KBY, IMM

1
KBY, IMMÜN SISTEM VE INFEKSIYONLAR

• Dr. Baris YILMAZER

2
Kronik Böbrek Yetersizligi

• Kronik böbrek yetersizligi (KBY), glomerüler
  filtrasyon degerinde azalmanin sonucu böbregin
  sivi-solüt dengesini ayarlama ve
  metabolik-endokrin fonksiyonlarinda kronik ve
  ilerleyici bozulma hali olarak tanimlanir.
• Üremi KBYnin neden oldugu tüm klinik ve
  biyokimyasal anormallikleri içeren bir deyimdir
  ve birçok kaynakta KBY ile es anlamda kullanilir.
• KBYden etkilenmeyen organ veya sistem hemen
  hemen yoktur.

3
(No Transcript)
4

• Ülkemizde KBY sikligi ve nedenlerini arastiran
  çalisma sayisi sinirlidir.
• Türk Nefroloji Derneginin bu konuda yaptigi
  çalismada elde edilen verilere göre ülkemizde
  KBY yayginligi milyon nüfus basina 390dir.
• 2001 yili verilerine göre ülkemizdeki hemodiyaliz
  hasta sayisi 18.063 ve SAPD hasta sayisi
  2240tir.
• 
  Saglik Bakanligi ve Eczacibasi-Baxter
  

5
(No Transcript)
6

• Son dönem böbrek yetersizligi olan hastalarda
  tedavi yöntemleri hemodiyaliz, SAPD ve renal
  transplantasyondur
• Son yillarda immunsupresif tedavide,
  antimikrobiyal tedavide, infeksiyonlarin
  kontrolunda ve cerrahi teknikte saglanan
  gelismeler renal transplantasyonu KBY
  hastalarinda en fazla tercih edilen ve en
  basarili tedavi haline getirmistir.

7

• HD tedavisi ile hasta yasam hizi altta yatan
  hastalik, hasta yasi, merkeze ve ülkeye göre
  degiskenlik göstermektedir.
• Son dönem böbrek yetersizligi olan hastalarda
  yasam süresi birçok kanserden daha düsüktür.

8

• Mortaliteyi etkileyen baslica faktörler
• hastanin yasi,
• kalp ve damar hastaligi varligi,
• diyabetes mellitus varligi,
• hastaligin akut bir baslangiç göstermesi,
• yetersiz diyaliz,
• altta yatan böbrek hastaligidir.

9
Tük Nefroloji Dernegi, Registry 1999
10

• HD hastalarinda infeksiyon en sik ölüm
  nedenlerinden birisidir.
• Üremi ile iliskili lenfosit ve granülosit
  fonksiyonlarindaki bozukluk ve altta yatan
  hastaliklar nedeniyle infeksiyonlara bir
  yatkinlik sözkonusudur.
• Serum albümin düzeyi 3.5 gr/dlnin altinda ve
  hematokrit düzeyi 29dan daha düsük ise
  infeksiyonlara bagli mortalite artar.

11
(No Transcript)
12

• Üremik hastalarda bakteriyel infeksiyonlarin
  sikligi artmistir.
• Bu artis, muhtemelen immün sistemin
  disfonsiyonundan çok, normal cilt ve mukoza
  bariyerlerinin daha sik olarak bozulmasina
  baglidir.

13

• Bakteriyel infeksiyonlarin siddeti de artmistir.
• Klinik gözlemler, infeksiyonlarin daha hizli
  ilerledigi ve daha yavas geriledigi yönündedir.
• Bu hastalarda antimikrobiyal tedavi hemen
  baslatilmalidir.
• Ve bakteriyel infeksiyon dökümantasyonunun üremik
  olmayan hastalara göre daha düsük bir düzeyde
  oldugu akilda tutulmalidir.

14

• Üremik hastalarda bazal vücut isisi düsüktür.
  Bunun nedeni bilinmemektedir.
• Yapilan çalismalarda üreminin kendisi
  pirojenlere karsi isi cevabini etkiliyor gibi
  görünmemektedir.
• Uyarilmis üremik monositler tarafindan IL-1
  yapimi da normal olarak bulunmustur.
• 
  
  
  Swartz RD, et al. Dial Transplant 198312584
  

15

• Bununla beraber, bazal hipotermi ve muhtemelen
  siklikla birlikte bulunan malnütrisyon
  nedeniyle, bazi üremik hastalarda ciddi
  infeksiyonlar atessiz seyredebilir.

