes y no se
  haya producido la seroconversión (nivel C).
• En el caso de que un paciente inicie TAR, se
  recomiendan las mismas pautas que en la infección
  crónica por el VIH (nivel C).
• Realizar previamente un test de resistencias.

13
Infección crónica por VIH Tratamiento de Inicio

• Cuándo iniciar el TAR?
• Sintomatología
• Valor del Recuento de CD4
• Valor de la Carga Viral del VIH
• Con qué iniciar el TAR?
• AN?
• Pautas con 3 AN
• I.P. o NN?
• nevirapina o efavirenz?
• I.P. potenciado o no potenciado?

14
Infección crónica por VIH Tratamiento de Inicio

• Cuándo iniciar el TAR?
• Sintomatología
• Valor del Recuento de CD4
• Valor de la Carga Viral del VIH
• Con qué iniciar el TAR?
• AN?
• Pautas con 3 AN
• I.P. o NN?
• nevirapina o efavirenz?
• I.P. potenciado o no potenciado?

15
Infección por VIH Crónica Sintomática Cuándo
Recomendar el Inicio del Tratamiento ARV?
Siempre Salvo Contraindicación
Consenso unánime Evidencias de beneficio claras
(nivel A)
16
Infección Crónica Asintomática por VIHCuándo
Recomendar el Inicio del Tratamiento ARV?
Fundamento
Relación de riesgo de progresión de la
enfermedad frente riesgo de efectos secundarios
del tratamiento antirretroviral inaceptable
Cuestión
Hasta cuándo es adecuado permitir la progresión
de la infección crónica por VIH sin comprometer
la vida del paciente ni sus opciones
terapéuticas?
17
(No Transcript)
18
Probabilidad de desarrollar sida a 3 años Era
Pre-HAART
CD4
Carga viral
DHHS, enero 2000 (sobre datos de Mellors et al.
Ann Intern Med 1997)
19
Progresión en la Era HAART
Diseño del Estudio

• Cohortes prospectivas de pacientes adultos
• Pacientes naïve que iniciaban HAART y seguidos
  durante al menos 1 año
• Se evalúa
• Progresión a SIDA o muerte
• Muerte solo
• Se incluyen 24.310 pacientes

M Egger. Lancet 2002360119-129
20
Probabilidad de desarrollar sida a 3 años Era
HAART
Recuento CD4
Carga Viral

• M Egger. Lancet 2002360119-129

21
Cuándo iniciar TAR?
Conclusiones

• En el inicio del tratamiento se debe poner más
  énfasis en la cifra de linfocitos CD4 que en la
  CVP.
• La depleción de linfocitos CD4 es más rápida
  con niveles más altos de CVP por lo que debería
  controlarse más estrechamente a los pacientes con
  CVP elevadas.
• La CVP puede ayudar a decidir en determinadas
  situaciones, especialmente cuando los linfocitos
  CD4 están entre 200 y 350

22
Cuándo iniciar TAR?
Conclusiones

• Linfocitos CD4 lt 200 beneficio clínico de
  iniciar TAR.
• - Esperar hasta CD4 lt 200 riesgo de enf.
  oportunistas
• Linfocitos CD4 200-350 no clara diferencia en
  la respuesta inmunológica y/o virológica ni
  clínica entre los pacientes que inician el TAR
  entre estos límites que cuando los CD4 gt 350.

23
Recomendaciones GESIDA/PNS 2004.

• CD4/µL Pacientes asintomáticos
• lt200 Recomendar siempre
• 200-350 Recomendar en la mayoría de las
  ocasiones
• gt350 Diferir

• En general a los pacientes con CD4 entre 200 y
  350 células/µL se debe recomendar el inicio de
  TAR. Sin embargo en determinadas circunstancias
  se podría diferir el mismo cuando los CD4 se
  mantienen de manera estable en una cifra más
  próxima a 350 células/µL y tienen una carga viral
  baja (aproximadamente lt 10.000 copias/ml por la
  técnica b-DNA o lt 20.000 copias/ml por PCR.).
• En los pacientes con una infección por VIH
  sintomática (eventos B y C de la clasificación de
  los CDC) se recomienda iniciar el TAR en todos
  los casos.

24
Infección crónica por VIH Tratamiento de Inicio

• Cuándo iniciar el TAR?
• Sintomatología
• Valor del Recuento de CD4
• Valor de la Carga Viral del VIH
• Con qué iniciar el TAR?
• AN?
• Pautas con 3 AN
• I.P. o NN?
• nevirapina o efavirenz?
• I.P. potenciado o no potenciado?

25
Antirretrovirales aprobados
26
Fármacos Antirretrovirales
NO-NUCLEOSIDOS Efavirenz Nevirapina

• ANÁLOGOS DE
• NUCLEÓSIDOS
• Zidovudina
• Didanosina
• Zalcitabina
• Lamivudina
• Estavudina
• Abacavir

INHIBIDORES PROTEASA Saquinavir Ritonavir
Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/ritonav
ir
ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS Tenofovir
INHIBIDORES DE LA FUSIÓN Enfuvirtide
27
Conceptos en la Elección de la Pauta de Inicio

• Potencia del tratamiento
• Durabilidad de la eficacia
• Toxicidad
• Adherencia (necesidad de pautas sencillas)
• Interacciones farmacológicas
• Resistencias Preservación de futuras opciones
  terapéuticas
• Coste.

