Title: Hepatit B
1Hepatit B
2Plan
- Virüs özellikleri
- Epidemiyoloji
- Bulas yollari
- Riskli-taranmasi gerekenler
- Semptomlar
- Laboratuar tanisi
- Akut HBV tanisi
- Kronik HBV tanisi
- Genel serolojik tablo
- Tedavi
- Izlem
- Korunma
3Hepatit B Virusu
- B tipi hepatit, serum hepatiti, uzun kuluçka
süreli hepatit olarak adlandirilan hastaligin
etkenidir. - Hepatit B virusu (HBV) tüm dünyada akut ve kronik
hepatitler, siroz ve hepatoselüler karsinomanin
en önemli nedenidir. - Blumberg isimli arastirici ilk defa 1967de
Avustralyali bir hasta serumunda Avustralya
antijeni olarak adlandirdigi HBsAgyi
tanimlamistir. - Dane isimli arastirici ise 1970 yilinda tam virus
partikülünü tanimlamistir. - Hepadnaviridae ailesinde yer alir.
- Diger virüslerden farkli olarak kanda tam ve
eksik virus partikülleri halinde bulunur.
4Tam Virus Partikülleri
- 42 nm çapindadir.
- Küresel görünümdedir.
- En dista yüzey antijeni olan HBsAg kilifi
bulunur. - HBsAg kilifinin altinda HBcAg kor antijeni
bulunur. - En iç kisimda ise DNAdan olusan genomik yapi yer
alir. - Iç kisimda internal örtülü antijen olan HBeAg yer
alir. - Virüse ait DNA polimeraz, protein kinaz enzimleri
bulunur.
5Eksik Virus Partikülleri
- Nukleokapsit içermeyen yüzey antijenleri
HBsAgleridir. - Kanda bol miktarda bulunurlar.
- Küresel ve ipliksi yapida olabilirler.
- Hastalik yapma yetenegi bulunmaz.
- Vücuda girdiginde antikor olustururlar.
- Serumda saptanan HBsAglerin çogu eksik
partiküllerdir.
6Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarliliklari
- Yüksek isiya dayaniklidir.
- 600Cde 10 saat
- Kaynatilmayla 1 dakika
- Otoklavda 15-20 dakikada ölürler.
- 70 etil alkol ile muamelede 2-3 dakika
- Sodyum klorid ile muamelede 10 dakikada ölürler.
- 30-320C 6 ay , -200C yillarca canli kalabilir.
7HBV Genotipleri
- Yedi genotipi bulunur.
- Genotip A,B,C,D,E,F,G
- Gentip A Kuzey Avrupa
- Genotip B,C Asya
- Genotip D Akdeniz ülkeleri
- Genotip E Afrika
- Genotip F Orta Amerika
- Genotip G Yeterli veri yoktur
- Ülkemizde genotip D sik görülür.
8Patogenez
- Hangi yolla vücuda girerse girsin virus kan
dolasimina karisir. - Kandaki serum albuminlerine baglanir.
- Olusan kompleks virusu karacigere tasir.
- Karaciger hücrelerinde bol miktarda replike olur.
- Tam ve eksik partikülleri olusur.
- Kan yoluyla vücuda yayilim gösterir.
- Tükrük, sperma, vaginal salgilar, anne sütü gibi
vücut salgilarinda bulunur. - Virüs en yogun kanda bulunur.
9Degisik Vücut Sivilarinda HBV
Konsantrasyonu
Yüksek
Orta
Düsük
Kan
Sperma
Idrar
Serum
Vaginal salgi
Diski
Yara eksudasi
Ter
Tükrük
Göz yasi
Anne sütü
10Replikasyon Özellikleri
- Enfeksiyondan 3 gün sonra karacigerde replikasyon
baslar. - Semptomlarin ortaya çikisi 2-6 ay sonra olur.
- Süre kisinin direncine, alinan virus sayisina,
giris yoluna baglidir. - Sitopatolojik etki olusturmadigi için semptomlar
geç gelisir. - Olusan hasar hepatositlerin immun yikimina
baglidir. - Yeterli immun yanit gelismezse sitoliz ve
karaciger harabiyeti olmaz. - Bu durumda tasiyicilik söz konusu olur.
