NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE (MEN 1)?

1
NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE (MEN 1)?

• Diverse alterazioni genetiche predispongono allo
  sviluppo delle neoplasie delle ghiandole
  endocrine e causaso sindromi da eccesso ormonale
• Attualmente sono disponibili test genetici basati
  sullanalisi del DNA.

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EPIDEMIOLOGIA MEN

• È una malattia autosomica dominante,
  caratterizzata dalla comparsa di alterazioni
  patologiche in diversi organi endocrini
• In più del 90 dei casi è presente una iperplasia
  delle paratiroidi, più raramente adenomi del lobo
  anteriore dell'ipofisi (45-60), tumori endocrini
  del pancreas (30-80), tumori della corteccia
  surrenale (15-34)?
• La prevalenza della sindrome MEN1 è stimata a
  circa 0,04-0,2 per 1000 abitanti
• La penetranza è molto elevata. L'80 dei
  portatori di alterazioni genetiche sviluppa
  sintomi clinici entro il 50esimo anno di vita
• La combinazione tumorale più frequente è
  costituita da un iperparatiroidismo primario (p
  HPT), accompagnato da un tumore neuroendocrino
  del pancreas (18,9), nel 14 dei casi può
  esserci un adenoma del lobo anteriore
  dell'ipofisi.

3
EPIDEMIOLOGIA MEN

• La triade completa (iperparatiroidismo, tumore
  endocrino del pancreas e adenoma ipofisario) si
  riscontra nell'11 dei casi
• Nel 1997 fu scoperto il gene responsabile (gene
  MEN1), per cui la diagnosi può essere posta
  precocemente
• PARATIROIDI più del 90 dei pazienti con
  sindrome MEN1 si presentano con un p HPT questa
  è la prima manifestazione della malattia
• Il p HPT nella sindrome MEN1 ha un decorso
  clinico simile a quello della malattia sporadica.
  Il sintomo dominante è la nefrolitiasi e
  patologie correlate allipercalcemia

4
EPIDEMIOLOGIA MEN

• PANCREAS ENDOCRINO è colpito nel 30-80 di tutti
  i pazienti con sindrome MEN1, in ordine di
  frequenza i tumori delle isole pancreatiche
  ormonalmente attivi sono i gastrinomi, insulinomi
  e i vipomi
• GASTRINOMI provocano la sindrome di Zollinger-
  Ellison. La maggior parte dei gastrinomi MEN1 è
  localizzata nel duodeno, ed hanno una prognosi
  più favorevole rispetto a quelli sporadici. La
  sindrome è caratterizzata da una eccessiva
  produzione di gastrina. La diagnosi viene posta
  sul riscontro di un'aumentata secrezione acida,
  le ulcere peptiche ricorrenti, nonchè, da
  aumentati livelli basali di gastrina.

5
EPIDEMIOLOGIA MEN

• INSULINOMA causa ipoglicemia in circa 1/3 dei
  pazienti con MEN1 i tumori possono essre benigni
  e maligni. I tumori secernenti possono essere
  identificati mediante ecoendoscopia.
• GLUCAGONOMA in alcuni pazienti provoca una
  sindrome da iperglicemia, diarrea, rush cutaneo,
  anoressia e trombosi venosa che completano il
  quadro clinico.
• TUMORI IPOFISARI si verificano in più della metà
  dei pazienti tendono ad essere multicentrici
  rendendo difficile l'asportazione chirurgica. I
  tumori più comuni sono i PROLATTINOMI, che
  vengono diagnosticati sulla base del riscontro
  dei livelli plasmatici di prolattina superiori a
  200 ng/l. Altri tumori ipofisari possono essere i
  tumori producenti ACTH.

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EPIDEMIOLOGIA MEN

• I tumori carcinoidi, che si manifestano nel
  contesto della MEN1, sono del tipo di quelli che
  si ritrovano nell'intestino tenue

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TERAPIA

• Tutti gli individui che ereditano un gene
  mutante MEN1 vanno incontro ad almeno una delle
  manifestazioni della malattia. Nella maggior
  parte dei pazienti si sviluppa un iperpara e
  nell80 un tumore a cellule insulari
  pancreatiche più della metà va incontro ad un
  tumore ipofisario
• La maggior parte dei pazienti va sottoposta a
  chirurgia su 2 o più ghiandole nel corso della
  vita.