16
Üremide Immün Sistem Bozukluklari

• Üremi immün fonksiyonda kompleks degisikliklere
  yol açar.
• B ve T hücre ile monosit gibi antijen sunan hücre
  fonksiyonlari anlamli sekilde etkilenir.

17

• Bundan sorumlu olarak
• Son yillarda yapilan klinik çalisma ve
  gözlemlerin isiginda birçok moleküler patogenetik
  mekanizma,
• Belirlenememis üremik toksinler,
• Malnütrisyon,
• Vitamin D eksikligi ve iPTH yüksekligi sorumlu
  tutulmaktadir.

18
Immün disfonksiyondan sorumlu tutulan moleküler
patolojik mekanizmalar

• Monositler üzerindeki kostimülatör molekül B 7-2
  (CD 86)nin bozulmus ekspresyonundan dolayi
  azalmis sekonder sinyale bagli T hc.
  proliferasyonunda azalma
• Bu disfonksiyondan üremi sorumlu tutulmaktadir.
• Renal replasman tedavisi ile düzeltilebilecegi
  gösterilmistir.
• 
  
  Grindt M. et al Kidney
  International 2001

19

• Diger neden, hemodiyalizin neden oldugu kompleman
  aktivasyonuna sekonder, antijen sunan
  hücrelerdeki pro-inflamatuar sitokin
  aktivasyonudur.
• Buna bagli olarak IL-1 ve IL-6 gibi sitokinlerin
  fazla üretimi meydana gelir.
• 
  
  
  Matthias G. Et al. Kidney international 2001

20

• Bio-uygunluktaki büyük gelismelere ragmen,
  kompleman aktivasyonu bütün diyalizör
  ekipmanlarinda genellikle hala görülmektedir.
• Bu durumun klinik olarak önemi monositlerde
  proinflamatuar degisiklikleri indüklemesinden
  kaynaklanmaktadir.

21
CD 86

• Hastalarda, immün fonksiyon ile monosit
  üzerindeki bu ekspresyon defekti arasinda
  korelasyon oldugu gösterilmis.
• Kisisel immün fonksiyon durum degerlendirmesi
  hastanin hepatit B asisina verdigi immün cevap
  ile yapilmis.
• Asiya cevap vermeyen hastalarda, cevap veren
  hastalara göre CD 86 ekspresyonu daha düsük
  olarak bulunmus.
• Matthias
  G. et al. Kidney International 2001
  

22

• CD 86 molekülleri IL-2nin saliniminda direkt rol
  oynayan sinyalleri gönderir.
• Bu nedenle, IL-2nin üretimi diyaliz hastalarinda
  güçlü bir sekilde baskilanmistir.
• Bu da Th1 ve Th2 immün yanit aktivasyonunda
  azalmaya neden olur.
• 
  
  
  Gerez L et al Kidney Int 40266-272,
  1991

23
Proinflamatuar sitokin artisi

• Üremi ve hemodiyaliz, kompleman araciligi ile
  monositlerden pro-inflamatuar sitokin
  salinimindan sorumludur.
• Yapilan çalismalarda iki diyaliz arasi süreçte
  monosit kökenli sitokinlerin üretimi normal
  olarak bulunmus.
• HD hastalarinda monosit tarafindan IL-1, IL-6,
  IL-12, TNF-alfanin fazla üretimi ile ortaya
  çikan
• Kronik intermittant inflamatuar aktivasyon
  sonucu gözlenen durum monositlerin
  preaktivasyonu olarak tanimlanmis.
• 
  
  
  Girndt et al J Am Soc Nephrol 91689-1696,1998

24

• Ilginç sekilde bu preaktivasyon klinikte immün
  defekt ile iliskilidir.
• Hepatit B asisina cevap vermeyenlerin, daha iyi
  korunmus immün fonksiyonu olan ve hepatit asisina
  cevap verenlere göre daha fazla proinflamatuar
  sitokin salgiladiklari gösterilmis.
• 
  
  
  Girndt et al.Kidney International 2001

25

• Yapilan çalismalarda
• Hepatit B asisina cevap veren hastalarda IL-10
  seviyesinin daha yüksek oldugu görülmüs.
• IL-10 monositlerden salgilanan, proinflamatuar
  cevabi sinirlayan bir kontr-regülatuar
  sitokindir.
• IL-10 seviyesi yüksek ve immün fonksiyonlari daha
  iyi olan diyaliz hastalarinda IL-10 ile IL-6 ve
  TNF-alfa arasinda ters korelasyon saptanmistir.
• 
  