11Virusa Karsi Olusan Immun Yanit
- Hücresel immünite ve yangi enfeksiyonun
sonlanmasinda önemlidir. - Klinik belirtili akut enfeksiyonlar çabuk
iyilesir. - Karaciger parankim dokusu kendini yeniler.
- Hafif seyirli olgularda kroniklesme fazladir.
- T hücre yetersizligi olanlarda inatçi enfeksiyon
olusumu sik görülür. - Vücutta antijen antikor birlesimi immun kompleks
olusumuna yol açar. - Olusan bu immun kompleksler ekstra hepatik
bulgulara yol açar. - Vaskulit, artralji, döküntü, böbrek problemleri
gibi ekstra hepatik tablolar ortaya çikar.
12Epidemiyoloji
- Tüm dünyada 350 milyon kisi tasiyici
- Ülkemizde tasiyicilik orani 5
- Ülkemizde 3-4 milyon kisi tasiyici
- Ülkemizde yilda 15.000 kisi gelisen
komplikasyonlar nedeniyle kaybedilmektedir. - Dünyada her yil hepatit B enfeksiyonuna bagli
olarak 1-2 milyon insan ölmektedir.
13Bulas
- Virus baslica parenteral yolla ve infekte serum,
semen ve tükrük gibi vücut sivilariyla temas
sonucunda bulasir. - Kan ve kan ürünleri nakli,
- Kontamine cerrahi malzemeler ve enjektörler,
- Cinsel iliski,
- Kan ve vücut sivilari ile temas,
- Kanla kontamine olan esyalarin ortak kullanimi
ile bulasir. - Serumda HBe antijeninin bulunmasi çogunlukla
fazla miktarda virus varligina ve dolayisiyla
yüksek bulasma riskine isaret eder.
14Bulasmaz
- El sikismak,
- Dokunmak,
- Yanaktan öpüsmek gibi günlük normal temas gibi
sosyal iliskilerle ve gidalarla bulasmaz.
15Riskli Gruplar
- Saglik çalisanlari,
- Orta/yüksek endemisite (prevalans 2)
bölgelerinde doganlar, yasayanlar veya bu
bölgelerden göç edenler - KHB hastalariyla ayni evde kalanlar ve cinsel
temasi olanlar, - IV. ilaç bagimlilari ve sürekli kan ürünlerini
alanlar, - Escinseller, çok esli heteroseksüeller ve HIV
hastalar, - Kronik karaciger hastaligi olanlar, (HIV/HCV
enfekte) - Hemodiyaliz hastalari,
- Immunsupresif tedavi alanlar,
- Gebeler ve HBV ile enfekte anneden dogan bebekler
16Klinik Bulgular
- Hepatit B virüsü ile enfekte kisilerde
asemptomatik enfeksiyondan fulminan hepatite
kadar varabilen semptomlar görülür. - Virus ile temas edenlerin 20sinde akut
enfeksiyon gelisir. - 80inde klinik bulgu görülmez.
- Bu tür kisiler taramalarda antikor pozitifligi
ile saptanir.
17(No Transcript)
18Akut Enfeksiyonlarda Semptomlar ve FM
- Ikter öncesi 3-4 gün sürer.
- Halsizlik, istahsizlik, bulanti, kusma, ishal,
ates, karin agrisi - Sklerada ikter, idrar renginde koyulasma, akolik
diski - Kasinti
- FM Ikter, hepatomegali, splenomegali
- Klinik bulgulu akut enfeksiyonlarda daha çabuk
iyilesme olur.
19Kronik Enfeksiyonlar
- HBsAgnin 6 aydan uzun sürmesi kroniklesmeyi veya
saglikli tasiyiciligi gösterir. - Hafif baslangiçli vakalar daha yüksek oranda
kroniklesir. - Immun sistemi yetersiz olanlarda ve bebeklerde
sik görülür. - Kroniklesme durumu
- Yenidoganlarda 90
- Bebeklerde 50
- Çocuklarda 20
- Eriskinlerde 5 dolayindadir.
- Kroniklesen olgularda herhangi bir klinik bulgu
ve karaciger enzimlerinde yükselme gözlenmezse
saglikli tasiyicilik söz konusu olur. - Saglikli tasiyicilik ve kronik hepatit ayrimi
karacigerin histolojik yapisi ile anlasilir. - Karacigerde olusan fibrozise göre siniflandirma
yapilir.
