Fisiopatolog

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Fisiopatología de las fluctuaciones motoras en la
Enfermedad de Parkinson

• Dr Alex Espinoza Giacomozzi.
• Neurología USACH
• DIPRECA.
• Dr Pedro Chaná.

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Neuronas espinudas medias del putamen.
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Fisiopatología.
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Función de los ganglios basales.

• Motor.
• Oculomotor.
• Asociativa.
• Límbico.

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• Neuropéptidos
• Vía directa dinorfina y sustancia P.
• Vía indirecta encefalina.

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• La pérdida de neuronas dopaminérgicas inicia una
  serie de cambios en la función neuronal que
  resulta en temblor, bradiquinesia y rigidez.
• El TTO con levodopa es lo más costo
  beneficioso. Pero su uso crónico está complicado
  por el desarrollo de fluctuaciones motoras y
  diskinesias.
• Este riesgo ha sido asociado a
• Edad.
• Dosis de L dopa.
• Severidad de la enfermedad.

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• Hipótesis
• El TTO que ofrezca más estimulación continua
  dopaminérgica puedría disminuir el desarrollo de
  fluctuaciones motoras y diskinesias

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Fisiología de los ganglios basales.

• Existen 2 vías que regulan a través de diferentes
  segundos mensajeros.
• D1, estimula la adenilciclasa que sintetiza AMPc.
• D2, inhibe a esta enzima, ? los niveles de AMPc.
• Los niveles de AMPc regulan la actividad de la
  protein kinasa AMP c dependiente, la cual
  fosforila canales iónicos y modula la expresión
  génica.

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• La dopamina regula diferencialmente la vía
  directa e indirecta, las cuales trabajan juntas
  en la regulación del movimiento.
• La vía directa favorece el movimiento, ? la
  inhibición tónica del output de los ganglios de
  la base, la indirecta lo disminuye ? la
  inhibición por medio del output.
• Los niveles disminuidos de dopamina, producen una
  alteración en el normal funcionamiento de los
  ganglios basales, produciendo una acción
  estimulatoria a nivel del output.
• Existe una tendencia de la descarga neuronal a
  sincronizarse en los 20 Hz (en la ausencia de
  TTO) y gt de 70 Hz (en TTO).

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• El mecanismo por el cual el TTO con L dopa
  altera el patrón de descarga de neuronas
  dopaminérgicas es desconocido.
• No se sabe si las fluctuaciones motoras se debe a
  denervación crónica de neuronas dopaminérgicas,
  efecto de TTO crónico de l dopa o ambos.
• Estudios a nivel celular han demostrado que la
  adaptación celular al TTo crónico con L dopa
  incluye
• Cambios en neurotransmisión.
  Alt funcionales en
• Expresión de receptores.
  proteínas de transducción.

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Adaptaciones celulares en la Enfermedad de
Parkinson.

• Los cambios a largo plazo son dependientes de
  alteraciones en la expresión génica.
• La activación del receptor dopaminérgico
  ? los niveles de AMPc
  ? la activacuión de la PKA
  ? la activación de CREB.
• Esto culmina en la activación de un factor de
  transcripción preexistente o formación de novo.

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• Factores de transcripción
• Proteínas que se unen a sitios específicos de DNA
  que se encargan de regular la expresión de
  ciertos genes.
• Esta unión puede aumentar o disminuir la
  expresión de un gen.
• CREB, que pertenece a una familia de factores de
  transcripción (leucine ziper), es activado por la
  fosforilación de PKA.
• El CREB fosforilado regula la expresión río
  debajo de genes target como fos.
• Los niveles de c fos, c jun y otros están
  relacionados con IEGs (genes inmediatamente
  precocez).

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• El RNA mensajero fos, es traducido a proteina c
  fos, que está asociada a la familia Jun, formando
  un complejo que se une a una secuencia de DNA
  conocida como activador de proteina 1.
• Se ha reportado en modelos animales que los
  niveles de IEGs, neuropéptidos y receptores de
  neurotransmisores están alterados en PD.
• Es claro en la depleción de dopamina.
• Tb se ha visto que en TTO con agonistas cambian
  los patrones de expresión génica.
• No es claro si los cambios en el patrón de
  expresión génica produce las fluctuaciones
  motoras, pero ambos eventos se han correlacionado.

