Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare

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Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare
Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria,
Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo,
Università di Trieste Indirizzo per
corrispondenza chiara.ZANCHI_at_libero.it
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Sindromi da insufficienza midollare

• Incapacità del midollo di produrre un adeguato
  numero di cellule ematiche
• Mortalità precoce

• costituzionali
• associate ad altre anomalie
• esordio precoce

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Perché parlarne?

• Studi recenti riguardanti la patogenesi
• Nuovi test genetici
• Prospettive terapeutiche nuove

Blood reviews 2008 (22), 141-153 British J
Haematology 2008 (141), 376-387
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Anemia di Fanconi

• trasmissione A.R. ( X-linked R)
• RARA Incidenza 3 1 milione frequ eterozig
  1300
• Alla nascita emocromo N solitam esordio con
  macrocitosi
• successivam
  neutropenia/trombocitopenia
• esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l84 è
  pancitopenico a 20 aa)
• rischio elevato di sindromi mielodisplastiche,
  leucemie (gtgtAML) e tumori solidi (carcinoma GE e
  cute)
• eterogenea può associarsi ad anomalie somatiche

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1/3 assenti alterazioni somatiche
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Diagnosi e terapia

• test di fragilità cromosomica (DEB o MMC)
• follow-up pesante
• androgeni (oxymetholone) trasfusioni
• TMO (aumento R neoplasie)

Novità

• 13 diverse varianti di FA
• identificati tutti i geni!

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• Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella
  via riparativa in risposta ad un danna al DNA
• nuove prospettive ? TERAPIA GENICA

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Discheratosi congenita

• RARA preval lt 11.000.000
• trasmissione 85 X-linked R (10 A.D. 5A.R.)
• M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE
• aplasia midollare progressiva entro i 20 aa
  (10aa)
• (80-90
  entro i 30aa)
• PREDISPOSIZIONE A TUMORI sindromi
  mielodisplastiche, leucemie (gtgtAML) e tumori
  solidi (carcinoma GE, cute, mucose)
• eterogenea può associarsi ad anomalie somatiche

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Alterazioni somatiche

• Triade tipica
• discromie cutanee
• distrofia unghie
• leucoplachia mucosa
• ESTREMA VARIABILITA

• CAUSE DI MORTE 16-50 aa
• 60-70 insuff midollare
• 10-16 complicanze polmonari
• 10 malignità

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Novità

• FRAGILITA CROMOSOMICA
• ALTERAZ ATTIVITA TELOMERASICA
• invecchiamento e morte
  cellulare precoce
• colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI
• (tessuti ad elevato turn
  over)

• Identificati 2 geni
• DKC1 (Xq28) alterazione DISKERINA forme
  x-linked
• TERC (3q26) codifica per la molecola di RNA
  della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma
  ADmeno grave
• nuovi test diagnostici!!!

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DISKERINA proteina che si lega agli snoRNAs
(piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e
funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI ? responsabile
della pseudouridilazione di molti RNA, li
stabilizza è una componente delle telomerasi
(import per protezione e mantenimento dei
telomeri)
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Diagnosi e terapia

• essenzialmente clinica genetica

Variante severa infantile (x-linked)
M decesso nei primi mesi di vita

• follow-up
• steroidi (oxymetholone) trasfusioni
• TMO (aumento R neoplasie prognosi peggiore
  di FA per complicanze polmonari)

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Sindrome di Shwachman Diamond

• RARA incidenza 120.000 nuovi/nati
• trasmissione A.R.

Caratterizzata da

• insufficienza del pancreas esocrino ?
  malassorbimento
• anomalie ematologiche neutropenia
• altre citopenie (anemia 50,
  trombocitopenia 70)
• pancitopenia nel 20 dei casi
• anomalie somatiche (spt condrodisplasia
  metafisaria)
• rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie
  (LMA) 30
• non segnalate malignità non ematologiche

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• ALTRE CARATTERISTICHE
• bassa statura
• Addome globoso, epatomegalia
• rush cutaneo pruriginoso
• disostosi metafisarie anomalie costali,
  palatoschisi
• displasia dentale, palatoschisi
• pigmentazioni cutanee

Novità

• GENE SDS (7q11) identificato nel 2003
• mutato in gt 90 dei casi
• ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S
  Ribosom
• telomeri più corti e maggior n di apoptosi

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Terapia

• enzimi pancreatici
• G-CSF - neutropenia
• steroidi oxymetholone- anemia e
  trombocitopenia
• TMO

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Anemia di Blackfan Diamond

• RARA incidenza 5/1.000.0000/nuovi nati/anno
• esordio tipico durante la prima infanzia (2-6
  mesi)
• con PALLORE (75 lt 1
  mese di età
• 93 lt
  1 aa)
• 1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies
  dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo
  pollici trifalangei malform cardiache o
  genitourinarie- bassa statura)
• possibile evoluzione vs sindromi
  mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta
• estrema variabilità di anomalie somatiche e di
  risposta alla terapia
• sopravvivenza del 100 sopra ai 40 anni

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Criteri diagnostici

• anemia normocromica, MACROCITICA
• RETICOLOCITOPENIA
• MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI
  PRECURSORI ERITROIDI
• GB e PLT normali o in graduale diminuzione
• elevata attività ADA eritrocitaria HbF elevata

Novità

• 25-30 dei casi coinvolti i geni DBA1 (RPS19)
  24
• DBA2 (RPS24) 2, DBA3
  (RPS 17)
• non noto il meccanismo patogenetico

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Terapia

• corticosteroidi (non tutti rispondono e non
  tutti
• continuano a
  rispondere!!)
• emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello
• 
  talassemia)
• TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti

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Trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT)

• RARA (?)
• geneticamente molto eterogenea
• identificata una variante AR
• esordio tipicamente durante linfanzia
• TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei
  MEGACARIOCITI MIDOLLARI
• assenti alterazioni somatiche
• il 50 sviluppa AA entro i 5 aa
• possibile evoluzione vs sindromi
  mielodisplastiche o leucemie

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Novità

• gene c-MPL alterato in un sottogruppo di CAMT
• codifica per il recettore della trombopoietina
• pz che possono presentare leucopenia, anemia e
  alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebella
  re)

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In conclusione

• negli ultimi 15 aa
• NUOVE CONOSCENZE SULLE BASI MOLECOLARI hanno
  permesso di sviluppare nuovi test diagnostici
• ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra
  le diverse sindromi
• - coinvolgimento telomerico in FA, DC,
  SDS e DBA
• - alterazione biogenesi dei ribosomi in
  SDS e DBA

Prospettive future

• COUNSELLING GENETICO Più PRECISO
• DIAGNOSI PRENATALE
• TERAPIA GENICA