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TERAPIA MEN 1

• L'intervento chirurgico rappresenta la terapia
  d'elezione in quasi tutti i tumori associati a
  MEN1
• Nella MEN1 si deve sempre presumere una malattia
  che interessa più organi. Ciò significa che
  l'asportazione di singole strutture all'interno
  di un organo, non garantisce una guarigione
  duratura ma è legata ad una elevata percentuale
  di recidive.
• In letteratura si trova una percentuale di
  recidiva che giunge fino al 50 entro 10 anni.
• È necessario, pertanto, un follow-up per tutta la
  vita del paziente

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MEN 2

• Con il termine di neoplasia endocrina multipla di
  tipo 2 (MEN2) si identifica una sindrome
  ereditaria autosomica dominante con 2 sottotipi
  MEN2a e MEN2b.
• Nella MEN2a si manifestano iperparatiroidismo,
  feocromocitoma e carcinoma midollare della
  tiroide.
• La MEN2b, più aggressiva, comprende carcinoma
  midollare, feocromocitoma, ganglioneuromatosi,
  neurinomi delle mucose ed il tipico aspetto
  marfanoide.
• In alcune famiglie il ca midollare rappresenta
  l'unica endocrinopatia evidente e viene anche
  definito come ca midollare familiare con MEN.

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MEN 2

• La sindrome delle neoplasie endocrine multiple
  (MEN) corrisponde ad un quadro morboso
  geneticamnete determinato, caratterizzato da
  tumori o iperplasie che compaiono
  contemporaneamente o indipendentemente tra loro
  in più ghiandole endocrine.
• La malattia ha ereditarietà autosomica dominante
  con una penetranza genetica incompleta e
  differenti gradi di espressione all'interno della
  stessa famiglia.
• La sindrome MEN 2a ( Sindrome di SIPPLE)
  comprende il carcinoma midollare della tiroide,
  l'iperparatiroidismo primario e il
  feocromocitoma.

11
MEN 2

• Per la sindrome MEN2b ( sindrome di GORLIN)
  accanto al carcinoma midollare della tiroide e il
  feocromocitoma sono tipici i neurinomi delle
  mucose, la ganglioneuromatosi gastrointestinale e
  l'aspetto marfanoide.
• Sia nella MEN2a che nella MEN2b il decorso e la
  prognosi sono determinati dal ca midollare della
  tiroide.
• L'aspetto clinico della MEN2 è cambiato
  decisamente da quando è stato introdotto lo
  screening familiare.
• Mentre negli anni precedenti la diagnosi veniva
  posta sulla base dei sintomi clinici molto
  evidenti, lo screening biochimico consente di
  porre diagnosi in uno stadio presintomatico e
  porta ad un significativo miglioramento della
  prognosi

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SINTOMATOLOGIA MEN2a

• CARCINOMA A CELLULE C DELLA TIROIDE
• L'entità clinica dominante della MEN2a è il ca a
  cellule C (Ca midollare della tiroide)?
• Il tumore compare con carattere multicentrico in
  entrambi i lobi tiroidei e si accompagna spesso
  ad una iperplasia delle cellule C
• Il reperto di questa particolarità istologica in
  un paziente con ca a cellule C, apparentemente
  sporadico, è considerato come un segno della
  presenza di una variante tumorale ereditaria e
  richiede uno screening familiare anche se
  l'anamnesi familiare è vuota.

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SINTOMATOLOGIA MEN2a

• L'aspetto clinico del tumore di tipo familiare
  non si distingue dal ca midollare sporadico. Al
  contrario della forma tumorale sporadica, la
  diagnosi di un ca midollare familiare viene posta
  di solito molto precocemente grazie alla
  possibilità dello screening familiare
  presintomatico che si basa sul dosaggio della
  calcitonina.
• IPERPARATIROIDISMO è presente nel 20-30 dei
  pazienti MEN2a. Si pensa che una sostanza secreta
  dalle cellule C della tiroide sia in grado di
  stimolare la funzione delle paratiroidi e
  determini così la comparsa di un p HPT associato
  alla MEN2. La maggior parte dei pazienti è
  asintomatica e presenta solo una lieve
  ipercalcemia. Le 4 ghiandole paratiroidee
  presentano una iperplasia.

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SINTOMATOLOGIA MEN2a

• FEOCROMOCITOMA è presente nel 10-50 delle
  famiglie con MEN2a.
• I tumori sono di solito bilaterali e possono
  comparire in modo sincrono o metacrono. Quelli
  maligni associati alla MEN2a sono rari. La
  diagnosi viene posta nel corso del regolare
  screening familiare.

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SINTOMATOLOGIA MEN2b

• Tra le forme della MEN2 è la più aggressiva. La
  MEN2b ha una ereditarietà autosomica dominante.
  Con una penetranza di quasi il 100,
  l'espressione è molto variabile per cui i singoli
  individui di una famiglia mostrano gradi di
  malattia molto differenti.
• Caratteristica della MEN2b è il fenotipo dei
  pazienti presentano infatti labbra tumide e
  neurinomi delle mucose. Soffrono spesso, a causa
  della ganglioneuromatosi, di diarrea, stipsi,
  dolori addominali crampiformi.
• Nel corso della malattia nel 50 dei pazienti
  vengono diagnosticati feocromocitomi.
• I tumori della midollare del surrene sono di
  solito bilaterali e quasi sempre benigni.