28
Combinaciones de TAR de inicio
Pautas preferentes 2 AN 1 NN 2 AN 1 ó 2
IP Pautas alternativas 3 AN
29
Qué combinación de antirretrovirales debe
utilizarse?

• Justificación
• Las pautas de 3 AN son menos eficaces que las
  pautas de 2 AN 1 NN (ACTG 5095).
• Las pautas de 3 AN son menos eficaces que 2 AN
  1 IP cuando los pacientes tienen CVP muy
  elevadas (CNA3005).

30
Combinaciones de TAR en pacientes sin terapia
previa

COMBINACIONES POSIBLES PAUTAS
PAUTAS PREFERENTES PAUTAS ALTERNATIVAS PAUTAS EN CASO DE NO PODER UTILIZAR IP O NN EFV 3TC (ZDV o TDF o d4T o ABC) LPV/r 3TC ZDV o d4T Nevirapina 2 AN Saquinavir/r 2 AN Nelfinavir 2 AN Indinavir 2 AN Indinavir/r 2AN Amprenavir/r 2 AN Abacavir 3TC ZDV
PAUTAS CONTRAINDICADAS Pautas con Saquinavir- CGD no potenciado Pautas con algunas combinaciones de AN ABC TDF 3TC ddI TDF3TC Pautas con Saquinavir- CGD no potenciado Pautas con algunas combinaciones de AN ABC TDF 3TC ddI TDF3TC
Los datos de estudios clínicos sugieren mayor
eficacia de pautas que incluyen efavirenz, aunque
la comparación entre los dos fármacos no permite
obtener conclusiones definitivas. En base a estos
datos, este comité considera al EFV como NN de
primera elección (nivel C). En todo caso, en la
elección de un fármaco u otro se debe tener en
cuenta los riesgos asociados a las toxicidades
específicas (nivel C). Las combinaciones de
AN de elección para formar parte de regímenes
triples son AZT 3TC, TDF 3TC, d4T 3TC y ABC
3TC. La elección de cada una de estas
combinaciones dependerá del tercer fármaco
elegido y del perfil de seguridad. Otras
alternativas son AZT ddI, ddI 3TC. AZT
d4T, ddC ddI, ddC d4T y ddC 3TC.
31
Qué combinación de antirretrovirales debe
utilizarse?

• Elección de 2 análogos de nucleósidos
• 3 análogos de nucleósidos
• Pautas con No- Nucleósidos
• Pautas con IPs

32
Elección de 2 análogos de nucleósidos

• Recomendaciones
• Las combinaciones de AN y/o ANt de elección para
  formar parte de regímenes triples de inicio son
• AZT 3TC
• TDF 3TC
• d4T 3TC
• ABC 3TC
• La elección de cada una de estas combinaciones
  dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil
  de seguridad (nivel A).
• Otras alternativas son AZT ddI, ddI 3TC.

33
Elección de 2 análogos de nucleósidos

• Recomendaciones
• Las combinaciones d4T ddI, AZT ddC pueden
  ser más tóxicas y deben utilizarse en caso de no
  poder usar alguna combinación de las descritas
  previamente.
• No se recomiendan las siguientes combinaciones
• AZT d4T
• ddC ddI
• ddC d4T
• ddC 3TC.
• Se recomienda mucha prudencia con combinaciones
  de AN y/o ANt no estudiadas en ensayos clínicos.

34
Elección de 2 análogos de nucleósidos

• Justificación
• Combinaciones de elección que han demostrado su
  eficacia y tolerancia aceptable en varios ensayos
  clínicos.
• - AZT 3TC (ACTG 384, DP-006, Merck 035,
  BMS 034)
• - TDF 3TC (Gilead 903)
• - d4T 3TC (Gilead 903, DuPont 043, 2NN,
  START I, Abbott 863, Abbott 720, BMS
  008/044)
• - ABC 3TC (CNA30024, CNA30021, ABCD,
  CLASS, )
• Alternativas
• AZT ddI (INCAS)
• ddI 3TC
• Nuevas combinaciones FTC ddI (FTC-301 )

35
ACTG 384
Preguntas 1º) Es mejor empezar con ddI d4T o
AZT 3TC 2º) Es mejor empezar con un IP
(Nelfinavir) o un NN (Efavirenz)? 3º) Es mejor
utilizar combinaciones secuenciales de tres
fármacos o una combinación de cuatro fármacos?.
N 980 pacientes sin TAR previo, CD4 278
c./mm3 y CV 4.9 log

• BRAZOS DEL ESTUDIO/SECUENCIAS
• ddI/d4T/EFV ? AZT/3TC/NFV (n155)
• ddI/d4T/NFV ? AZT/3TC/EFV (n155)
• AZT/3TC/EFV ? ddI/d4T/NFV (n155)
• AZT/3TC/NFV ? ddI/d4T/EFV (n155)
• ddI/d4T/EFV/NFV ? no cambio (n178)
• AZT/3TC/EFV/NFV? no cambio (n182)
• El punto de valoración final primario fue el
  tiempo hasta el fracaso de dos regímenes
  secuenciales de tres fármacos o el primer fracaso
  de regímenes de 4 fármacos.

