SINDROMI NEUROCUTANEE

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SINDROMI NEUROCUTANEE

• IN ETA PEDIATRICA

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DEFINIZIONE

• Includono gruppo eterogeneo di patologie
• Caratterizzate da anomalie a carico di SNC e
  della cute
• La maggior parte è di tipo famigliare, da difetto
  nella differenziazione dellectoderma primitivo

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CLASSIFICAZIONE

• Neurofibromatosi
• Sclerosi tuberosa
• Sd Sturge-Weber
• Malattia di von Hippel-Lindau
• Sd PHACE
• Atassia-teleangectasica
• Sd del nevo lineare
• Ipomelanosi di Ito
• Incontinentia pigmenti

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NEUROFIBROMATOSI
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NEUROFIBROMATOSI

• Disturbo comune autosomico dominante
• Malattia proteiforme
• Può colpire virtualmente tutti i sistemi e gli
  organi
• Progressiva
• Lo sviluppo delle complicanze è ritardato per
  decadi
• NF risultato di unanomalia della
  differenziazione e migrazione della cresta
  neurale durante le fasi precoci dellembriogenesi

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NEUROFIBROMATOSI

• Gruppo eterogeneo di malattie genetiche
  neuroectodermiche
• Classificazione in 2 forme diverse secondo la
  clinica e la genetica
• NF 1
• più frequente Incidenza 1/4000
• Cromosoma 17 - gene 17q11.2
• NF 2
• Incidenza 1/50 000
• 10 di tutti i casi di Neurofibromatosi
• Cromosoma 22 - gene 22q1.11
• Altre secondo Riccardi con clinica più sfumata
• NF tipo 3,4,5,6,7,8

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NEUROFIBROMATOSI TIPO 1

• Forma più frequente, entrambi i sessi
• AD
• Patogenesi
• Il prodotto del gene di NF1 è la neurofibromina,
  proteina che interviene nel controllo della
  differenziazione e proliferazione cellulare
  attivando GPT-asi ? GAP proteine responsabili del
  proto-oncogene p21ras per cui è tumor oppressor
  gene
• Cioè gene NF1 non funzionante non controlla il
  ciclo cellulare per cui determina una
  proliferazione incontrollata e fenomeni
  differenziativi alterati

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NF 1 CLINICA

• Macchie caffelatte
• Lentigginosi
• Neurofibromi cutanei, mucosi estensione
  viscerale, muscolare, ossea Lassità articolare
  Ehlers-Danlos-like
• Manifestazioni oftalmologiche
• Noduli di Lisch
• Gliomi del nervo ottico
• Displasia fibrosa dello sfenoide
• Manifestazioni scheletriche
• Displasia sfenoidale, macrocefalia, bassa
  statura, scoliosi-cifoscoliosi, psudoartrosi
  delle ossa lunghe
• Complicanze
• Difficoltà dellapprendimento scolare, o deficit
  sviluppo neuropsichico
• Tumori trasformazione maligna dei neurofibromi
  nodulari periferici o plessiformi gliomi nervo
  ottico, feocromocitomi, rabdomiosarcomi, tumori
  carcinoidi

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NEUROFIBROMATOSI TIPO 1CLINICA
SEGNI CLINICI MAGGIORI
SEGNI CLINICI MINORI

• Macchie caffè-latte
• Lentigginosi
• ascellare
• e/o inguinale
• e/o base del collo
• Noduli iridei di Lisch
• Neurofibromi cutanei

• Macrocefalia
• Bassa statura
• Ipertelorismo
• Anomalie toraciche

COMPLICANZE Disturbi cognitivi, tumori cerebrali,
tumori del midollo spinale, tumori altri orgnai,
convulsioni, neurofibroma plessiforme,
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NEUROFIBROMATOSI TIPO 1CRITERI DIAGNOSTICI

• gt o 6 macchie caffè-latte
• gt o 2 neurofibromi cutanei o nodulari o 1
  neurofibroma plessiforme
• Lentigginosi ascellare o inguinale
• Glioma delle vie ottiche
• gt o 2 noduli di Lisch
• Lesione ossea specifica
• Un parente di primo grado con NF 1
• NB poiché nel neonato le chiazze caffè-latte
  anche 1 o 2 sono lunico sintomo presente, anche
  un numero inferiore a 6 va considerato a rischio
  e le macchie caffè-latte vanno differenziate da
  altre possibili macchie analoghe alla nascita ?
  nevo ipocromico, nevo nevocellulare congenito,
  mastocitosi