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SINTOMATOLOGIA MEN2b

• La prognosi dei pazienti affetti da MEN2b è
  determinata dal carcinoma midollare della
  tiroide, che in paragone alla MEN2a, compare
  molto più precocemente e metastatizza più
  rapidamente per via linfatica.
• Se la diagnosi viene posta in uno stadio in cui
  il ca midollare si presenta sintomatico il
  paziente ha già metastasi linfonodali

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SCREENING BIOCHIMICO

• La diagnosi precoce del ca midollare della
  tiroide è lo scopo principale dello screening. Lo
  screening biochimico si basa sul dosaggio della
  calcitonina nel siero, che rappresenta il GOLD
  STANDARD nella diagnostica precoce.
• Per la stimolazione si ricorre alla
  pentagastrina, per via della semplicità del test
  e scarsi effetti collaterali. A causa della
  possibilità di una comparsa molto precoce del ca
  midollare della tiroide si consiglia di iniziare
  lo screening già dal primo anno di vita.
• Lo screening per l'iperparatiroidismo comprende i
  dosaggi del calcio e del paratormone.
• Per lo screening del feocromocitoma si ricorre al
  dosaggio della metanefrina, adrenalina e
  noradrenalina nelle urine delle 24 ore

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SCREENING GENETICO

• Consente di identificare i portatori di geni
  grazie al reperto di mutazioni del RET
  protoncogene, che sono la base genetica
  riconosciuta del carcinoma midollare della
  tiroide.
• Un'analisi del DNA alla ricerca di mutazioni del
  protoncogene RET deve essere eseguita in ogni
  paziente con ca midollare ereditario ma anche in
  ogni paziente con ca midollare sporadico.
• L'analisi del protoncogene RET dovrebbe essere
  eseguita nei pazienti in cui si sospetti una
  MEN2b per identificare le mutazioni. Gli altri
  membri della famiglia a rischio possono essere
  sottoposti ad analisi se la diagnosi non è
  chiara. In alcune famiglie in cui sia presente
  uan sicura trasmissione alle cellule germinali
  del ca midollare, ma non siano identificabili
  mutazioni del protoncogene RET, dovrebbero essere
  praticati test con pentagastrina o con calcio sui
  membri a rischio.

19
ENDOCRINOCHIRURGIA
TUMORI ENDOCRINI G.E.P.
20
TUMORI NEUROENDOCRINI

• Sono neoplasie che si possono sviluppare in
  qualsiasi distretto del nostro organismo, la loro
  sede più tipica è rappresentata dal distretto
  gastro entero pancreatico (70 dei casi), da qui
  la distinzione in tumori neuroendocrini GEP e non
  GEP a partenza dai bronchi.
• I tumori neuroendocrini GEP presentano alcune
  caratteristiche peculiari che li
  contraddistinguono

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EPIDEMIOLOGIA GEP

• A Si tratta di tumori rari, anche se in realtà
  sembra elevata la percentuale dei casi
  misconosciuti
• B Una parte si presenta in associazione
  conaltre neoplasie del sistema endocrino a
  configurare il quadro delle suddete MEN
• C Si dividono in 2 gruppi le forme
  biologicamente attive e quelle inattive. Le prime
  danno sindromi tipiche i cui sintomi sono
  correlati all'ormone secreto, le seconde invece
  appaiono silenti dando segno di sé solo a causa
  dell'accrescimento della massa neoplastica

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EPIDEMIOLOGIA GEP

• D L'ormone secreto dalla neoplasia funge da
  marker tumorale permettendo sia la diagnosi
  precisa che il monitoraggio successivo e
  presentano bassi indici proliferativi
• F La prognosi è funzione dell'istotipo e della
  sporadicità del tumore essendo migliore nelle
  forme familiari

23
EPIDEMIOLOGIA GEP

• Nonostante questi aspetti comuni è comunque
  opportuno tenere conto del fatto che esistono
  elementi che diversificano ogni singola neoplasia
  e che rendono questo gruppo di tumori
  estremamente ETEROGENEO.
• UNA SINGOLA POPOLAZIONE CELLULARE PUO' PRODURRE
  ANCHE CONTEMPORANEAMENTE, PIU' ORMONI, così come
  ogni tumore può essere costituito da più stipiti
  cellulari, ognuno biologicamente attivo, con
  conseguente comparsa di sintomi carattezzati dal
  sovrapporsi di sindromi diverse

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EPIDEMIOLOGIA GEP

• Le cellule che compongono il sistema
  neuroendocrino non rappresentano una popolazione
  cellulare omogenea
• Da un punto di vista funzionale e clinico questi
  tumori possono essere distinti in biologicamente
  attivi e biologicamente non attivi. Nel primo
  caso il tumore produce e libera 1 o piò mediatori
  chimici che sono i responsabili della comparsa di
  una sindrome clinica correlata. Nel secondo caso
  invece il quadro clinico non è determinato dalla
  produzione di uno specifico ormone, ma dalla
  presenza della massa tumorale, così che queste
  forme rimangono a lungo asintomatiche