36
(No Transcript)
37
ACTG 384

• Conclusiones
• 1º) En relación con el tiempo hasta el primer
  fracaso o primer fracaso virológico, es
  significativamente mejor iniciar la terapia con
  AZT 3TC EFV que con d4T ddI EFV o AZT
  3TC NFV.
• 2º) Si la terapia se inicia con AZT 3TC EFV,
  no existe beneficio significativo al añadir NFV
  como cuarto fármaco
• 3º) d4T ddI producen más efectos tóxicos que
  AZT 3TC.
• 4º) Los resultados de este estudio avalarían la
  combinación de AZT 3TC EFV como terapia de
  inicio.
• Robbins GK, N Eng J Med 2003 349 2304.

38
Tenofovir frente a estavudina(Estudio 903.
Diseño del estudio)
144 sem.
Pacientes naïve (N600) aleatorizado 11

• Plasma VIH RNA gt5000 copias/mL
• Ningún criterio de recuento células CD4

144 sem.
Staszewski S. XIV IAC Barcelona, Spain. Abstract
LbOr17.
39
Estudio 903 Pacientes lt 50 Copias/mL ( 96
semanas)
ITT (MF)
100
78 74
80
60
pcientes con ARN VIH-1 lt 50 c/mL
40
TDF3TCEFV
20
d4T3TCEFV
0
0
4
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Semanas
Staszewski S. 10th CROI. 2003. Boston. Poster
564b
40
Estudio 903Cambio medio de CD4 desde valor
basal Semana 96
ITT
320
280
261 266
240
200
Cambio en recuento de CD4
160
120
TDF3TCEFV
80
d4T3TCEFV
40
0
0
4
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Semanas
Staszewski S. 10th CROI. 2003. Boston. Poster
564b
41
Supresión virológica en ensayos clínicos (48
semanas)
d4T ddI EMV (MKC-302)
AZT 3TC APV (PROAB 3301)
AZT 3TC IDV (START II)
con ARN VIHlt50 copias/mL en 48 Semanas (ITT)
AZT 3TC ABC (CNA3005)
d4T ddI IDV (START II)
AZT 3TC IDV (DMP-006)
AZT 3TC IDV (AVANTI 2)
AZT ddI NVP (INCAS)
AZT 3TC NFV (AVANTI 3)
AZT 3TC IDV (CNA3005)
AZT 3TC IDV (START I)
Régimen (ensayo clínico)
d4T 3TC EMV (MKC-302)
d4T ddI 3TC (Atlantic)
d4T 3TC IDV (START I)
d4T ddI NVP (Atlantic)
2 NRTIs SQV-SGC (NV-15355)
d4T 3TC NFV (M98-863)
AZT 3TC ABC (CNAB3003)
d4T ddI IDV (Atlantic)
AZT 3TC EFV (DMP-006)
d4T 3TC LPV/RTV (M98-863)
d4T 3TC EFV (DMP-043)
d4T 3TC EFV (GS-903)
TDF 3TC EFV (GS-903)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Basado en Bartlett. Presented at 7th CROI
2000 San Francisco, Calif. Poster 519.
42
Estudio 903 Perfil lipídico en ayunasCambio
medio (95 IC) en semana 96
140

• d4T3TCEFV

130
120

• TDF3TCEFV

110
p lt 0.001
100
p 0.03
90
80
Cambio medio (mg/dL)
70
60

50
40
30

20
10
0
COLESTEROL
TRIGLICÉRIDOS
LDL
HDL
Staszewski S. 10th CROI. 2003. Boston. Poster
564b
43
Estudio 903Toxicidad asociada a disfunción
mitocondrial Semana 96
TDF3TCEFV (n299)
d4T3TCEFV (n301)
(Todos los grados)
Pacientes () con eventos 11 (
3) 69 (23) Neuritis periférica/neuropat
ía 8 ( 3) 31 (10) Lipodistrofi
a 3 ( 1) 35
(12) Acidosis láctica 0
3 ( 1) Pancreatitis 0 0
Riesgo relativo (95 IC) de toxicidad
d4T/TDF 5,5 (3,0-10,3)
definida por el investigador p lt
0,001
Staszewski S. 10th CROI. 2003. Boston. Poster
564b
44
Estudio 903Subestudio de lactato venoso en
semana 48
TDF3TCEFV d4T3TCEFV
valor p en mmol/L
(n128) (n129)
? 2.22 96
73 lt 0.0001 gt 2.22
4
27 Recogida de muestras según
recomendaciones de AACTG para acidosis láctica
6/00 Límite superior de la normalidad
Gallant JE, et al. 42nd ICAAC. 2002. San Diego,
CA. Abstract LB-2.
45
Abacavir (ABC) vs Zidovudina (AZT)CNA30024

• 649 pacientes sin TAR previo
• CD4 264 cel/mcL
• CV 4.7 log10 copiass/mL
• Tratamiento
• EFV 600 mg qd 3TC 150 mg bid
• Más ABC 300 mg bid o AZT 300 mg bid
• Doble ciego, controlado con placebo
• Resultados (seman 48)
• ABC AZT P
• CV lt 50 copias/ml (ITT) 70
  69 NS
• CV lt 50 copias/ml (OT) 88
  95 NS
• CD4 aumento de células/mcL 209 155
  .0039
• Mayor frecuencia de anemia, náuseas y fatiga en
  el grupo de AZT.
• Reacciones de hipersensibilidad 7
• Conclusión ABC es no inferior a AZT en esta
  pauta
• ITT, intención de tratar OT, en tratamiento

ICCAC 2003 Abstract H-446
46
Qué combinación de antirretrovirales debe
utilizarse?