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NF1 CHIAZZE CAFFELATTE

• Macule pigmentate colorito bruno variabile da
  camoscio a marrone
• con bordi netti
• a forma ovoidale diametro max qualche centimetri
  lt 7 cm
• sede
• raggruppate in corrispondenza di un distretto
  corporeo
• casuale
• Cmq MAI su cuoio capelluto o palmo-plantare
• Spesso già presenti alla nascita o entro il primo
  anno ? sono la prima manifestazione clinica di
  NF1
• Cmq compaiono entro il 4 aa
• Evoluzione
• Stazionaria
• Oppure impallidiscono assumendo un colore più
  pallido diventando meno evidenti

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DIAGNOSI DIFFERENZIALE CHIAZZE CAFFELATTE

• 10 della popolazione non affetta da NF 1
  presenta macchie caffelatte in numero da 1 a 5
• Per cui le macchie caffelatte sono presenti anche
  in altre forme di patologie ereditarie

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NF1 LENTIGGINOSI

• Lesioni pigmentate simili a chiazze caffelatte di
  piccole dimensioni 1-3 mm
• Comparsa tardiva (seconda infanzia o adulto)
  dopo macchie caffelatte

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NF1 NEUROFIBROMI CUTANEI

• Derivano da cellule di Schwann delle guaine dei
  nervi periferici
• Esordio tardivo, raro a 5 aa, aumentano numero in
  età puberale

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LESIONI sessili o peduncolate

• Consistenza soffice
• Dimensioni variabili 0,1 cm ad alcuni cm
• Numero alcuni fino a max qualche centinaia
• Sede principale al tronco-arti, in F sede areolare

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LESIONIpiccoli noduli sottocutanei

• Possono invaginarsi nel derma sofficefenomeno
  del button-holing (NON presente in altre
  neoformazioni cutanee)

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LESIONINEUROFIBROMI IN PROFONDITA

• Detti anche tumori plessiformi
• Dimensioni enormi, coinvolti tutti gli strati
  cutanei e anche muscolari, ossee, viscerali (app
  gastrointestinale sintomi gravi)?spesso rilevati
  ext da chiazza pigmentaria associata a
  ipertricosi
• Sede tronco, capo, arti, collo agli arti se
  interessa losso causa una deformazione con gravi
  ripercussioni estetiche e funzionali

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LESIONIpapillomatosi

• Neurofibromi alle mucose nel 5 dei casi

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COMPLICANZE NEUROLOGICHE

• NF1 rischio elevato di sviluppare complicanze
  neurologiche
• Studi con RM evidenziano anomalia segnali in T2
  in tratti ottici, tronco encefalico, globo
  pallido, talamo, capsula interna, cervelletto ?
  UBO Unidentified Bright Object
• Scompaiono con letà, non più visibili dopo 30 aa
  di età
• Opinioni diverse su UBO e associazione a deficit
  di apprendimento-attenzione-linguaggio-psicosocial
  i-comportamentali
• Convulsioni cloniche parziali complesse o
  generalizzate
• Idrocefalo raro
• Macrocefalia freq
• Sd Moyamoya aneurismi o stenosi vascolari ?
  attacchi ischemici cerebrovascolari transitori,
  emiparesi, deficit cognitivi
• Disturbi psicologici per la gravità e
  caratteristiche proprie della patologia
• Lesioni al chiasma ottico e ipotalamo ? pubertà
  precoce

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NEOPLASIE

• Trasformazione del neurofibroma in
  neurofibrosarcoma o schwannoma maligno
• Feocromocitoma ipertensione arteriosa
• Rabdomiosarcoma
• Leucemia
• Leucemia mieloide
• Tumori di Wilson
• Xantogranuloma giovanile
• Tumori SNC ? elevata morbilità e mortalità
• Gliomi ottici, meningiomi cerebrali e midollari,
  neurofibromi, astrocitomi, neurilemmomi

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NEUROFIBROMATOSI TIPO 2

• Detta anche Neurofibromatosi acustica bilaterale
• AD, spesso da mutazione spontanea
• Diagnosi in presenza di uno dei due criteri
• Masse bilaterali dell8 nervo cranico
  compatibili con dg di neurinoma acustico
  (dimostrato tramite TAC o RM)
• Un genitore, fratello o figlio con NF2 e masse
  unilaterali sull8 nervo cranico o uno dei
  seguenti disturbi
• Neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma,
  opacità lenticolare subcapsulare posteriore
  giovanile