25
EPIDEMIOLOGIA GEP

• Le ipotesi che spiegano l'assenza di una sindrome
  correlata è dovuta ad una produzione di molecole
  biologicamente inattive, la degradazione rapida
  di ormoni attivi, una concentrazioine ormonale
  insufficiente, la produzione ormonale incostante,
  la produzione di ormoni antagonisti, l'assenza o
  la saturazione dei recettori specifici.
• Per quanto riguarda le forme biologicamnete
  attive cosiddette funzionanti bisogna ricordare
  che le molecole prodotte dal singolo tumore
  possono essere multiple, ne deriva la comparsa di
  sindromi caratterizzate dall'insieme di sintomi
  inparte specifici e in parte comuni alle varie
  neoplasie neuroendocrine

26
EPIDEMIOLOGIA GEP

• I TNE nel 70 dei casi hanno una localizzazione
  GEP e tra queste le forme biologicamente attive
  sono del 33. Una percentuale così bassa è legata
  alla predominanza dei carcinoidi a cellule C che
  sono funzionanti solo nel 10 dei casi.
• Nell'ambito di queste neoplasie assumono
  rilevanza i tumori insorgenti nel pancreas
  endocrino. Le forme a partenza pancreatica sono
  anche quelle che più frequentemente sono
  biologicamnete attive

27
EPIDEMIOLOGIA GEP

• Per quanto riguarda i diversi istotipi la forma
  più frequente è il carcinoide a cellule C che
  rappresenta il 55
• INSULINOMA 15
• GASTRINOMA 12
• CARCINOIDE ARGIROFILO 3,2
• VIPOMA 1,4
• GLUCAGONOMA 1,2
• SOMATOSTATINOMA 0,5

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EPIDEMIOLOGIA GEP

• A LIVELLO PANCREATICO LA FORMA PIU' FREQUENTE E'
  L'INSULINOMA SEGUITO DAL GASTRINOMA
• Queste neoplasie colpiscono soprattutto la V e VI
  decade di vita nella forma sporadica, sono più
  precoci delle forme familiari
• La sopravvivenza a 5 anni, che globalmente nei
  TNE varia dall'11 al 40, nelle forme familiari
  evidenzia una prognosi migliore

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NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
DISCREPANZA
VERITA AUTOPTICA
REALTA CLINICA
0,5 - 1 VS 6-10 per milione di abitanti/anno
IN PRESENZA DI SINTOMI SPECIFICI IL TEMPO MEDIO
CHE INTERCORRE DALLESORDIO DEI SINTOMI ALLA
DIAGNOSI E DI 4-6 ANNI
30
ANATOMIA PATOLOGICACLASSIFICAZIONE

• A - Utilizzo combinato dei dati anatomo clinici
  (sede, volume, metastasi, presenza angio
  invasione) e funzionali (tipo di secrezione
  ormonale e presenza o meno di una sindrome
  clinica associata)?
• B - Suddivisione delle neoplasie per sede
  (stomaco, pancreas, duoudeno...)?
• C - Suddivisione a seconda della malignità
• 1- tumori differenziati a - benigni b -
  indefiniti o potenzialmente maligni
• 2- carcinomi ben differenziati (a basso grado di
  malignità)?
• 3- carcinomi scarsamente differenziati (ad alto
  grado di malignità)?

31
ANATOMIA PATOLOGICA

• CARATTERI MACROSCOPICI
• I TNE sono contraddistinti da limiti netti a
  profilo rotondeggiante o polilobato
• Le dimensioni sono variabili. Di regola tumori
  inferiori ad 1 cm sono benigni. Tumori superiori
  ai 2 cm potenzialmente possono essere maligni.
• I TNE GEP sono in prevalenza unici. I tumori
  multipli sono di regola di piccole dimensioni e
  benigni.

32
ANATOMIA PATOLOGICA

• CARATTERI ISTOLOGICI
• Le forme differenziate vengono distinte secondo
  la classificazione di Soga e Tazawa che a sua
  volta corrispondno ai tipi A B e C. La struttura
  di tipo A è caratteristica dei carcinoidi
  dell'intestino tenue ed è solido insulare. La
  struttura di tipo B è trabecolare ed è tipica dei
  TNE rettali. Il tipo C è caratterizzato da una
  struttura ghiandolare e dalla presenza di corpi
  psammomatosi. È frequente la presenza di fibrosi,
  l'amiloide è stata osservata negli insulinomi
  pancreatici.
• Le mitosi sono soventi, scarse o del tutto
  assenti. L'indice di proliferazione cellulare
  misurato con l'ab MIB 1 Ki 67 è di solito basso

