SIROZ

1
SIROZ
2
Tanim

• Karaciger sirozu, degisik nedenlerle olusan
  fibrozis, nodül tesekkülü, karaciger hücre
  inflamasyon ve nekrozu, karacigerdeki fibröz
  septumlar içerisinde vasküler anastomozlar ile
  karakterize, yaygin ve ilerleyici karaciger
  hastaligidir.

3
Anatomik Siniflama

1. Makronodüler
2. Mikronodüler
3. Miks

4
Etyolojik Siniflama

• Virus hepatiti (B,C,D)
• Alkol
• Metabolik
• Hemakromatozis
• Wilson
• Alfa-1 antitripsin eksikligi
• Tip IV glikojenez
• Galaktozemi
• Tirozinemi
• Kolestaz
• Primer bilier siroz
• Sekonder bilier siroz

• Otoimmün hepatit
• Hepatik ven akiminda blok
• Budd-Chiari
• Kalp yetmezligi
• Ilaçlar ve toksinler (Metotreksat, amiodaron)
• Hindistan çocukluk çagi sirozu
• Kriptojenik
• Nonalkolik steatohepatit ? (NASH) (DM,obesite
  protein malnutrisyonu,KAHla iliskili)

5
Klinik Evresine Göre Siroz

• Kompanze veya latent evre
• Dekompanze evre (asit, ödem veya hepatik
  ensefalopatinin görülmesidir)

6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
(No Transcript)
9
1900-1995 yillari arasinda ABDde Siroza bagli
ölümler (100.000de)
10
100 000 kiside sirozdan ölümler
yil
11
Cilt Sarilik Spider anjioma Palmar
eritem Purpura Petesi Kaput meduza
Nörolojik Hepatik ensefalopati Periferik
nöropati Flapping tremor
GIS Anoreksi Dispepsi Bulanti, kusma Bar.alis.
Deg. Karin agrisi Fetro hepatikus Özefagus
varisi Hematemez Portal gastropati
Hematolojik Anemi Trombositopeni Lökopeni Koagülas
yon defektleri Splenomegali
Üreme Amonera Testiküler atrofi Erkekte
jinekomasti Impotans
Metabolik Potasyum eksikligi Hiponatremi hipoalbum
inemi
Kardiyovasküler Sivi retansiyonu Periferik
öedm Asit
Sirozun Klinik Bulgulari
12
Child Siniflamasi
A B C
Bilirubin mg lt2 2-3 gt3
Albumin gm gt3.5 3.0-3.5 lt3
Asit Yok Hafif Belirgin
Ensefalopati Yok Hafif Ileri
Nütrisyon Çok iyi Iyi Kötü
13
Child Siniflamasina Göre Yasam Süresi
Y A S A M
VARIS KANAMASI SONRASI YILLAR
14
Sarilik
Çomak parmak
Jinekomasti
Kaput meduza
Ciltte koyulasma
15
Asit
ASIT
16
Striae distensea
Dupuytren kontraktürü
Beyaz tirnak
17
Komplikasyonlar

• Portal Hipertansiyon (Özefagus varis kanamalari)
• Spontan bakteriyel peritonit
• Hepatik ensefalopati
• Hepatoma
• Karaciger yetmezligi
• Asit

18
Tani

• Klinik
• Biyokimyasal, hematolojik, koagülasyon ve
  serolojik tetkikler (karaciger fonksiyon
  testleri, albumin, globulin, otoimmün ve viral
  belirleyiciler)
• Endoskopi
• Radyolojik tetkikler (ultrasonografi, tomografi)
• Nükleer tip (karaciger dalak sintigrafisi)
• Karaciger biyopsisi

19
(No Transcript)
20
(No Transcript)
21
(No Transcript)
22
Fibröz bantlarla çevrili siroz nodülleri
23
Trikrom Boyasi
24
Alkol etkisinin evreleri
Yagli KC
KC fibrozisi
Siroz
ALKOL VE KARACIGER
Yag birikimi KCyi büyütür
Skar olusur
Bag dokusu büyümesi KC hücrelerini harap eder
Hasar kalici
Alkol kesilirse tam iyilesme
Kismi düzelme, skar kalir
25
Normal KC
Yagli KC
Alkolik hepatit
Fibrozis
Siroz
26
Alkole Bagli Karaciger Hastaliklarinda Risk
Faktörleri