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NEUROFIBROMATOSI TIPO 2

• Clinica
• Neurinomi acustici bilaterali
• Caratteristica distintiva di NF2
• Sintomi
• Durante linfanzia perdita uditiva, debolezza
  facciale, cefalea, instabilità
• Seconda-terza decade segni di massa a livello
  dellangolo cerebellopontino
• Manifestazioni cutanee più lievi
• Chiazze caffelatte e schwannomi superficiali o
  profondi a superficie rugosa
• Neurofibromi rari a sede prevalente su naso e
  palmo

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DIAGNOSI-TERAPIANEUROFIBROMATOSI

• Diagnosi precoce
• Anamnesi
• Esame obiettivo
• Consulenza oculistica periodica ogni anno fino ai
  10 aa
• EEG
• TC o RMN in casi sintomatici (perdita o disturbi
  visivi, proptosi, aumento pressione
  intracranica/per asintomatici controversie
• Trattamento delle complicanze
• Chirurgia plastica dei neurofibromi cutanei
• Rimozione chirurgica dei neuromi sottocutanei
• Chemio o radio o chirurgia per gliomi delle vie
  ottiche
• Counselling genetico
• Genitore con NF ha il 50 di rischio di
  trasmettere la patologia ai figli
• Dg prenatale possibile solo se un genitore è
  affetto, NO se mutazione de novo perché il gene
  da studiare è molto lungo
• Follow-up

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SCLEROSI TUBEROSA
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SCLEROSI TUBEROSA

• AD
• Mutazione spontanea nel 75 dei casi
• Gene
• TSC1 sul cromosoma 9q34
• Proteina amartina
• TSC2 sul cromosoma 16p13
• Proteina tuberina
• Queste proteine agisono in sincronia a lilvello
  dellapparato del Golgi
• Prevalenza 1/6000
• Pato eterogenea con ampio spettro clinico
• Ritardo mentale grave-convulsioni
• Precocità desordio è legato con il rischio di
  ritardo mentale
• Colpiti anche altri organi cuore, reni, occhi,
  polmoni, ossa

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SCLEROSI TUBEROSADIAGNOSI

• Diagnosi
• 2 criteri maggiori
• Oppure 1 maggiore 2 minori
• Criteri maggiori
• Lesioni cutanee, oculari, cerebrali, tumori a
  carico di cuore, reni, polmoni
• Criteri minori
• Cisti ossee, polipi rettali, aree di rarefazione
  dello smalto dentale, anomalie della migrazione
  della sostanza bianca cerebrale, fibromi
  gengivali, amartomi non renali, chiazze retiniche
  acromiche, lesioni cutanee ipopigmentate, cisti
  renali multiple

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SCLEROSI TUBEROSACLINICA

• Lesioni cutanee
• Lesioni retiniche e cerebrali
• Lesioni a carico di altri organi

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SCLEROSI TUBEROSACLINICA?LESIONI CUTANEE

• 90 dei casi
• Macule ipomelanotiche a forma di foglia di
  frassino
• Vedo bene con lampada di Wood a luce
  ultravioletta
• Per fare dg devo avere almeno 3 macule
  ipomelanotiche
• Tronco e arti
• Adenomi sebacei tra 4 e 6 aa piccoli noduli rosa
  su naso e guance ? si fondono e si ingrandiscono
  assumendo un aspetto carnoso
• DD acne
• Chiazza zigrinata (shagreen patch) lesione
  rilevata e ruvida a consistenza buccia darancia
  in sede lombo-sacrale
• Fibromi sub e peri-ungueali comuni
  nelladolescenza

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SCLEROSI TUBEROSACLINICA? LESIONI RETINICHE

• Tumori moriformi
• Origine alla testa del nervo
• Lesioni grigie e piatte nella regione del disco
• Amartomi o aree di depigmentazione

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SCLEROSI TUBEROSACLINICA? LESIONI CEREBRALI

• Spasmi infantili e EEG ipsaritmico
• Convulsioni ? epilessia mioclonica
• Deficit cognitivo
• Anomalie comportamentali es autismo
• Lesione Tuberi cerebrali
• Vedo in RM in T2
• Il numero di tuberi è direttamente collegato alla
  compromissione neurologica del pz
• Sede
• sulle circonvoluzioni degli emisferi cerebrali,
• nella regione subependimale ? calcificazione e
  proiezione nella cavità ventricolare assumendo un
  aspetto a candela colante (età 3-4 aa)
• Se presenti vicino foro di Monro possono causarne
  lostruzione con conseguente idrocefalo
• Micro riduzione del numero di neuroni,
  proliferazione di astrociti, presenza di neuroni
  giganti multinucleati a forma bizzarra
• Talvolta trasformazione in astrocitoma
  subependimale maligno a cellule giganti