33
ANATOMIA PATOLOGICA

• L'infiltrazione dei tessuti adiacenti va
  attentamente valutata. Nel pancreas i limiti tra
  tessuto tumorale possono essere molto irregolari
• L'infiltrazione della tonaca muscolare è
  comunemente considerato come criterio di
  malignità
• La valutazione prognostica dei TNE scarsamente
  indifferenziati non richiede particolari analisi.
  Hanno una prognosi pessima. Incerta permane la
  diagnosi di malignità e la valutazione della
  prognosi nei tumori indifferenziati.
• In molti casi la presenza di metastasi può
  permettere il riconoscimento di malignità
  
• L'angioinvasione ha una sfavorevole prognosi

34
ANATOMIA PATOLOGICA

• IMMUNOISTOCHIMICA
• Si prefigge di 2 obiettivi fondamentali la
  diagnosi generica di TNE e la tipizzazione dei
  singoli TNE
• Per la prima sono a disposizione ab per i markers
  neuroendocrini generici, il più rappresentativo è
  la cromogramina A, mentre per la tipizzazione
  sono a disposizione ab specifici per tutti gli
  ormoni del sistema GEP. Tale tipizzazione è
  giustificata solo nelle forme differenziate

35
DIAGNOSI DEI TNE

• Nei TNE dell'apparato digerente è stato osservato
  che in presenza di sintomi specifici il tempo
  medio che intercorre dall'esordio dei sintomi
  alla diagnosi è di 4-6 anni
• All'esordio nella maggior parte dei casi i tumori
  biologicamente attivi (funzionanti) presentano
  sintomi aspecifici (ipoglicemia, diarrea, dolore
  addominale, dispepsia) tali da non permettere una
  diagnosi differenziale immediata. Nel caso dei
  tumori non funzionanti o biologicamente non
  attivi i sintomi all'esordio sono acora più
  sfumati e generici perchè dovuti solo al volume e
  alla sede del tumore
• È frequente il riscontro occasionale di un tumore
  non funzionanate durannte un esame diagnostico
  richiesto per altro motivo oppure in corso di
  intervento chirurgico per altra causa

36
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
INSULINOMA
IPOGLICEMIA MARCATA IPERINSULINISMO LIVELLI
PLASMATICI DOSABILI DI PEPTIDE C IL CORTEO
SINTOMATOLOGICO AD ESPRESSIONE NEUROLOGICA NON
SEMPRE VIENE ANALIZZATO IN MODO
CORRETTO RITARDO DIAGNOSTICO
TEST AL DIGIUNO DIAGNOSI DI CERTEZZA
37
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
INSULINOMA
ECOGRAFIA S. 30 TAC SPIRALE S70 RM
SSOVRAPPONIBILE ALLA TAC
SPIRALE ECOENDOSCOPIA INDAGINE A TUTTOGGI
INSUPERATA NEOPLASIA QUASI SEMPRE BENIGNA
EXERESI CHIRURGICA CURATIVA (ENUCLEAZIONE)?
38
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA

• Viene chiamata pure Sindrome di Zollinger-Ellison
  e si basa sul riscontro di una gastrinemia basale
  elevata, ipersecrezione acida basale
• ATTIVA 40 DI CUI IL 60 HA UN COMPORTAMENTO
  BIOLOGICO MALIGNO.
• NEOPLASIA BIOLOGICAMENTE INATTIVA NEL 60
• ASSOCIAZIONE IN MEN 1 25.
• MEDIAMENTE ALL'ATTO DELLA DIAGNOSI I L
  GASTRINOMA È METASTATICO NEL 70-75 DEI CASI.
  LE METASTASI SONO LOCALIZZATE AL FEGATO,
  AI LINFONODI DEL "TRIANGOLO DEL GASTRINOMA", IN
  UNA BASSA PERCENTUALE DI CASI (10) È LOCALIZZATO
  ALLE OSSA.

39
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA
NELLA FORMA SPORADICA (75 DEI CASI)
PREVALE SEDE DUODENALE 47 SEDE PANCREATICA
14 SEDE LINFONODALE 13 20 DEI CASI LA SEDE
DEL TUMORE PRIMITIVO E SCONOSCIUTA (NORTON)?
40
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA
GASTRODUODENITE
DOLORE ADDOMINALE INDISTINGUIBILE DA QUELLO
ACCUSATO DAI PAZIENTI CON ULCERA PEPTICA
IDIOPATICA
FREQUENTI COMPLICANZE DEL QUADRO ULCEROSO
SANGUINAMENTO
PERFORAZIONE
STENOSI PILORICA
la diarrea è presente nel 10-20 dei casi come
unico sintomo
41
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA
IPERSECREZIONE ACIDA AUMENTO DELLA
GASTRINEMIA PH GASTRICO lt2,5 BAO gt
15mEq/h BAO/PAO 1
42
NEOPLASIE NEUROENDOCRINE GEP
GASTRINOMA
ECOENDOSCOPIA SCINTIGRAFIA CON OCTREOSCAN RISONANZ
A MAGNETICA E TAC (60)? TERAPIA CHIRURGICA
RADICALE IN PRESENZA DI LOCALIZZAZIONE
MONOFOCALE CON IMAGING NEGATIVO LAPARATOMIA
ESPLORATIVA CARCINOMA AVANZATO E METASTATICO
TRATTAMENTO MULTIMODALE
43
SOMATOSTATINOMA