• Uzun süre içenlerin 20-30nda siroz gelisir.
  Alkole hassasiyet alkol
• dehidrogenaz izoformalari, sitokin ekspresyonu
  (özellikle TNF) ve
• kollajen transkripsiyonu ile iliskilidir.
• Içme paterni
• Alkolik siroz için erkeklerde genel sinir 8 yil
  160 gr/gün
• 160 gr/gün altinda içenlerin 40nda presirotik
  degisiklikler
• Genelde tehlike siniri erkeklerde 80 gr/gün,
  kadinlarda 20 gr/güne kadar inebilir
• Toplam süre önemli, 5 yilin altinda nadir
• Sürekli içme aralikli içmeden tehlikeli
• Içki çesidi ile hasarin ilgisi yok
• Cinsiyet
• Kadinlar daha duyarli
• Genetik
• Dogu irklari ve kizilderililer daha duyarli
• Eslik eden viral hepatit (özellikle C)
• Demir fazlaligi
• Nutrisyon
• Özellikle satüre olamayan yaglari fazla ve
  proteini ve antioksidanlari eksik alanlarda hasar
  daha kolay

27
(No Transcript)
28
(No Transcript)
29
Alkolik Sirozda Yasam
Y AS A M
Alkole devam Alkolü kesen
Tanidan sonrasi yillar
30
Alkol GISten emildikten sonra 90dan fazlasi
karacigerde metabolize olur.KCe oksidasyon için
gelen alkol miktari gastrik oksidasyon, mide
bosalma hizi, dagilim hacm ve portal venden
hepatik alimdan etkilenir. KCde 3 major
oksidasyon yolu vardir. Çogunlugu ERdeki
sitozolik alkol dehidrogenaz ve mikrozomal enzim
oksitleyen (MEOS) sistem ile metabolize edilir.
Kronik alkol aliminda MEOS aktivitesi artar.
Peroksizomlardaki katalaz yolunun minör rolü
vardir. Bu yollada asetaldehit olusur, bu da
mitokondrionlarda aldehit dehidrogenaz enzimi ile
aseteta dönüsür. Kronik alkol aliminda bu enzimin
seviyesi düser ve asetaldehit düzeyleri artar.
31
Asetaldehitin Muhtemel Hepatatoksik Ekileri

• Lipit peroksidasyonunu artirir
• Plazma membranlarina baglanir
• Mitokondrial elektron transport zincirini bozar
• Hücre çekirdegi tamirini inhibe eder
• Mikrotubül fonksiyonlarini bozar
• Proteinlerle birlesip toksik ürünler olusturur
• Komplemani aktive eder
• Nötrofillerden süperoksit yapimini indükler
• Kollajen sentezini artirir

32
Alkol ve fibrogenez. A. Aset aldehit ve lipid
peroksidasyonundan olusan malonildialdehit
birlikte MAA ürünlerini olusturur. Bunlarda
inflamatuvar yaniti modüle eder. Lökositlerden
sitokinler salinir, bu da fibrojenik ve
inflamatuvar yanitlari artirir. Ayrica
hepatositlere direkt toksik etki göstererek daha
fazlaMAA ürünlerine neden olur. B. Fibrozis ve
siroza neden olan hücresel olaylar
33
(No Transcript)
34
Alkolik Sirozun Medikal Komplikasyonlari

• Hepatik
• Sentez fonksiyonu asit, koagülopati,hepatomegali,
  sarilik
• Yapisal portal hipertansiyon, asit, rejenerasyon
  nodülleri,
• Detoksifikasyon ensefalopati, ilaç
  intoksikasyonu, feminizasyon
• Ekstrahepatik Gastrointestinal varis, diyare,
  mukozal inflamasyon, hemoraji, malabsorbsiyon,
  peptik ülser, artan malignensi riski
• Nörolojik nöropati, Wernicke-Korsakoff sendromu,
  depresyon
• Hematolojik trombositopeni, lökopeni, hemolitik
  anemi
• Pankreotikobilier pankreatit, pankreas
  yetmezligi, kolelitiazis
• Endokrin jinekomasti, hipogonadizm, infertilite,
  libido kaybi, spider nevi, palmar eritem,
  dupuytren kontraktürü,
• Kardiyovasküler dilate kardiyomyopati, aritmi,
  hipertansiyon
• Dermatolojik spider nevi