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SCLEROSI TUBEROSACLINICA? LESIONI A CARICO DI
ALTRI ORGANI

• 50 rabdomiosarcomi cardiaci dg prenatale eco ?
  insufficienza cardiaca congestizia e aritmia, ma
  si risolvono spontaneamente
• 80 etàgt 10 aa angiomiolipomi benigni ai reni
• Siti renali singole o multiple
• Lesione polmonare classica linfoangiomiomatosi

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SCLEROSI TUBEROSADIAGNOSI

• Diagnosi
• 2 criteri maggiori
• Oppure 1 maggiore 2 minori
• Criteri maggiori
• Lesioni cutanee, oculari, cerebrali, tumori a
  carico di cuore, reni, polmoni
• Criteri minori
• Cisti ossee, polipi rettali, aree di rarefazione
  dello smalto dentale, anomalie della migrazione
  della sostanza bianca cerebrale, fibromi
  gengivali, amartomi non renali, chiazze retiniche
  acromiche, lesioni cutanee ipopigmentate, cisti
  renali multiple

TC o RMN Geni TSC 1 o 2 Dg prenatale se AF
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SCLEROSI TUBEROSATERAPIA

• Controllo delle convulsioni
• Chirurgia se ostruzione foro Monro

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SCLEROSI TUBEROSAFOLLOW-UP

• Eco reni
• Ecocardio
• Rx Torace
• Attenzione a sintomi/segni occlusione foro di
  Monro? immediata verifica!!!

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SINDROMEDI STURGE-WEBER
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SINDROME DI STURGE-WEBER

• Sindrome sporadica
• /50 000 nati vivi
• Molti sintomi tra cui
• Nevo facciale (macchia vono porto)
• Convulsioni
• Emiparesi
• Episodi simil-ictus
• Calcificazioni intracraniche
• Ritardo mentale

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EZIOLOGIA

• Sviluppo anomalo del letto vascolare primitivo
  negli stadi precoci di vascolarizzazione, durante
  la riorganizzazione dellapporto di sangue a
  cervello, meningi e volto
• Mentre lectoderma si differenzia in cute
  facciale e lobo occipitale del cervello
• Infatti in questi pz le leptomeningi risultano
  riccamente vascolarizzate, mentre il cervello
  sottostante diviene atrofico e calcificato
  (soprattutto nella corteccia)

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CLINICA

• Nevo facciale
• Congenito
• Nella parte superiore del volto più freq
• Talvolta parte inferiore del volto, tronco,
  mucosa buccale o faringe
• Complicanze buftalmo e glaucoma dellocchio
  omolaterale
• Convulsioni nel primo anno di vita
• Focali
• Tonico-cloniche
• Sul lato controlaterale rispetto al nevo facciale
• Possono divenire refrattarie ai farmaci
  anti-convulsivanti
• Associati spesso a emiparesi a lenta progressione
• Trombosi corticali nella regione colpita causano
  episodi simil-ictus transitori o deficit visivi
  per diversi giorni
• Nella tarda infanzia in almeno 50 dei casi
  ritardo mentale, gravi disturbi
  dellapprendimento forse a causa di convulsioni
  generalizzate e di progressiva atrofia cerebrale
  secondaria allipossia locale e allassunzione di
  anti-convulsivanti

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DIAGNOSI

• RX cranio
• Calcificazione intracranica in sede occipitale
  che assume aspetto tortuoso
• TC cranio
• Estensione della calcificazione
• Atrofia corticale unilaterale
• Dilatazione omolaterale del ventricolo laterale
• RM utile per valutare la sostanza bianca, la sede
  e dimensioni della malformazione vascolare

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TERAPIA

• Approccio multidisciplinare
• Controllo delle convulsioni
• Anti-convulsivanti
• Se refrattario emisferectomia nei primi 1-2 anni
  se gli attacchi hanno origine da un solo emisfero
• Affrontare i disturbi di comportamento e
  apprendimento
• Interventi educativi specifici
• Nevo facciale
• Terapia laser solo per prese in giro dei
  coetanei che possono causare difficoltà
  psicologiche e di adattamento scolastico
• Follow-up

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MALATTIADI VON HIPPEL-LINDAU
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MALATTIA DI VON HIPPEL-LINDAU