• Ha una presentazione clinica subdola perchè la
  sindrome è composta da manifestazioni patologiche
  molto comuni che spesso danno lievi e generici
  disturbi come il diabete, la calcolosi
  colecistica, dimagrimento, diarrea con steatorrea
• Spesso il somastinoma si presenta come sindrome
  secondaria nell'ambito di una endocrinopatia
  multipla di tipo 1 oppure in associazione con la
  neurofibromatosi di Recklinghausen o con la
  sindrome di Von Hippel Landau

44
SOMATOSTATINOMA
NEL 50-60 DEI CASI HA UNA LOCALIZZAZIONE
DUODENALE NEL 40 PANCREATICA E QUASI SEMPRE
MALIGNO ESORDISCE CON UN LIEVE DIABETE DIARREA
STEATORREA COLELITIASI E SPESSO ASSOCIATO A
NEUROFIBROMATOSI DI RECKLINGHAUSEN SCINTIGRAFIA
CON OCTREOSCA SENSIBILITA 100
45
VIPOMA

• Il tumore producente VIP ( Vaso- Intestinal
  Peptide) clinicamente è caratterizzato nel 100
  dei casi dalla diarrea secretoria, imponente
  perdita di feci liquide che non si riduce con il
  digiuno e che produce disidratazione ed
  alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia neel'80
  dei casi). La conferma diagnostica si ottiene
  dosando elevati livelli di VIP circolante ( gt25
  pg/ml) e dimostrandola presenza del tumore. Non
  esistono test provocativi attendibili.

46
VIPOMA
NEL 90 DEI CASI E LOCALIZZATO NEL PANCREAS,
NEL 10 HA UNORIGINE NERVOSA SINTOMI DIARREA
ACQUOSA IPOKALIEMIA IPOACLORIDRIA TRATTAMENTO CON
OCTREOTIDE ED EVENTUALE CHIRURGIA
47
GLUCAGONOMA
NEOPLASIA SPESSO ASINTOMATICA SI MANIFESTA CON
SINTOMI COMPRESSIVI SINTOMI DIABETE MELLITO

ERITEMA MIGRANTE AGLI ARTI INFERIORI
FLEBOPATIA TROMBOTICA IPOAMINOACIDEMIA
CALO PONDERALE E LOCALIZZATO
PREVALENTEMENTE NEL PANCREAS NEL 90 DEI CASI HA
COMPORTAMENTO MALIGNO CON MTS DIAGNOSI
ECOENDOSCOPIA - TAC - RM
48
CARCINOIDE

• Si tratta della forma neuroendocrina più
  frequente. I carcinoidi possono insorgere in
  qualunque organo, a parte i bronchi le sedi più
  frequenti sono localizzate nel distretto GEP
  (73,7), in particolare ne è colpita l'appendice
  40, intestino tenue 27, intestino retto 17. Si
  tratta di tumori a lento accrescimento.
  L'intervallo fra l'inizio dei sintomi e la
  diagnosi si aggira intorno ai 4 anni. I
  carcinoidi non funzionanti rimangono quindi
  asintomatici, determinando solo tardivamente
  dolore addominale, ostruzione e sanguinamento
  intestinale, dovute alla crescita della massa o
  da fibrosi mesenterica indotta dal tumore stesso.

49
CARCINOIDE
E LA NEOPLASIA ENDOCRINA GEP PIU
DIFFUSA LOCALIZZAZIONE 45 APPENDICE CECALE -
40 RETTO E COLON NEL 90 DEI CASI E UN TUMORE
NON FUNZIONANTE DIAGNOSI ACIDO-5-IDROSSI-INDOLA
CETICO NELLE URINE IL SUO RISCONTRO E
OCCASIONALE AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI SONO GIA
PRESENTI METASTASI PERITONEALI ED
EPATICHE TERAPIA

PER LE LOCALIZZAZIONI
INTESTINALI LA TERAPIA E CHIRURGICA, IN CASO DI
METASTASI E UN TRATTAMENTO MULTIMODALE
50
SINDROME DA CARCINOIDE

• I carcinoidi funzionanti sono caratterizzati
  dalla cosiddetta sindrome da carcinoide. Tale
  sindrome è definita da una triade patognonomica
  di sintomi flushing cutaneo, diarrea e malattia
  valvolare cardiaca. Ad essi si aggiungono meno
  frequentemente ipotensione parossistica,
  dispepsia e artrite infiammatoria
• La probabilità di sviluppare sintomi dipende
  dall'origine e dal comportamento del tumore, in
  particolare i carcinoidi intestinali presentano
  sintomi umorali quando sono presenti metastasi
  epatiche. La serotonina è il composto più secreto
  dai carcinoidi, e la sintetizzano a partire dal
  triptofano, potendone consumare fino al 50
  dell'introito alimentare .