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Inmediate Early Genes.

• La inducción de c fos, zif268 y ortos factores
  transcriptores es seguido posteriormente por
  genes de expresión tardía, lo que incluye cambios
  en neuropéptidos.
• En modelos animales cuando se adiciona cocaína
  (agonista dopaminérgico) se indujo fos y IEGs en
  estriado, lo cual fue más notorio en modelos de
  depleción de dopamina.

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• En modelos de depleción de dopamina en ratas
• El TTO con D1 agonista resultó en la inducción
  abundante de IEGs. Lo que sugiere que la
  depleción de dopamina resulta en alteraciones en
  la señal de mecanismos de transducción que regula
  la expresión génica.
• En ratas normales con TTO D1 y D2
• Se observaron alteraciones de comportamiento
  (estereotipias).
• Lo niveles de c fos se alteraron. Sinergismo?
• No se observó cuando se trataron con D1 y D2 en
  forma separada.
• Los D1 agonistas produjeron una amplia expresión
  de c fos. No en D2.

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• Existe evidencia que en alteraciones en la
  expresión de IEGs puede explicar complicaciones
  clínicas en PD, esto dado por el hallazgo de mas
  de 40 IEGs inducidos tras el TTO con agonistas
  D1.
• Cambios en IEGs de estriados normales no se ha
  demostrado.
• Se ha postulado que las diskinesias resultan de
  una activación aberrante de IEGs, lo que produce
  cambios en la expresión génica al activar
  receptores D1.

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Neuropéptidos.

• Cuando existe una depleción de dopamina en
  modelos animales de PD se ha visto
• Aumento en los niveles estriatales de mRNA de
  preproencefalina (PPE) y disminución de
  preprotachykinina (PPT).
• Los niveles de PPE han sido correlacionado con
  diskinesias severas.
• Esto reflejaría una anormal actividad de la vía
  indirecta, implicando un desbalance que
  explicaría las complicaciones motoras.

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• A animales lesionados con MPTP se les trató con
  D2 agonistas en pulsos o en forma contínua
• Los tratados en forma pulsátil desarrollaron
  diskinesias y elevaron niveles de PPE mRNA.
• Los tratados en forma continua desarrollaron
  tolerancia pero no diskinesias.
• Se ha observado que la estimulación continua con
  D2 agonistas reduce clínica de PD y los niveles
  de PPE mRNA.
• La administración de D1 agonistas produjo
  diskinesias precoces y altos niveles de PPE.
• Éste se elevaría por ? en la actividad
  glutamatérgica posterior a denervación
  dopaminérgica.

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Receptores de neurotransmisor.

• En monos dañados con MPTP y no tratados con l
  dopa, los niveles de receptores D2 o están
  normales o tienen leve upregulation. Mientras que
  los receptores D1 no están claros.
• Después del TTO con L dopa u otro D2 agonista
• D2 sufren downregulation o están en niveles
  normales. D1 no afectados.
• Se ha demostrado histoquímicamente que los
  niveles de mRNA receptor D1 a nivel de estriado
  rostral están disminuídos y los D2 aumentados en
  caudal.

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• La administración continua de D2 agonista en
  monos MPTP indujo aumento de receptores D2 y la
  estimulación pulsátil no.
• Otros han demostrado que la continua ocupancia de
  receptores D2 es requerida para mantener niveles
  estables de mRNA D2.

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Estimulación dopaminérgica continua.

• La teoría de la estimulación dopaminérgica
  continua sostiene que el desarrollo de
  fluctuaciones motoras está relacionado con
  estimulación pulsátil no fisiológica estriatal y
  que el TTO continuo podría disminuir el riesgo de
  aparición de éstas.
• La administración continua de lisuride,
  apomorfina y L dopa disminuye dramáticamente
  las fluctuaciones motoras en monos MPTP.

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Conclusiones.

• Cambios en el patrón de expresión génica ocurren
  después de la depleción y TTO crónico de
  dopamina.
• El mecanismo de administración de l dopa puede
  jugar un rol fundamental en el desarrollo de
  fluctuaciones motoras.
• La estimulación continua puede ser lograda por
  combinación de L dopa agonistas u otros
  agentes que aumenten la vida media de la L dopa.