35
Laboratuvar

• Karaciger enzimleri
• ASTgtALT AST genellikle gt2 x ALT, iki degerde
  genellikle 300 iu/L altinda
• GGTde artma
• Alkalen fosfatazda artma
• Tam kan sayimi
• Lökositoz
• Trombositopeni
• Hafif anemi
• MCVde artma

• Hepatik fonksiyon paneli
• Albuminde azalma
• Bilirubin genellikle artar
• Protrombin zamani genellikle uzar
• Metabolik panel
• Hipertrigliseritemi
• Hipokalemi
• Hipomagnezemi
• Hipofosfatemi

36
Prognoz

• Maddrey indeks Modified Discriminant
  function)
• 4.6 (hastanin protrombin zamani
  kontrol deger)
• Serum bilirubin
  (mg/dl)
• Eger gt 32 ise prognoz kötüdür

37
Tedavi

• Degeri ispat edilmis
• Alkolü birakma,
• Beslenmenin düzenlenmesi
• Transplantasyon
• Degeri ispat edilmemis
• Antioksidan
• Antifibrotik ajanlar
• Polisature fosfatidilkolin
• S-adenozil metionin
• Sature yag asitleri

38
Transplantasyon

• ABDde karaciger transplantasyonunda basta gelen
  neden
• ABDde her yil 20.000 kisi alkolik sirozdan
  ölüyor
• 4000 tane karaciger transplante edilebiliyor
• Alkolik sirozda transplant sonrasi 1-yillik yasam
  diger nedenlerden daha iyi olup 74-93 arasinda
  ve 1-yillik relaps orani 8.2-17

39
Primer Bilier Siroz

• Intrahepatik safra yollarinin progresif yikimi
  ile giden bir hastaliktir

40
Immünolojik Degisiklikler

• Deri testlerindeki reaksiyonlarin baskilanmasi
• Granüloma olusumu
• Dolasan immün kompleksler
• Komplemen aktivasyonu
• Regulatuvar baskilayici hücrelerde azalma

41
Semptom ve Bulgular

• Kasinti
• Hepatomegali
• Sarilik
• Splenomegali
• Ksantalezma
• Palmar eritem
• Spider anjioma

• Hiperpigmentasyon
• Ksantoma
• Arkus senilis
• Çomak parmak
• Vitiligo
• Halsizlik

42
Birlikte olabilen hastaliklar

• Sjögren sendromu
• Skleroderma
• Romatoid artrit
• Interstisiyel pnömoni
• Renal tubuler asidoz
• Tiroidit
• SLE
• CREST sendromu (kalsinozis kutis, raynaud
  fenomeni, özefagial dismotilite, sklerodaktili,
  telenjektazi)

43
Laboratuvar

• Biyokimyasal ve hematolojik testler
• Önce GGT ve AP yükselir
• ALT ve AST normalin 2-3 katina çikar
• Steatore seklinde diyareden dolayi yagda eriyen
  vit A,D,E,K emilimi bozulur, protrombin zamani
  uzar
• Bilirubin baslangiçta lt 2mg/dl, sonra yükselir
• Kolesterol yükselir
• Immünolojik testler
• 90-100 hastada anti-mitokondrial antikor
  bulunur, M2 tipi spesifiktir
• Serum IgM yükselebilir
• Düz adale, kanaliküler, tiroid, renal tubuler
  antikorlar, romatoid faktör bulunabilir

44
Anti-mitokondrial M2 Ig G,A ve M yi gösteriyor
45
Patoloji

• Evre 1 Florid safra lezyonu
• Evre 2 Duktuler proliferasyon
• Evre 3 Septal fibrozis ve köprülesme
• Evre 4 Siroz

46
(No Transcript)
47
Prognoz

Bilirubin mg/dl Beklenen yasam (yil)
lt 2 8 13
2 6 2 7
gt6 lt 2
48
Tedavi

• Kasinti için ursodeoksikolik asit
• Yagda eriyen A,D,E,K vitaminleri ve kalsiyum
• Diyet degisiklikleri
• Immünsupresif tedavi (steroid, penisilamin,
  azotiopurin, metotreksat, siklosporin)

49
(No Transcript)
50
HEMOKKROMATOZIS

• Otozomal resesiftir. Beyaz irkta homozigotluk
  orani 0.3, heterozigotluk orani 8-10 dur.
• HLA A3 ile ilgisi vardir.
• Demir emiliminde artis vardir, vücutta
  birikmesine ragmen emilim engellenemez.