51
SINDROME DA CARCINOIDE

• Ciò comporta una inadeguata incorporazione delle
  proteine che giustificano il quadro di
  malnutrizione. La serotonina può essere anche
  considerata la principale causa della diarrea
  acquosa non rispondendo al digiuno. Ciò è tipico
  della sindrome. La serotonina inibisce
  l'assorbimento intestinale e aumenta la motilità.
  
• Il processo di fribrogenesi a livello peritoneale
  e cardiaco sembra accelerato dalla serotonina. Il
  flushing cutaneo appare determinato dalla
  secrezione di moteplici monoamine e peptidi
  vasomotorie. Nell'80 dei casi interessa il volto
  e il collo, dura pochi minuti ed è stimolato
  dall'assunzione di alcuni frutti come l'ananas,
  kiwi, prugne, fragole, da bevande alcoliche e
  farmaci come il paracetamolo

52
SINDROME DA CARCINOIDE

• Le manifestazioni respiratorie presenti nel 25
  dei carcinoidi sono caratterizzate da episodi di
  broncospasmo, tosse secca, sibili respiratori,
  spesso si associano al flushing.
• Il dosaggio della serotonina e dei suoi
  metaboliti urinari come l'acido 5- idrossi-
  indol-acetico (5- HIAA) rappresentano tuttora il
  cardine della dimostrazione biochimica della
  sindrome da carcinoide.

53
MARKERS GENERALI E STADIAZIONE DEI TNE

• La cromogranina A appartiene ad un gruppo di
  glicoproteine idrosolubili diffusamente espresse
  dal tessuto endocrino e da molti neuroni. Il suo
  dosaggio è considerato un marker generale dei TNE
  e nei vari studi si è dimostrato un test molto
  sensibile nei tumori funzionanti.
• Le procedure convenzionali come l'ecografia, la
  TAC e la RMN, seppure molto usate non sono
  sufficienti per una accurata stadiazione della
  malattia
• La stadiazione della patologia è nettamente
  migliorata con l'octreoscan, che è una
  scintigrafia con octreotide marcato con indio 111

54
MARKERS GENERALI E STADIAZIONE DEI TNE

• Questa metodica sfrutta a fine diagnostici la
  maggiore presenza dei recettori della
  somatostatina su questi tumori rispetto ai
  normali tessuti.
• La capacità di visualizzare una lesione tumorale
  con octreoscan è relativamente indipendente dalla
  grandezza della lesione poiché il legame è
  subordinato alla ricchezza di alcuni sottotipi di
  recettore della somatostatina a cui l'octreotide
  marcato si lega con maggiore affinità.
• L'aspetto problematico di questa metodica è dato
  dall'incapacità della scintigrafia di localizzare
  con precisione anatomica una lesione, ed inoltre
  dalla presenza di falsi positivi.

55
MARKERS GENERALI E STADIAZIONE DEI TNE

• Recentemente la TAC spirale caratterizzata dalla
  possibilità di avere immagini sia nella fase
  arteriosa che in quella venosa dopo singole
  iniezioni di mezzo di contrasto, sembra
  costituire un significativo vantaggio nella
  localizzazione dei TNE.
• È verosimile che l'octreoscan e la TAC spirale
  siano le metodiche di scelta nello studio
  preoperatorio e nel follow up di pazienti con TNE
  dell'apparato digerente.

56
TERAPIA MEDICA DEI GEP CON ANALOGHI DELLA
SOMATOSTATINA

• I TNE GEP si manifestano con sintomi correlati
  all'iperincrezione di uno o più peptidi o con
  sintomi aspecifici quali vaghi dolori addominali,
  sintomi dispeptici e astenia. Pertanto
  l'approccio terapeutico deve essere rivolto sia
  al controllo dei sintomi dovuti all'iperincrezioe
  ormonale che al controllo della proliferzione
  neoplastica. L'evidenza che la somatostatina e
  soprattutto i suoi analoghi abbiano un'azione
  inibente sulla secrezione di molti peptidi, oltre
  che un probabile effetto anti proliferativo,
  hanno suggerito l'idea dell'uso di tali farmaci.
  Il razionale di questo concetto sta nel fatto
  della dimostrazione dei recettori della
  somatostatina nei vari TNE

57
TERAPIA MEDICA DEI GEP CON ANALOGHI DELLA
SOMATOSTATINA

• L'octreotide è stato ampiamente utilizzato nella
  pratica clinica, nel controllo della sindrome da
  carcinoide come farmaco di emergenza in corso di
  crisi acuta. La recente sintesi di analoghi della
  somatostatina a lunga durata di azione ha
  ulteriormente migliorato la qualità di vita di
  questi pazienti.
• Gli effetti collaterali degli analoghi della
  somatostatina sono generalmente modesti e spesso
  sono consecutivi all'adattamento del sistema
  gastro enterico al farmaco.