• 
  
  
  Girndt M. et al. Kidney Int 47559-565,
  1995

26

• Ortaya çikan bir stimulus ile IL-10nun salinim
  miktari açisindan kisiler arasinda önemli bir
  farklilik oldugu görülmüs.
• Bu farkliliklarin kismen de olsa genetik oldugu
  belirlenmis,
• IL-10 genindeki düzenli sekanslardaki
  polimorfizmle immün fonksiyon arasinda ilsiki
  oldugu gösterilmis.
• Bunun da yüksek/düsük sitokin üretimi ile
  iliskili oldugu saptanmistir.
• 
  
  Turner DM, et al. Eur J Immunogen 241-8
  1997

27

• Sonuç olarak
• IL-10nu fazla miktarda sekrete eden diyaliz
  hastalari proinflamatuar sitokinlerin asiri
  sentezini etkili biçimde sinirlandirabilmektedir.
• Böylece monosit preaktivasyonu ile olusan ve
  immün yetmezlik ile iliskilendirilen kronik
  intermitant inflamasyon baskilanmis olmaktadir.
• Bu hastalar klinik olarak sistemik inflamasyonu
  kontrol altina alamayan düsük IL-10 üreten
  hastalardan daha iyi immün cevap
  göstermislerdir..

28
(No Transcript)
29

• Bütün bu bilgiler isiginda
• Yeterli renal replasman tedavisi hücresel
  sinyalizasyonu ( defektif B 7-2 ekspresyonunu
  arttirarak ) düzenleyerek T hc aktivasyonunu
  düzeltebilir.
• Bio-uygun diyalizör ekipmani kullanilarak
  inflamatuar degisiklikler azaltilabilir. Buna
  bagli olarak pro-inflamatuar sitokin
  aktivasyonunun önüne geçilebilir.
• 
  
  Kaul H. et al Am J Kidney Dis
  35611-616, 2000

30
ASILAMA

• Diyaliz hastalarinda sik olarak kullanilan birçok
  asiya karsi antikor cevabi suboptimaldir.
• Yine de, pnömokok, influenza ve hepatite karsi
  asilamanin hemen tüm dünyada endike olduguna
  inanilmaktadir.
• Hepatit B disindaki tüm asilarin dozaji genel
  populasyondaki gibidir.

31

ASI UYGULAMA SIKLIGI
Influenza A ve B Yilda bir kez
Tetanoz, difteri Her 10 yilda bir tekrar
Pnömokok Antikor cevabina göre tekrar asilama
Hepatit B Ilk asilama semasi olarak, her seferinde sag ve sol deltoid kaslari arasinda degismek üzere, toplam 4 çift doz enjeksiyon
32

• S.pneumoniae toplumda sik rastlanan bir pnömoni
  etkenidir. KBY gibi risk fakörü olan hastalarda
  önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir.
• Hastalar asilandiktan sonra, antikor titreleri
  ile takip edilmelidir.
• Hastalar koruyucu antikor titresi 200ün altina
  düsünce ikinci kere asilanmalidir.

33

• Hep B asisi ile olusan maksimum Anti Hbs titresi
  ile asinin koruyuculuk süresi arasinda dogrudan
  bir iliski vardir.
• Çift doz yapilmasina ragmen asilama hastalarin
  ancak 33-92sinde koruyucu olabilmektedir.
• HD hastalarinda, rapel asinin ne zaman yapilacagi
  konusunda kesin bilgi yoktur.
• 12.-18. ayda bir rapel yapilabilir.
• Anti Hbs titresi 10 U/lnin altina inince rapel
  hepatit B asisi yapilmalidir.

34

• Serum albümin degerleri düsük olan hastalarda
  yanit orani da düsüktür.
• Bu hastalarda yeni bir strateji olarak yüksek doz
  intradermal asilama önerilmektedir.
• 
  
  
  
  Propst et al, 1998

35
Diyaliz Hastalarinda Bakteriyel Infeksiyonlar

• Giris yeri ile iliskili
• Hemodiyaliz Hastalari
• Insidans
• HD hastalarindak bakteriyemilerin 50-80inin
  kaynagi giris yeridir.
• Bakteriyemi endokardit, menenjit, osteomiyelit,
  septik emboli gelisimine neden olabilir.