51
Emilimde alim, depolama ve transfer fazlari
vardir.Hemokromatoziste transferde defekt vardir.
Bu nedenle duodenumdaki kript hücreleri demir yok
gibi algilarlar, bu da divalant metal
tranportasyonunu asiri uyarir ve demir emilmeye
devam eder.
52
HFE HLA ailesinden bir proteindir. Transferrinle
iliski kurarak demir emilimini regüle eder. C282Y
mutasyonubeta-mikroglobulin baglayan kolunda olur
ve bundan sonra transferin reseptörü ile
baglanti kuramaz. Organizmanin ihtiyacina
bakmadan demir emilmeye devam eder.
53
HFE transferrin reseptör siklusunu inhibe eder
54
KLINIK En sik anormallik karacigerdedir. HCC
olasiligi tedavi olmayanlarda normal insanlarin
100 katidir..
Hipofiz Gonadotropinler Melanosit stimüle edici
hormon
Pigmentasyonda artma
Kardiyomyopati Disritmi
Siroz
Hepatosellüler Ca
Diabet
Artropati Kondrokalsinozis
Testiküler atrofi Impotans
55
Karaciger demir konsantrasyonu. Normal, alkolik
KC hastaligi, prefibrotik hematokromatozis ve
fibrotik ve sirotik hemakromatozis gruplari
görülüyor.Içi bos daireler heterozigotlari,
kapali olanlar homozigotlari göstermektedir.
Fibrozis ve siroz KC demiri kuru KC agirliginin
2.2sine yükselince gelisir.
56
Karaciger demir konsantrasyonu. Normal, alkolik
KC hastaligi, prefibrotik hematokromatozis ve
fibrotik ve sirotik hemakromatozis gruplari
görülüyor. Içi bos daireler heterozigotlari,
kapali olanlar homozigotlari göstermektedir.
Hepatik demir indeksi hepatik demir
konsantrasyonu (mikromol/gr kuru agirlik/yillar)
57
Manyetik rezonans görüntüsü. Belirgin demir
deposu olan hastalarda gösterir fakat KC
biyopsisi ve demir ölçümünün yerine kullanilamaz.
58
Karaciger biyopsisinde demir boyasi
59
Tedavi

• 1 ünite flebotomi 250 mg demir
• Htc düsene kadar haftada 1-2 kez flebotomi
• Haftada 1-2 kez flebetomi hematokrit 35e düsene
  kadar yapilir. Normal demir depolarinin olusumunu
  kontrol etmede periodik olarak ferritin ve
  transferrin saturasyonu ölçümü yapilmalidir.
  Idame tedavi ihtiyaca göre 2-4 ayda bir 1 ünite
  flebotomi seklinde olabilir.

60
Hemokromatoziste yasam süresi
61
Wilson Hastaligi
62
Wilson Hastaligi

• Otozomal resesif geçis gösteren bakir metabolizma
  hastaligidir
• Akut ve kronik seyirli bir hastaliktir
• Beyinde bazal ganglionlarda degisiklikler, gözde
  Kayser-Fleisher halkasi ile karakterizedir
• 13. Kromozomda gen bozuklugu vardir
• Semptomsuz heterozigot tasiyicilik 90da 1
  hastalik prevelansi 30 000da 1 dir
• Etyolojide primer defekt safra ile bakirin
  atilmasindadir 8P1 tip ATPaz ATP7B membran
  proteini defektilidir
• Seruloplazmin sentezi 13. Kromozomda kontrol
  edildiginden düzeyi düsüktür, ancak bu primer
  defekt degildir

63
Akut hepatitli 295 hastada etyoloji
64
Wilson Hastaliginda Akut Seyir

• Hastalar genellikle 30 yasin altindadir
• Yüksek bilirubin düzeyleri (gt20 mg/dl) ile
  seyreden nonimmün hemolitik anemi
• Kayser-Fleischer halkasi olmayabilir
• Alkalen fosfataz düzeyleri düsük olabilir
• Tipik olarak serum seruloplazmin düzeyleri düsük
  olur, ancak 15 hastada normal olabilir
• Serum ürik asit düzeyi renal tubuler defektlere
  sekonder çok düsük düzeydedir
• Karaciger transplantasyonu yapilmazsa genellikle
  fatal seyirlidir

65
Wilson hastaligi. 16 yasinda 2 haftadir
halsizlik, konfüzyon ve derin sariligi olan bir
hasta yatisinin 5. Günü ölüyor. Yaygin hepatosit
nekrozu ve safra görülüyor.
66
Klinik