58
TRATTAMENTO MEDICO DEI GEP

• Molti pazienti presentano malattia in uno stadio
  avanzato al momento della diagnosi. In caso di
  chirurgia non radicale o per ripresa di malattia
  è richiesto un trattamento medico. La terapia in
  questi casi si avvale
• a- analoghi della somatostatina
• b- interferone
• c- chemioterapia

59
Analoghi della somatostatina
DIAGNOSTICA
TERAPIA
RMT
SCINTIGRAFIA (In111-DTPA-D-Phe) 1-octreotide
INIBIZIONE ANGIOGENESI
ANTIPROLIFERATIVA
Follow-up
Estensione della malattia
RISULTATI NON SEMPRE CONFORTANTI
Ricerca sede primitiva
STABILIZZAZIONE 50-60
60
ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA
SCINTIGRAFIA (RISULTATI)?
la potenzialità diagnostica degli analoghi della
somatostatina (octreoscan) è subordinata al
numero di recettori per la somatostatina presenti
sulle cellule tumorali.
Le lesioni minime per la definizione
scintigrafica si aggirano intorno a 1,4 cm per le
lesioni epatiche e pancreatiche, 1 cm per le
lesioni linfonodali.
La localizzazione della lesione primitiva si
aggira intorno al 60. (C. Pasquali e altri -
Neoplasie pancreatiche AISP XXIV Congresso
Nazionale - Settembre 2000).
61
IL RUOLO DELLA CHIRURGIA NEI GEP

• La chirurgia deve mirare
• 1 alla cura della malattia (to cure) come in
  ogni altra malattia neoplastica
• 2 controllo dei sintomi (to care) attraverso
• a- resezioni parziali del tumore (debulking) per
  incrementare il tasso di successo delle misure
  adiuvanti
• b- interventi derivativi diretti ai sintomi
  indotti dalla crescita locale della massa
  tumorale (per esempio ostruzione duodenale,
  intestinale, ittero ostruttivo)?
• 3 identificazione della neoplasia

62
TERAPIA CHIRURGICA
Al termine dell'iter diagnostico il chirurgo può
trovarsi di fronte a tre realtà 1) Paziente con
imaging (-) per la localizzazione del
tumore. 2) Paziente con neoplasia localizzata
imaging (). 3) Paziente con neoplasia
avanzata e presenza di MTS.

63
IMAGING (-)?
SI IMPONE LA LAPARATOMIA ESPLORATIVA
CON TATTICA RAZIONALIZZATA ESPLORAZIONE DEL
PANCREAS ECOGRAFIA INTRAOPERATORIA VALUTAZIONE
ISTOPATOLOGICA DELLE LINFOADENOPATIE
LOCO-REGIONALI SAMPLING VENOSO SELETTIVO
64
NEOPLASIA FOCALE
ABLAZIONE CHIRURGICA CURATIVA
NEOPLASIA AVANZATA
TRAPIANTO DI FEGATO
CHIRURGIA RIDUTTIVA
ASPORTAZIONE TOTALE (10)?
(DEBULKING)?
QUADRO CLINICO
TERAPIA FARMACOLOGICA
SOPRAVVIVENZA MEDIA 8-39 MESI -- RISPOSTE
SINTOMATICHE 60-80
65
CHEMIOEMBOLIZZAZIONE ARTERIOSA
IPOSSIA
ATTIVITA ANTIBLASTICA
EFFICACIA TERAPEUTICA
SOPRAVVIVENZA MEDIA 24 MESI

RISPOSTA SINTOMATICA 70-80
66
CONCLUSIONI LA CLINICA DEI TUMORI NEUROENDOCRINI
DEL PANCREAS È CARATTERIZZATA DA DIVERSE
PROBLEMATICHE ESISTE INNANZITUTTO UNA NOTEVOLE
DISCREPANZA FRA INCIDENZA CLINICA E AUTOPTICA
GIUSTIFICATA DALLA PRESENZA DI DIVERSI FATTORI
- NEOPLASIE NON FUNZIONANTI A LENTA EVOLUZIONE -
CARENZA DI MEZZI DIAGNOSTICI - NON IDONEA
DINAMICA DIAGNOSTICA
67
CONCLUSIONI UNA ULTERIORE PROBLEMATICA È QUELLA
CONCERNENTE IL PLANNING TERAPEUTICO IN PRESENZA
DI METASTASI DIFFUSE E IN CASO DI NEOPLASIE NON
RILEVABILI DAL PUNTO DI VISTA TOPOGRAFICO. DI
CONTRO NON SUSSISTE ALCUN DUBBIO SU COME TRATTARE
LA NEOPLASIA CHE SIA STATA DEFINITA PER TIPO E
LOCALIZZAZIONE.