20Tani (Laboratuar)
- Tanida kullanilan biyokimyasal testler
- ALT-AST
- ALP
- GGT
- LDH
- Bilirubinler
- Protrombin zamani
- Hemogram
- Serum proteinleri
21ALT-AST
- KC hücre hasarinin önemli göstergesidir
- Normal serum düzeyleri 30-40 IU/L den az
- Hepatositte AST mitokondrial(80) ve sitozol(20)
içerisinde bulunur. - ALT ise sitozolle sinirlidir. Her iki enzimde
kana, karaciger hücre membrani hasarlandiginda ,
fazla miktarda salinirlar. - Viral hepatitlerde inflamatuvar yanit, genellikle
plazma membranina yönelik oldugundan, ALT
düzeyleri AST düzeylerinden daha yüksek
olmaktadir.
22ALT-AST
- Klinik belirtilerin ortaya çikmasindan 1-2 gün
önce yükselmeye baslar, 3-10 gün sonra en yüksek
düzeylerine erisir. - Akut hepatit B de transaminaz düzeyleri 500-3000
IU/l arasinda degisir.
23Bilirubinler
- Akut viral hepatit B de serum bilirubin düzeyleri
çok degiskendir. - Hepatitin siddeti, genel olarak bilirubin
düzeyiyle iliskiliyse de birçok durumda böyle bir
iliski saptanamayabilir. - Total serum bilirubin düzeyi genellikle 10 mg/dl
nin altindadir, bazi olgularda 20 mg/dl ya da
daha üzerine de çikabilir, genelde direk
bilirubin hakimiyeti vardir.
24ALP-GGT
- Akut viral hepatitlerde genel olarak ALP ve GGT
düzeyleri normalin iki katini asmaz. - Bu iki test kolestazin varligini ve derecesini
saptamakta yardimcidirlar. - Ayni membran bölümlerinde bulunan ALP ve GGTnin
birlikte ölçümü, bu yükselislerin kaynaginin
karaciger oldugunu belirler.
25Protrombin zamani
- Karaciger tarafindan sentezlenen pihtilasma
faktörlerine (1,2,5,7,10) ihtiyaç duyulur. - Hepatoselluler hasara bagli protrombin zamani
uzamasini kolestazdan ayirmak klinikte önem
tasir. Bu amaçla K vitamini kullanilir
hepatoselluler hasar varsa protrombin zamani
kisalmaz.
26LDH
- Akut Viral Hepatit B de ALT ve AST ye göre daha
az olmak üzere serum LDH aktivitesi artar.
27Proteinler
- Akut viral hepatit B de globulin düzeyinde bir
artis da olabilir. - Serum albumin düzeyleri karacigerin bu proteini
sentezleme yeteneginin göstergesidir. Akut viral
hepatitte normaldir. - Kronik hepatit B de ise albumin düzeyi karaciger
hasarina bagli olarak, azalmis sentez sonucu
düsük bulunur. - Prognozda gösterge olarak kullanilir.
28Tani (Laboratuar)
- Serolojik testler
- HBsAg
- Anti HBc Total
- Anti HBcIgM
- Anti HBs
- HBeAg
- Anti HBe
- HBV DNA
29HBsAg
- Ilk bakilmasi gereken göstergedir.
- Virusa ait yüzey antijenidir.
- Akut enfeksiyonlarda ilk beliren antijendir.
- Semptomlardan 1-2 hafta öncesinde saptanabilecek
düzeye ulasir. - 2-12 hafta pozitiflik devam eder.
- 6 ayi geçen pozitiflik kroniklesmeye isaret eder.
30AntiHBc Total
- Hepatit B kor antijenine karsi olusan antikordur.
- Genelde IgGlerden olusur.
- Klinik bulgularla birlikte pozitiflesir.
- Ömür boyu pozitiflik devam eder.
- Bu antikorun pozitifligi kisinin tam virus
partikülü ile karsilastigini gösterir. - Akut enfeksiyolarda, kronik enfeksiyonlarda ve
tasiyicilarda pozitiftir.
31AntiHBc IgM
- Hepatit B kor antijenine karsi olusan IgM sinifi
antikordur. - Klinik bulgularla birlikte pozitiflesir.
- 6-24 ay içinde negatiflesir.
- Akut ve yeni geçirilmis enfeksiyonu gösterir.