• Elección de 2 análogos de nucleósidos
• 3 análogos de nucleósidos
• Pautas con No- Nucleósidos
• Pautas con IPs

47
3 análogos de nucleósidos

• Recomendación
• Un régimen con ABC 3TC AZT debería ser usado
  solamente cuando no pueda ser utilizada una pauta
  con NN o IP como terapia inicial (nivel A).
• No se recomienda utilizar ABC d4T ddI como
  terapia de inicio (nivel A).
• No utilizar en ningún momento
• abacavir lamivudina tenofovir
• didanosina lamivudina tenofovir
• No existe experiencia para dar recomendaciones
  con otras combinaciones de 3 AN y/o ANt.

48
3 análogos de nucleósidos

• Justificación
• La pauta AZT 3TC ABC es equivalente a AZT
  3TC IDV ( CVP lt400 copias/ml). En el grupo con
  CVP gt100.000 copias/mL el régimen basado en ABC
  era menos eficaz que el de IDV (CNA3005. JAMA,
  2001)
• La pauta de AZT 3TC ABC (Trizivir) presenta
  un fracaso virológico más temprano y más
  frecuente que la pauta con AZT 3TC EFV o
  AZT 3TC ABC EFV. (ACTG A5095)
• La pauta d4T 3TC ABC es menos eficaz que
  ABC 3TC EFV (estudio CLASS)
• La pauta TDF ABC 3TC es menos eficaz que la
  pauta EFV ABC 3TC. ( ESS30009. 43 ICAAC
  2003)
• La pauta TDF ddI 3TC presenta un alta
  frecuencia de fracaso virológico. (Gilead,
  Octubre, 2003).

49
Estudio CNA3005 Resultados a las 48 semanas
Ensayo aleatorizado, doble ciego, de
equivalencia 562 pacientes naive CBV ABC vs.
CBV IDV
Análisis por IT
- 6
- 14
ABC
IDV
Porcentaje de pacientes con CVlt50 cop/ml
n262
n265
n96
n100
Todos los pacientes
CV basal gt105
Staszewski S y cols. JAMA 20012851155-63.
50
ACTG 5095Seguimiento de 32 semanas
Ensayo aleatorizado, doble ciego, en 1.147
pacientes naive Regímenes de TAR TZV vs. CBVEFV
vs. TZVEFV
El fallo virológico se definió como la presencia
de gt 200 cop/ml de ARN del VIH al menos 16 sem
después de la aleatorización.
50
El tiempo hasta el primer fallo virológico fue
significativamente más corto en la rama de TZV
(plt0,001)
plt0,001
Porcentaje de pacientes con fallo virológico
21
25
11
0
Rama de TZV (N82/382)
Las dos ramas con EFV (n85/765)
Gulick RM y cols. N Engl J Med 20043501850-61.
51
ACTG 5095Proporción de pacientes con CVlt200
cop/ml
1,0
IC 95
89 (85, 93)
74 (65, 83)
0,5
Proporción de pacientes
2 ramas con EFV
TZV
0,0
8
0
2
4
12
16
24
20
40
32
48
Semanas desde la aleatorización
TZV
382
349
314
293
238
250
270
127
159
195
EFV (x2)
765
699
638
583
481
508
543
256
319
396
Gulick RM y cols. N Engl J Med 20043501850-61.
52
Estudio CLASS Resultados intermedios a 48 semanas
Ensayo aleatorizado y abierto, en 292 pacientes
naive Regímenes con 3TCABC, junto con EFV, APV/r
ó d4T
p0,008
p0,047
Fallos virológicos
EFV
1
de pac con CV lt 50 cop/ml
APV/r
5
d4T
8
Análisis por IT
Análisis en tratamiento
Bartlett JA y cols. XIV IAC. Barcelona, 2002.
Resumen oral TuOrB1190
53
Estudio ATLANTIC Seguimiento de 96 semanas
Ensayo aleatorizado y abierto 298 pacientes
naive - Tratamiento de fondo con ddI d4T -
No diferencias significativas entre IDV y NVP
- Repuesta virológica significativamente inferior
en la rama de 3TC
Plt0,001
Análisis por IT
p0,353
Porcentaje de pacientes con ARN del VIHlt50 cop/ml
Van Leeuwen R y cols. AIDS 200317987-99
54
ABC 3TC TDF en pacientes naive