• AD
• Incidenza 1/36 000
• Gene soppressore tumorale VHL sul cromosoma
  3p25-26
• Organi coinvolti
• Cervelletto, midollo spinale, bulbo, retina,
  reni, pancreas, epididimo
• Emangioma cerebellare inizio età adulta, segni
  di aumento pressione intracranica
• Rimozione chirurgica è risolutiva
• 25 dei pz sviluppa angiomi retinici piccole
  masse di capillari a pareti sottili nella retina
  periferica, NON compromettono la visione, ma
  essudato nella regione dellangioma può causare
  distacco retinico e perdita visiva ?Terapia
  fotocoagulazione e criocoagulazione con buoni
  risultati
• Emangioblastoma midollo spinale anomalie della
  propiocezione, disturbi della deambulazione,
  disfunzione vescicale
• Lesioni cistiche a carico di reni, pancreas,
  fegato, epididimo
• Associazione frequente con feocromocitoma
• Causa di morte più comune carcinoma renale!

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SINDROME DEL NEVO LINEARE
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SINDROME DEL NEVO LINEARE

• Malattia sporadica
• Clinica
• Nevo facciale
• Fronte o naso, lungo la linea mediana
• Poco visibile durante linfanzia, in seguito
  diviene ipercheratonico e colore giallo-bruno
• Anomalie neuroevolutive
• gt50 convulsioni e ritardo mentale
• Convulsioni generalizzate, mioclonico o motorio
  focale
• Segni neurologici focali emiparesi ed emianopsia
  omonima
• TC normale oppure emimegaencefalia con
  alterazioni amartomatose

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SINDROMEPHACE
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SINDROME PHACE

• Acronimo indica la presenza contemporanea di
• malformazioni della fossa Posteriore
• Emangioma (Hemangiomas)
• Se facciali di grandi dimensioni, possono essere
  associati a malformazioni di Dandy-Walker,
  anomalie vascolari, glaucoma, cataratta,
  microftalmia, ipoplasia del nervo ottico, difetti
  della parete ventrale (fessure sternali)
• Emangioma facciale è tipicamente omolaterale
• F
• Emangiomi delle vie aeree possono causare
  ostruzione
• Terapia emangioma utile interferone alfa
• anomalie Arteriose
• Coartazione dellaorta
• Altri difetti cardiaci e oculari (Eye
  abnormalities)

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ATASSIA-TELEANGECTASIA SD LOUIS-BAR

• Autosomica recessiva
• Clinica
• Atassia cerebellare
• 2-3 aa
• Teleangectasie cutanee e oculari
• 3-6 aa
• Naso-area temporale-congiuntiva--ltvolto-avambracci
  facce flessorie
• Frequenti infezioni delle vie respiratorie
• Diminuite Ig, anomalie strutturali del timo, alto
  rischio di linfoma e di leucemia a cellule T

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INCONTINENTIA PIGMENTI

• Disordine multisistemico
• Lesioni cutanee che evolvono in 4 stadi associate
  ad alterazioni a carico di altri organi
• Occhiocataratta, fibroplasia lenticolare,
  strabismo
• Anomalie dentarie
• SNC ritardo mentale, epilessia, idrocefalo
• Ezio difetto nelle cellule della cresta
  neurale infiltrazione di eosinofili
  nellepidermide
• Ereditaria forse legato allX, magg in F

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(No Transcript)
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CLINICA FASE BOLLOSA

• Insorgenza nel periodo neonatale
• Lesioni eritemato-papulose ricoperte da bolle
  tese, piccole
• Disposte linearmente soprattutto sugli arti e sul
  dorso
• Eosinofilia ematica
• Istobolla spongiotica intraepidermica con
  necrosi di cheratinociti
• Eosinofilia scompare dopo 3-4 settimane senza
  alcun trattamento, le bolle si risolvono e si
  passa alla fase successiva ?

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CLINICA FASE PAPULO-CHERATOSICA

• Papule lichenoidi
• Distribuite agli arti e sul tronco
• Istoinfiammazione dermo-rpidermica ed aspetti
  iniziali di incontinentia pigmenti
• ?

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CLINICA FASE PIGMENTATA

• Dà il nome alla malattia
• Linee ipercromiche di colore ardesia localizzate
  allinguine ma successivamente coinvolgono il
  tronco seguendo le linee di Blaschko volto
  risparmiato
• Insorgenza delle lesioni al 6 mese di vita o
  intorno ai 2 aa
• Schiarimento spontaneo delle lesioni al 10 o 16
  aa
• Istoabbondanza di pigmento melanico nel derma
  superficiale poiché lepidermide diviene
  incontinente, èpresenza di melanofagi dermici
• ?

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CLINICA FASE ATROFICA

• Nelle donne adulte affette
• NB forme atipiche non seguono in modo preciso
  questa evoluzione in fasi successive