32HBeAg
- Virusun özünde yer alan internal antijendir.
- Erimis halde kanda bulunur.
- HBsAg ile birlikte pozitiflesir.
- HBsAgden daha önce negatiflesir.
- Kanda yüksek düzeyde virus oldugunu gösterir.
- Kisinin bulastiriciligin yüksek oldugunu gösterir.
33AntiHBe
- HBe antijenine karsi olusan antikordur.
- HBsAg kaybolmadan ve HBeAg negatiflestikten sonra
olusur. - Viral replikasyonun azaldigini gösterir.
- Bulastiriciligin azaldigina isaret eder.
34AntiHBs
- HBsAgye karsi olusan antikordur.
- HBsAg negatiflestikten 2-3 ay sonra pozitiflesir.
- Ömür boyu kalicidir.
- Geçirilmis enfeksiyonu gösterir.
- Asilanan kisilerde de pozitiftir.
- Tek basina anti HBs pozitifligi her zaman
enfeksiyon geçirildigi anlamina gelmez. - Kisinin hepatit B enfeksiyonuna karsi bagisik
oldugunu gösterir.
35HBV DNA
- Virus varliginin en iyi göstergesidir.
- Aktif replikasyonun takibini saglar.
- HBeAgden daha güvenlidir.
- Tedavinin izlenmesinde önemlidir.
- Viral yükün belirlenmesini saglar.
36Akut Hepatit Bde Serolojik Tani
- HBsAg virusa ait ilk saptanan antijendir.
- HBV ile temastan 6-12 hafta sonra HBsAg ve HBeAg
ortaya çikmasiyla primer HBV enfeksiyonu
serolojik olarak belirlenebilir. - Virusla temastan ortalama 10 hafta sonra klinik
belirtiler ortaya çikar. - Bu dönemde enzim yüksekligi saptanir.
- AntiHBc IgM antikorlari saptanir.
37Akut Hepatit Bde Serolojik Tani
- HBsAgnin ortaya çikmasindan kisa süre sonra
HBeAg ortaya çikar. - HBeAg nin varligi bulasicilik, infektivite ve
viral replikasyon ile iliskili, - Akut enfeksiyonun iyilesme döneminde
aminotransferazlar normale döner, - HBeAg kaybolur, antiHbe olusur.
- HBeAg ve antiHbe ayni anda pozitif olabilir.
38Akut Hepatit Bde Serolojik Tani
- HBcAgni serumda saptamak güçtür.
- AntiHBc IgM akut enfeksiyonda,
- Akut enfeksiyonun pencere döneminde saptanir.
- AntiHBc IgM antikoru kronik HBV enfeksiyonunun
akut alevlenmeleri sirasinda da pozitif
bulunabilir. - AntiHBc IgM düzeyi 12-48 hafta içinde düserken
antiHBc IgG düzeyi yükselir ve ömür boyu serumda
kalabilir.
39Akut Hepatit Bde Serolojik Tani
- AntiHBc IgG ve AntiHBs antikorlarinin beraber
saptanmasi hastaligin geçirildiginin ve
bagisiklik olustugunun göstergesidir. - AntiHBs asilama sonrasinda
- Hepatit B Ig verilmesi,
- Kan transfüzyonu,
- Anneden bebege pasif olarak da geçebilir.
- Bazen HBsAg ve AntiHBs birlikte saptanabilir. Iki
farkli susla karsilasmayi gösterir.
40(No Transcript)
41Kronik Hepatit B tanisi
- Kronik Hepatit B enfeksiyonu, HBV yüzey antijeni
(HBsAg)nin en az 6 ay serumda saptanmasi olarak
tanimlanir. - Kronik HBV infeksiyonunun tanisi, serumda HBV
infeksiyonunun serolojik ve virolojik
göstergeleri ile karaciger hastaliginin
biyokimyasal ve histolojik göstergelerinin
birlikte degerlendirilmesi esasina dayanir.