• No comparativos
• Farthing y cols. (2nd IAS, 2003)
• Estudio Tonus (Landman y cols. 11th CROI, 2004)
• Comparativos
• ESS30009 3TCABCTDF vs. 3TCABCEFV (Gallant y
  cols. 43rd ICAAC, 2003)

55
Estudio ESS30009 Resultados del análisis
intermedio
Ensayo aleatorizado y abierto, 194 pacientes naive
3TCABCEFV QD (n92)
Mutaciones de resistencia
3TCABCTDF QD (n102)
36 n13/36
64 n23/36
48 n 50/102
Porcentaje de pac con criterios de NO respuesta
viral
Plt0,001
K65R y M184V
5 n5/92
M184V/I sola
En TAR gt 8 sem
Fallo virológico si descenso de la CV lt2 log a 8
sem, o rebote viral.
Gallant JE y cols. 43rd ICAAC. Chicago, 2003.
Presentation oral H-1722a
56
Farthing y cols.
Estudio preliminar en 19 pacientes naive 3TC
ABC TDF (régimen QD) seguimiento hasta 16 sem
Fallo virológico (11/19 pac)
Mutaciones de resistencia
Buen control virológico (5/19 pac)
Wild-type
18
K65R sola
0
Fallo virológico si NO descenso de la CV gt 2 log
a 8 sem, o rebote viral.
M184V sola
45
M184V K65R
36
Farthing C y cols. 2nd IAS, París, 2003. Resumen
43
57
Estudio Tonus
Estudio preliminar, 36 pacientes naive 3TC ABC
TDF, seguimiento hasta 12 meses

• Fallo virológico 12/36 pacientes
• 11/12 mutac K65RM184V
• 1/12 mutac M184V, sola

Porcentaje de pacientes con CVlt50 cop/ml

• 1 mes Niveles plasmáticos de los 3 fármacos (37
  pacientes)
• 32/37 niveles valle adecuados

Se definió el FALLO VIROLÓGICO cuando nunca se
alcanzaba CV lt 400 cop/ml, o se producía rebote
viral en el seguimiento.
Landman R y cols. 11th CROI. San Francisco, 2004.
Resumen 52
58
Jemsek y cols.
Estudio piloto, 22 pacientes naive ddI 3TC
TDF, seguimiento hasta 24 sem

• Resp subóptima/12 sem 21 pac

M184V/I sola (n10)
K65R y M184V (n10)
Porcentaje de pacientes

• Estudio fenotípico (19 pac)
• Todos sensibles a TDF (lt1,4 x WT)
• 5/10 pac con K65R, sensibilidad disminuida a ddI
  (gt1,7 x WT)

Descenso de la CV lt 2 log cop/ml.
Jemsek J y cols. 11th CROI. San Francisco, 2004.
Resumen 51
59

• Qué combinación de antirretrovirales debe
  utilizarse?

• Elección de 2 análogos de nucleósidos
• 3 análogos de nucleósidos
• Pautas con No- Nucleósidos
• Pautas con IPs

60
Pautas con No- Nucleósidos

• NN frente a 3 AN
• Pautas con EFV más eficaces que pautas con 3 AN
• La pautas de EFV AZT 3TC o de EFV AZT
  3TC ABC son más eficaces que la combinación
  AZT 3TC ABC (ACTG-A5095) .
• La pauta EFV ABC 3TC es superior a pauta ABC
  3TC d4T (estudio Class).
• Pautas con NVP más eficaces que pautas con 3 AN
• d4TddINVP es más eficaz que d4TddI3TC
  (Atlantis)

61
Pautas con No- Nucleósidos

• NN frente a IP
• La pauta de EFV con 2 AN es más eficaz que una
  pauta con algunos IP
• IDV (DMP-006)
• NFV (ACTG 384)
• SQV/r (FOCUS)
• - APV/r (CLASS)
• No se ha demostrado la superioridad de EFV
  frente a ATV (BMS AI424-034)
• No se ha realizado ningún estudio que compare
  la eficacia de EFV frente a LPV/r ni
  fosamprenavir.
• En ningún ensayo clínico se ha demostrado que
  pautas con NVP sean más eficaces que un IP
  (Atlantic, Combine)

62
Estudio 006 Supresión Virológica a Largo Plazo
ITTNCF (Cohorte Inicial a las 144 Semanas)
EFV AZT 3TC
EFV IDV
100
100
IDV AZT 3TC


80
80













Pacientes con ARN VIHlt400 ()
60
60
55

40
40
34
34
20
20
0
0
144
132
120
108
96
84
72
60
48
36
24
16
12
8
4
0
EFV AZT 3TC
N 151 150 149 151 146 144 147 154 154 153 152 15
2 152 149 148 N 147 144 144 146 145 138 145 147
148 148 148 147 147 144 144 N
148 145 145 146 146 142 146 147 148 145 146 146 14
6 145 142
EFV IDV
IDV AZT 3TC
Diferencia estadísticamente significativa entre
EFV AZT 3TC y IDV AZT 3TC,
P?,05. Tashima. 1st IAS Buenos Aires 2001.
Abstract 810.
63
Estudio CLASS CV Basal ?100.000 a la Sem 48
ABC 3TC
N291
EFV
APV/RTV
d4T
100