36
Geçici damar giris yolu infeksiyonlari

• Femoral kateterin 3-7 gün için kullanilmasi aksi
  taktirde daha uzun süre için, kabul edilemeyecek
  kadar yüksek infeksiyon riski söz konusudur.
• Daha uzun kullanimlar için, internal juguler
  venöz kateterler önerilmektedir.
• Ancak kullanim süresi uzadikça ciddi infeksiyon
  insidansi artar.
• 3 haftadan uzun süre kullanim bakteriyemi
  insidansini önemli ölçüde arttirir.
• 
  Schwab et al 1988

37
3 haftadan uzun süreli kullanimlar için
infeksiyon riskini azaltacak stratejiler
kullanilmalidir

• Keçeli (cuffli) bir kateterin yerlestirilmesi,
• Her 3 haftada bir yeni bir kateterin yeni bir
  yere yerlestirilmesi,
• Kateterin ayni yerden, bir kilavuz tel üzerinden
  bir yenisi ile degistirilmesi ( kateter çikis
  yerinde infeksiyon bulgusu yok ise).

38

• Kalici damar giris yolu infeksiyonlari
• A-V fistüllerin ve greftlerin ciltten çikis
  yeri yoktur ve bu nedenle infeksiyon
  oranlari venöz kateterlerden daha düsüktür.
• Sorumlu flora
• Giris yerinin lokal infeksiyonlari veya giris
  yeri kullanimina bagli infeksiyonlar, genellikle
  stafilokok veya streptokok gibi olagan cilt
  florasina sekonder infeksiyonlardir.

39
Klinik prezentasyon

• Bakteriyemili diyaliz hastalari, genellikle,
  titreme ve ates ile prezente olur ve toksik
  görünebilirler.
• Bununla beraber, bazen, infeksiyonun belirti ve
  bulgulari çok az olabilir veya hiç olmayabilir.
• Giris yerindeki kizariklik, hassasiyet, eksüda
  infeksiyonun lokalize edilmesine yardimci olur.
• Ancak birçok vakada infekte giris yeri normal
  görünebilir.

40

• Varsayilan damar giris yolu infeksiyonunun
  tedavisi
• Geçici kateteri olan febril bir diyaliz
  hastasinda eger asikar bir infeksiyon odagi
  yoksa, kan kültürü alinmali ve kateter
  çikarilmalidir.
• Eger kalici damar giris yolu infekte görünüyorsa,
  hemen antimikrobiyal tedaviye baslanmali ve
  infekte giris yeri kullanilarak diyaliz
  yapilmamalidir.

41

• Kültür sonucu gelinceye kadar,birçok merkez
  vankomisin ile bir aminoglikozidin kombine
  edilmesini önermektedir.
• Antimikrobiyal tedavi seçimi hastanin cografik
  bölgesinde yaygin olarak bulunan molarin
  duyarliligina bagli olmalidir.

42
Katetere bagli bakteriyemi

• Kateterlerin kullanimina bagli bakteriyemi önemli
  bir problemdir.
• Bir çalismada
• Kalici kateter ile tedavi edilen hastalarin
  40inda 9 aylik bir periyotta en az bir
  bakteriyemi atagi görülmüs.
• Infekte hastalarin 22sinde metastaik
  komplikasyonlar (osteomiyelit, endokardit v.s.)
  veya ölüm meydana gelmistir.

43

• Tüm komplikasyonlara gram pozitif bakteriyemi
  eslik etmistir.
• Kateteri kurtarma girisimi (kateteri çikarmadan
  antibiyotik tedavisi) komplikasyonlari
  arttirmamis ancak hastalarin üçte birinde
  basarili olmustur.
• 
  
  
  Marr et al. 1997

44

• Ulusal Böbrek Vakfi Diyaliz Sonuçlari Kalite
  Önceligi ( NKF-DOQI) son kilavuzlarinda
• Eger hasta antibiyotik tedavisinin
  baslamasindan 36 saat içinde iyilesmez ise
  kateterin çikarilmasi önerilmektedir.

45
Diyaliz ünitelerinin çogunda katetere bagli
infeksiyonlarin önlenmesi için uygulanan
protokoller bakteriyemi insidansini azaltabilir.

• Bu önlemler
• Steril gaz kullanilmasi,
• Kateter kapaklarinin çikarilmadan önce
  povidon-iyot solüsyonu ile islatilmis gaz ile
  örtülmesini,
• Kapaklarin çikarildiktan sonra kateter uçlarinin
  povidon-iyot ile silinmesini,
• Maske ve eldivenlerin uygun sekilde
  kullanilmasini içerir.