42Kronik HBV Tanisi
- HBsAg () gt6 aydan uzun süreli
- HBeAg pozitif hastalarda serum HBV DNA gt 20.000
IU/mL, - HBeAg negatif hastalarda HBV DNA gt 2000 IU/mL
olmasi - Kalici veya aralikli ALT / AST yüksekligi
- Karaciger biyopsisi Orta yada ileri düzeyde
nekroz ve enflamasyonun gözlendigi kronik hepatit
43Inaktif HBsAg Tasiyiciligi
- HBsAg () 6 aydan uzun süreli
- HBeAg (-) / Anti HBe ()
- HBV DNA lt 2000 IU/ ml
- ALT ve AST düzeyi sürekli olarak normal
- Karaciger biyopsisinde hepatite özgü bulgularin
görülmemesi.
44Inaktif HBsAg Tasiyiciligi/ HBeAg Negatif KHB
Ayrimi
- Inaktif HBsAg tasiyiciligi ile ALTN HBeAg (-)
KHB ayrimi ilk degerlendirmede yapilamaz. - Bu ayrim için 1 yillik izlemeye gereksinim
duyulur. - 3 ayda bir ALT (5 kez)
- 2 kez HBV DNA düzeyi (basta ve 12. ayda)
45Izole AntiHBc Pozitifligi
- Akut infeksiyonlarda HBsAg kaybolmustur, ancak
antiHBs henüz olusmamistir.(pencere dönemi), - HBsAg nin saptanamayacak düzeyde var oldugu
kronik infeksiyonlar , - HBV antijenlerine karsi humoral yanitta bir
bozukluk olmasi ve diger antikorlarin
olusamamasi, - AntiHBsnin zaman içinde kaybolmus olmasi
- ya da özellikle diyabetliler ile böbrek
hastalarinda sik görülen bir durum olan antiHBs
olusturamama söz konusudur.
46Okült(Gizli)HBV Enfeksiyonu
- HBsAg negatif olguda HBV DNAnin pozitif
olmasidir. - HBV DNA lt2000 IU/ml (dalgalanmalar gösterir)
- Nedanleri S gen mutasyonu, HBV içeren
kompleksler, konak yanitinda azalma, koenfeksiyon
47(No Transcript)
48HBV Serolojik Tablo
HBs Ag Hbe Ag Anti HBe AntiHBc IgM Anti HBc Anti HBs YORUM
- - - - - - HBV ile karsilasmamis.
/- - - - - Erken HBV infeksiyonu?
/- /- - Akut HBV infeksiyonu
/- /- - - Kronik HBV infeksiyonu
- - /- - Akut HBV infeksiyonu (pencere dönemi)
- - - - - Yalniz AntiHBc pozitifligi
- - /- - Geçirilmis HBV infeksiyonu
- - - - - HBV asi yaniti
Serolojik izlem önerilir. Ileri inceleme ve
serolojik izlem önerilir.
49Tedavi Yaklasimi
- Akut Enfeksiyon
- Istirahat ve asiri aktivitelerden kaçinma
- Gerektiginde destek tedavisi
- Kronik Enfeksiyon
- Genelde interferon kullanimi
- Antiviral ilaç kullanimi
- HBeAg anti HBe dönüsümü 40-45
50Izlem
- Kronik hepatit Bde HBV DNA düzeyi dalgalanma
gösterebilecegi için, HBV DNA düzeyinin tek
ölçümü ile inaktif HBsAg tasiyiciligi tanisi
koyulmamalidir. - Hastalar ilk yil 3 ay arayla ALT yönünden
izlenmelidir. - ALT seviyesi normal devam eden olgularda ise
6-12 ayda bir ALT düzeyi ölçülmelidir. - Inaktif HBsAg tasiyicilarinda HBV DNA düzeyi
6-12 ay ara ile ölçülmelidir. - Hepatosellüler kanser (HSK) için 6 ayda bir kez
US ve AFP kontrolü ile izlem yapilmalidir. - Transaminazlarda yükselme saptanirsa HBV-DNA
bakilmalidir.
51Hepatik Dekompansasyonun Laboratuar Bulgulari
- Protrombin zamaninin uzamasi
- Hipoalbuminemi
- Bilirubin yükselmesi (direk bilirubin)
- AFP yükselmesi
52Siroza Gidisi Gösteren Ipuçlari
- AST gt ALT
- Trombosit sayisinda zamanla yavas yavas düsme
- Globulinlerde artis? Protein elektroforezinde
poliklonal gamapati - AP veya GGT artisi
- AFP artisi
53Korunma ve Kontrol
- Genel önlemler
- Aktif immünizasyon
- Pasif immünizasyon
54Genel Önlemler
- Enfekte kan ve kan ürünlerinin naklinin
engellenmesi, - Kontamine materyalin kullanilmamasi
- Kan ile deri ve mukozal temasin engellenmesi,
- Cinsel yolla bulasin engellenmesi,
- Tasiyici anneden bebege geçisin engellenmesi,
- Virusla karsilasildiginda gerekli önlemin
alinmasi.