90

80
70
60
Porcentaje
50
40
30
20
10
0
lt400
lt400
lt50
lt50


ITT M F
Observado
ITT M F
Observado
Bartlett, XIV IAC. 2002, TuOrB1189
64
Respuesta virológica en la semana 48 (ITT)
Atazanavir frente a efavirenz BMS AI424-034
100
ATV (n404)
EFV (n401)
80
70
64
60
LDC400 c/mL
Pacientes que responden al tratamiento (PQRT)
()
40
37
Mediana ? CD4 células/mm3
32
LDC50 c/mL
20
176
160
0
B/L
4
8
12
16
24
32
40
48
B/L
4
8
12
16
24
32
40
48
Semanas
Diferencia estimada ATV-EFV (IC del 95 ) LDC
400 c/ml 5,2 (-1,2, 11,7) LDC 50 c/ml - 4,9
(-11,4, 1,5)
Análisis TLOVR Tiempo hasta la pérdida de
respuesta virológica (ITT NCF) Los pacientes
que responden al tratamiento (PQRT) en cada
visita son pacientes que habían logrado y
mantenido ARN de VIH-1lt400 copias/mL (lt50
copias/mL) sin interrupción en esa visita.
Adaptado de Squires K et al. 42º ICAAC, San
Diego, Sep 2002. Presentación Oral H-1076
65
Pautas con No- Nucleósidos

• Recomendación
• Tanto el EFV como la NVP pueden ser una buena
  opción en el TAR de inicio.
• Los datos de estudios clínicos sugieren mayor
  eficacia de pautas que incluyen efavirenz, aunque
  la comparación entre los dos fármacos no permite
  obtener conclusiones definitivas.
• En base a estos datos, este comité considera al
  EFV como NN de primera elección (nivel C).
• En todo caso, en la elección de un fármaco u
  otro se debe tener en cuenta los riesgos
  asociados a las toxicidades específicas (nivel
  C).

66
Pautas con No- Nucleósidos

• NN frente a NN EFV frente a NVP
• No se ha demostrado la no inferioridad de NPV
  frente a EFV (estudio 2NN).

67
Estudio 2NN NVP vs EFV vs NVPEFV
Componente del fracaso
N1216
100
75
Cambio de terapia Progresión de la
enfermedad Virológica Exito
pacientes
50
25
Exito única diferencia significativa EFV vs
NVPEFV (plt0,001)
0
NVP QD
NVP BID
EFV
NVPEFV
Aunque no hay diferencias significativas, no se
demuestra equivalen-cia entre NVP y EFV dif. 5.9
(IC95 -0.9 12.8) en éxito de tto.

• 2 muertes atribuidas a NVP (hepatitis tóxica,
  Stevens-Johnson que llevó a sepsis por MRSA)
• 1 muerte atribuida a d4T (acidosis láctica)

van Leth H, et al. 10th CROI, Boston 2003, 176
68
(No Transcript)
69
(No Transcript)
70
Qué combinación de antirretrovirales debe
utilizarse?

• Elección de 2 análogos de nucleósidos
• 3 análogos de nucleósidos
• Pautas con No- Nucleósidos
• Pautas con IPs

71
Pautas con IPs

• Recomendaciones
• El IP de primera elección es lopinavir/
  ritonavir.
• Como alternativa se pueden utilizar un IP
  potenciado, preferentemente saquinavir/ritonavir,
  o nelfinavir.

72
Pautas con IPs

• Justificación
• Comparaciones entre IP.
• LPV/r es más eficaz que nelfinavir. (estudio
  M98-863)
• RTV SQV (400/400 mg) es más eficaz que IDV y
  RTV (estudio danés)
• SQV RTV (1000/100 mg BID) más eficaz y mejor
  tolerado que Indinavir/ritonavir (800mg/100 mg
  BID) (estudio MaxCmin 1).