• Hastaliga 3 40 yaslarinda rastlanir, çocukluk
  çaginda karaciger yakinmalari ön planda iken 20
  yasin üzerinde nöropsikiyatrik semptomlar önem
  kazanir.
• Çocuklarda ve gençlerde ilerleyici sarilik,
  anemi, asit, karaciger ve böbrek yetmezligi ile
  seyreden fulminant hepatit tablosu olabilir.
• Parkinsonizmde olan tremor, rijidite görülebilir.
  Konusma bozuklugu, yutkunma zorlugu, ataksi,
  gayri iradi hareketler, yazi bozuklugu ve
  davranis bozuklugu olabilir.
• Bakirin böbrek tubullerinde birikmesi ile idrarda
  protein, glukoz, fosfat, ürat, kalsiyum olabilir.
  Distal tubuler asidoz, hiperkalsiüri, böbrek tasi
  ve renal osteodistrofi olabilir.

67
Nöropsikiyatrik
Kayser-Fleischer halkasi
Kardiyomyopati
Karaciger hastaligi Steatoz Kronik
hepatit Siroz Fulminant karaciger yetmezligi
Hemoliz
Osteopeni
Renal hastalik Fanconi sendromu
68
Hepatik Nörolojik
O L G U ()
Wilsonda yasa göre Nörolojik ve Hepatik hastalik
69
KAYSER-FLEISCHER RING. WILSONS DISEASE
70
(No Transcript)
71
Tani

• Klinik bulgular
• Olgularin 95inde seruloplazmin 20 mg/dl nin
  altindadir
• Serum bakirinda azalma (normal 90-150
  mikrogram/dl) ve idrarla bakir atiliminda artma
  (normal 30-50 mikrogram/gün) saptanir
• Kurutulmus karacigerde gram basina bakir düzeyi
  Wilsonda normalin üst siniri olan 50 mikrogramin
  çok üzerine olup genellikle 250 mikrogramin
  üzerindedir.

72
Karacigerde bakir birikimi (siyah dikdörtgenler
bakirli bölgeler)
73
Tedavi

• Penisilamin ilk tercihtir. 1.5 2 gram /gün
  kullanilir. Yillik karaciger biyopsisi
  karacigerdeki bakir kaybolana kadar önerilir.
  Daha sonra 3-5 yilda bir karaciger biyopsisi ile
  takip edilir.
• Penisilaminin yan etkileri deri döküntüsü,
  lökopeni, aplastik anemi, proteinüri ve SLE
  benzeri sendromdur.
• Trien (tetraetilen tetraminhidroklorid) ikinci
  tercih olabilir.
• Elemental çinko bakirin barsaktan emilimini
  azaltir.

74
Konjestif kalp yetmezliginde uzun süreli kronik
pasif konjesyondan sonra sentral alanda nekroz,
rejenerasyon ve fibrozis olur. Bunu siroz
izleyebilir.
75
Akut ve Kronik Kalp Yetmezliginde Karaciger
Fonksiyon Testleri
76
Kronik Kalp Yetmezliginde Kardiak Indekse Göre
Karaciger Fonksiyon Testleri
77
Konjestif Kalp Yetmezliginde Karaciger Histolojisi
78
Kalp Yetmezliginde Mekanizmalar

• 
  Kalp yetmezligi
• Sag atrial
  
  Düsük kardiak output
• basinçta yükselme
• Hepatik venöz
  KC kan
  akiminda azalma
• Basinçta artma
• Zon 3te sinüzoidlerde
  KCye gelen
  oksijende azalma
• distansiyon ve hemoraji
• 
  
  
• 
  
  Zon 3 nekrozu
• 
  Zon
  3te retikulin kollapsi ve fibroz

79
Otoimmün Hepatit
80
soluble liver antigen (anti-SLA), antibodies to
liverpancreas (anti-LP)
81

soluble liver antigen (anti-SLA)
82
AMAantimitochondrial ab ANAantinuclear ab
anti-SLAantibodies to soluble liver antigen
ASGPRantibodies to asialoglycoprotein receptor
LC1liver cytosol type 1 LKM1liver-kidney
microsome type 1 LPliver-pancreas
LSPliver-specific protein SMAsmooth muscle
antibodies.
83
Tip-1 Otoimmün Hepatitde Siroz Gelisimi