55Virusla Temas Sonrasi Alinacak Önlemler
- Temas bölgesi derhal bol sabunlu su ile
yikanmali, - Sikma, emme, kanatmaya çalisma seklinde
travmatize edilmemelidir. - Mümküse hemen hastanin ve temas edenin serolojik
göstergeleri incelenmelidir. - Temas eden negatif ise asi uygulamasi yapilir.
- Hasta negatif ise baska önlem alinmaz.
- Hasta pozitifse temas edenin hepatit
göstergelerine göre önlem alinir.
56Temas Eden KisiHBV Yönünden Negatif
- En geç 72 saat içinde immun globulin uygulanir.
- Ayni zamanda HBV asisi yapilir.
- Asi semasi tamamlanir.
57Temas Eden KisideHBsAg veya anti HBs Pozitif
- HBsAg pozitifse baska önlem alinmaz.
- Anti HBs pozitifse düzeyine bakilir.
- Düzey düsükse asilama yapilir.
58Hastanin ve Temas Edenin Serolojik Durumu
Bilinmiyor
- Hemen asi yapilir.
- Serolojik göstergeler arastirilir.
- Hasta pozitif ise immunglobulin yapilir.
- Temas eden pozitif ise önlem alinmaz.
- Negatif ise asi semasi tamamlanir.
59Aktif Bagisiklama
- Asi uygulamasi ile elde edilir.
- Plazma asisi ve rekombinant asi vardir.
- Genellikle 3 doz uygulanir.
- 0.1. ve 6. aylarda yapilir.
- 0.1.2.12. aylarda da yapilabilir.
- En az 5 yil koruyuculuk saglar.
- Asilananlarin 95inde bagisiklik olusur.
- Sigara kullananlarda, asiri sisman olanlarda,
immun sistemi zayif olanlarda bagisiklik
olusmayabilir.
60Plazma Asilari
- HBsAg pozitiflerden elde edilir.
- HBsAgler ayristirilir.
- Inaktive edilir.
- Günümüzde kullanilmamaktadir.
61Rekombinant Asilar
- Gen teknolojisiyle elde edilir.
- S geni maya hücrelerine
- rekombine edilir.
- Bu mayalar besiyerinde bol miktarda üretilir.
- Maya hücreleri parçalanir.
- HBsAg kismi ayristirilarak saflastirlir.
- Bu sekilde asi hazirlanir.
62Pasif Bagisiklama
- Hepatit B immunglobulinler(HBIG) ile yapilir.
- Anti HBs pozitif kisilerden elde edilir
- Hepatit B ile temas edenlere ilk 48 saat içinde
yapilir. - Aktif bagisiklamaya zaman kazanilir.
- HBV ile temas eden kisilere ve
- HBVli anneden dogan bebeklere yapilir.
63Asi Uygulanmasi Gerekli Olanlar
- Tüm yeni doganlar
- 10 yas civarina kadar çocuklar
- Risk altindaki kisiler
- Saglik personeli
- Hemodiyaliz hastalari
- Sürekli transfüzyon yapilanlar
- HBV tasiyicisi kisi ile ayni evi paylasanlar
- Damar içi uyusturucu kullananlar
- Homoseksüeller
- Genelev kadinlari
- Endemik bölgelere uzun süreli seyahata çikanlar
64Neleri Unutuyoruz ?
- Düzenli kontrolün önemini hastaya anlatmayi
- Aile taramasini
- HCC riskini
65Tesekkürler
66Kaynaklar
- Türk Klinik Mikrobiyoloji ve Infeksiyon
Hastaliklari Dernegi - Viral Hepatitle Savasim Dernegi
- HEPATIT VIRUSLARI VE ENFEKSIYON OLUSTURMA
MEKANIZMALARI Prof. Dr. Ömer POYRAZ - Viral Hepatitler Prof. Dr. Fehmi TABAK
67(No Transcript)