73
Pacientes con ARN VIH lt400 copias/mL (Semana 48)
Nelfinavir frente a LopinavirM98-863
OT
IT

100
100


79 71
93 82
80
80
75 63
60
de pacientes
de pacientes
60
plt0.05
40
LPV/r NFV
40
LPV/r NFV
20
20
0
0
0
8
16
24
32
40
48
0
8
16
24
32
40
48
Semanas
Semanas
Tamaño de la muestra LPV/r
326 NFV 327
Tamaño de la muestra LPV/r
326
277 262
NFV 327
285
251
74
Terapia de rescate
75
Pautas de Terapia de Rescate
Régimen previo
Régimen nuevo
Guía del cambio por estudio de resistencias
76
Fundamento del tratamiento con IP potenciados con
RTV en pautas de rescate
IQSa 169-337
ATV 300/RTV (n28)
ATV 400 (n14)
Concentración plasmática media (DE)en estado de
equilibrio (ng/mL)
IQSa 25.5-51
Estos resultados apoyan la selección de ATV 300 /
RTV QD en un estudio de fase III en pacientes con
fracaso a múltiples pautas HAART (AI424045)
77
IP potenciados con RTV
78
LPV/r frente a ATV/r frente a ATV/SQV (BMS-045)
Eficacia virológica tras 48 Semanas
0
ATV/r
LPV/r
ATV/SQV
-1
Change from Baseline (log10 c/ml)
-1.55
Mean HIV-1 RNA
-1.87
-1.93
-2
-3
baseline
4
8
12
16
24
32
40
48
2
Study Week
Time Averaged Difference Estimate ATV/r -
LPV/r 0.13 log10 c/mL. 97.5 CI -0.12,
0.39 ATV/SQV - LPV/r 0.33 log10 c/mL. 97.5
CI 0.07, 0.60
79
(No Transcript)
80
Tipranavir BI 1182.52Impacto de las PRAMs en la
respuesta de la CV (día 14)
Número de PRAMs
0
1
2
3
0
n 9 72 79 50
-0.2
-0.4
-0.32
-0.6
HIV RNA log10 cambio desde el basal
-0.8
-1
-0.97
-1.2
-1.22
-1.4
-1.32
-1.6
81
Ciclo vital del VIH
Dianas intracelulares
Entrada
Proteasa viral
RNA
RNA
Proteins
Transcriptasa inversa
RT
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
DNA
DNA
DNA
Provirus
82
Entrada del VIH a la célula
gp120
HIV
gp41
CD4 T Cell
83
Los pacientes que toman T-20 tienen mayor
descenso de la carga viral que los que toman TAR
optimizado
Semana
24
48
0
FUZEON OB
OB
p lt 0.0001 FUZEON TO vs. TO
0.63
0.71
Descenso de l ARN del VIH desde el basal (log10
copies/ml)
-1
? 0.84
? 0.85
1.48
1.55
-2
Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA.
Abstract H-835
84
Los pacientes que toman T-20 tienen mayor aumento
de los CD4
100
91
FUZEON OB
71
OB
p lt 0.0001 FUZEON TO vs. TO
Incremento de CD4 desde el basal (cel/mm3)
45
50
35
0
24
48
Semanas
Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA.
Abstract H-835
85
Factores de respuesta a a T-20
Factor Odds ratio 95 IC. P
Estadio enfermedad
CD4 (gt100 cel/mm3) 2.4 (1.6, 3.5) lt.0001
CV plasma (lt100.000) 1.8 (1.2, 2.6) lt.0022
Historia de fármacos ARVs
Nº de ARV previos (?10) 1.8 (1.2, 2.6) 0.0058
Actividad del nuevo régimen
?2 ARVs activos 2.8 (2.0, 4.0) lt.0001

HIV RNAlt400 copies/ml at week 24
Montaner J, et al., 2nd IAS Paris, 2003 Abstract
116
86
Simplificación del TAR
87
El camino hacia la simplificaión
ritonavir-IP reforzados
IP
Atazanavir Ritonavir
Atazanavir
Con comida
Kaletra
Viracept
Aperitivo / Comida ligera
Agenerase Ritonavir
Crixivan
Crixivan Ritonavir
Fortovase
Fortovase Ritonavir
88
Conceptos en la Elección de la Pauta de Inicio

• Potencia del tratamiento
• Durabilidad de la eficacia
• Toxicidad
• Adherencia (necesidad de pautas sencillas)
• Interacciones farmacológicas
• Preservación de futuras opciones terapéuticas
• Coste.

89
Relación entre Adherencia y Mortalidad
Estudio de cohorte de 736 pacientes. Inician
TARGA entre 1996-1999. Seguimiento medio 93
semanas. Adherencia referida por paciente y
control dispensación farmacia.
Pacientes
Mortalidad
Adherentes 499 No
adherentes 237
9 (1,8 ) 20 (8,4 )
RR mortalidad en no adherentes 3 (IC 95
1,3-6,6)

• Mejorar la adherencia puede prevenir la muerte

1Carmona A. Durban, 2000, Abstract TuOrB417. 2
90
Por qué pautas sencillas?
Pacientes y Médicos coinciden en considerar la
reducción del número de tomas y de pastillas como
la estrategia que más facilitaría la adherencia
Estudio PACTA
91
Por qué utilizar pautas sencillas?

• Evidencias en otras áreas de la Medicina
  Metaanálisis de 85 estudios de tto crónico

Claxton. Clin Ther 2001 23 1293-1310
92
Simplificación

• Menor número de fármacos
• Menor número de pastillas al día
• Menor número de tomas al día

93
Simplificación
2 AN 1 NN 2 AN 1 AN 2 AN 1 IP

• 2 AN 1 IP
• 2 AN 1 IP
• 2 AN 1 IP

94
Simplificación a EFV, NVP o ABC
95
Simplificación a EFV, NVP o ABC Conclusiones

• Eficacia similar o superior a pautas con IP.
• No tratados previamente Los tres eficacia
  similar
• Tratados previamente EFV y NVP gt eficacia que
  ABC
• Adherencia mejoría significativa.
• Calidad de vida mejoría significativa.
• Hiperlipidemia mejoría.
• Lipodistrofia mala respuesta en lipoatrofia en
  los 3, mejoría de la lipohipertrofia en los tres
• Resistencia a la insulina mejoría con los 3.

96
Simplificación QDUn nuevo concepto

• IP IP
• LPV/r ATAZANAVIR
• NFV
• APV
• IDV
• RTV

97
Características iniciales
BMS-008/044 Seguimiento a largo plazo de naïve
ATV 400mg QD
NFV 1250mg BID
ATV 600mg QD
BMS-008
ATV 400mg QD
ATV 400mg QD
ATV 600mg QD
BMS-044
n139
n63
n144
37
37
37
Edad, años (media)
Demografía
38
41
35
Mujeres,
72,7
72,1
72,4
BMS 424-008
Tiempo de la terapia, semanas
1,76
1,78
1,69
ARN de VIH, log10 c/mL
Clínica
77
71
76
ARN de VIH lt400 c/mL
478
541
524
CD4, células/mm3
Terapia de base de NRTI d4T 3TC
Adaptado de Murphy R et al. 10th CROI, Boston,
Feb 2003. Póster 555
98
Respuesta virológica constante a las 108
semanasBMS-008/044
lt400 copias/mL
lt50 copias/mL
76
76
80
75
Sem 48
Sem 108
Sem 108
63
60
Sem 48
49
47
44
42
Sem 108
Sem 108
con no detección constante
40
Sem 48
Sem 48
20
0
ATV
ATV
NFV
NFV
ATV
ATV
ATV 600mg no mostrado
Adaptado de Murphy R et al. 10th CROI, Boston,
Feb 2003. Póster 555
99
Cambios en la concentración lipídica media en
pacientes que cambian de Nelfinavir a Atazanavir
BMS-008/044
Colesterol total
Triglicéridos en ayunas
Colesterol LDL en ayunas
240
NFV
ATV
213
210
175
180
168
Mediana de las concentraciones lipídicas (mg/dL)
156
150
132
120
108
105
104
98
90
044 entrada
008 B/L
semana 12
Adaptado de Murphy R et al. 10º CROI, Boston,
Feb 2003. Póster 555
100
Antirretrovirales QD
Aprobados por EMEA o en uso compasivo.
101
Antirretrovirales QD
Aprobados por EMEA o en uso compasivo.
102
PAUTAS QD
Ensayos naives
Simplificación
Maggiolo VESO-S

• ddI 3TC EFV
• ddI FTC EFV
• TDF 3TC EFV
• TDF FTC EFV
• TDF ddI EFV

Estudio 301 Alize
Estudio 903 No estudios
Estudio 934 No estudios
No estudios Barrios
103
PAUTAS QD
Ensayos naives
Simplificación
ESS30009 Hoogewerf

• TDF ABC 3TC
• TDF ddI 3TC

Estudio piloto Pérez Elias. Gilead.
104
Pautas QD en NaivesddI 3TC EFV
ddI 3TC EFV AZT 3TC EFV AZT 3TC NFV
Proporción de pacientes con RNA-VIH lt50 copias/ml
plt0.03
plt0.02
Maggiolo.
105
Pautas QD en NaivesFTC ddI EFV (Estudo 301)
Pacientes lt50 Copias/mL
100
Intención de tratar (Perdidos Fracaso)
80
74 58
60
pacientes con RNA-VIH lt50 copias/ml
FTCddIEFV
d4TddIEFV
40
p0.0001
20
0
BL
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
Weeks
Cahn P. 10th CROI 2003 Boston, Mass. Poster 606.
106
Simplificación a QD ddI FTC EFVANRS 099
(Alize)

• Estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico.
• Comparación de continuar con HAART con IP estable
  frente a cambio a pauta QD.
• Pauta QD (5 pastillas) FTC ddI EFV

2 ITIAN IP n355CV lt400
Simplificación FTC ddI EFV n178
Continuación 2 ITIAN IP n177
Molina JM. 10th CROI 2003 Boston, Mass. Poster
551.
107
ANRS 099 (Alize)Proporción de pacientes con RNA
HIV lt400 C/mL semana 48
Mantenimiento pauta BID (2 ITIAN 1 IP)
Cambio a pauta QD (FTCddIEFV)
95
93
90
100
88
80
60
de pacientes
40
20
0
En tratamiento
ITT (MF)
n 177 178
177 178
Molina JM. 2nd IAS Conf HIV 2003 Paris, France.
Abstract 38.
108
Simplificación pautas QDConclusiones

• Pautas
• ddI 3TC o FTC EFV
• TDF 3TC o FTC EFV
• TDF ddI EFV
• Sencillas, eficaces, bien toleradas.
• Mejoran la adherencia.
• Pueden mejorar la calidad de vida.
• No recomendadas pautas de 3 AN.
• Nuevas pautas QD
• Simplificación a un IP (ATV) mejoría perfil
  lipídico.

109
Nuevos Fármacos

• Fase Preclínica
• NRTI DPC 817, BCH 13520
• Inhibidores de la entrada
• Inhibidores de la integrasa
• Fase IIA
• NNRTI TMC125, DPC 083
• Antagonistas de receptores
• Fase IIB/III
• NRTI Emtricitabina
• nNRTI Capravirina
• I.P Atazanavir, Tipranavir, Fos-Amprenavir

110
Guías de Terapia Antirretroviral. Gesida-PNS.
www.gesidaseimc.com