46
2) Periton diyaliz hastalari

• a) Geçici periton kateteri infeksiyonlari
• 48-72 saatten daha fazla yerinde
  kalmamalidir. Daha uzun kullanimlarda
  peritonit riski çok yüksektir.
• b) Kalici periton kateteri infeksiyonlari
• Ciltten çikis yerinin veya cilt alti kateter
  tünelinin infeksiyonu hem peritonite neden olur
  hem de peritoniti devam ettirir. Kateter çikis
  yeri ve tünel infeksiyonlari önemli morbidite
  nedenleri olup, siklikla kateterin çikarilmasini
  gerekterir.

47

• Giris yeri ile iliskili olmayan
• Üriner sistem infeksiyonlari HD hastalarinda
  üriner sistem infeksiyonu insidansi artmistir.
• Pnömoni Bu popülasyonda önemli bir mortalite
  nedenidir.
• Intraabdominal infeksiyonlar
• Tüberküloz Tbc insidansinin normal popülasyona
  göre on kat daha fazla oldugu tahmin
  edilmektedir. Siklikla ekstrapulmonerdir.

48

• Tüberkülin ayiracina gecikmis deri
  hipersensitivetesi deri anerjisine bagli olarak
  azaldigi veya yok oldugundan tani koymada güçlük
  artmistir.
• Birçok süpheli, atipik tüberküloz prezentasyonuna
  rastlanabilinir.
• 5) Listeriozis immünsüprese olmayan hastalarda
  nadir bir infeksiyon olan listeriozisin, demir
  yüklü HD hastalarinda görüldügü bildirilmistir.

49

• 6) Salmonella septisemisi Diyaliz hastalarinda
  ciddi salmonella septisemisi bildirilmistir.
• 7) Yersinia septisemisi Bu infeksiyon,
  desferroksamin selasyon tedavisi yapilan diyaliz
  hastalarinda bildirilmistir.
• 8) Mukormikozis Bazen fatal olabilen bu
  infeksiyon,desferroksamin ile tedavi edilen
  hastalarda nadir olark görülür.

50
Viral Infeksiyonlar

• Hepatit B
• Epidemiyoloji
• HD hastalari HBV infeksiyonu açisindan topluma
  göre yüksek risk altindadirlar.
• En önemli nedeni yeterli temizlik yapilmayan
  diyaliz makineleridir.
• Sik parenteral injeksiyon ve zaman zaman kan
  ürünü tranfüzyon gereksinimi de diger risk
  faktörleridir.
• Türk Nefroloji Dernegi 1999 verilerine göre HBs
  antijen pozitif hemodiyaliz hasta orani
  7.5tur.

51
Klinik Prezentasyon

• Hep B inf. HD hastalarinda da çogunlukla
  asemptomatiktir.Nadiren ikter görülebilir.
• Genellikle halsizlik tek sikayettir.
• KCFT yüksekligi görülür.
• Infeksiyon siklikla uzun bir seyir gösterir.
  Üremik hastalarin 50si kronik HBs-Ag pozitif
  olma egilimindedir.
• HD hastalari, periyodik olarak (genellikle 3-6
  ayda bir) KCFT ve HBs Ag açisindan taranmalidir.

52

• Günümüzde tedavi seçenekleri suboptimaldir.
• Alfa interferon yardimci olabilir.Ilacin verilis
  süresi ve dozu hakkinda farkli görüsler
  bulunmaktadir.
• En iyi sonucun, 4-6 ay süre ile haftada 3 gün 10
  mü verilerek elde edildigi bildirilmektedir.
• Ancak tedavi hastalarin üçte birinden daha azinda
  serokonversiyon ile sonuçlanir.
• Tedavilerin sinirli basari orani ve yüksek
  maliyet nedeni ile infeksiyondan korunma
  önemlidir.
• Virüse maruz kalma olasiligini azaltma
• Asilama
• Hepatit B immünglobülin

53

• Hepatit C
• HD hastalarinda anti-HCV prevelansi toplumdan
  daha yüksektir.
• Bunun nedeni olarak
• Kan transfüzyonlarinin sayisi
• Diyaliz süresi
• Diyaliz modeli
• Geçirilmis organ transplantasyonu öyküsü
• I.V. Ilaç kullanim öyküsü gibi risk faktörleri
  sorumlu tutulmaktadir.

54

• Türk Nefroloji Dernegi 1999 verilerine göre 9967
  HD hastasinin 3609 ( 36)unda anti-HCV pozitif
  olarak bulunmus.
• SAPD hastalarinda bu oran daha düsüktür.
• Tedavi süresi uzadikça anti-HCV pozitif hasta
  orani artmaktadir.
• Bu veriler ülkemizde hepatit C virüsü ile ilgili
  sorunlarin uzun dönemde HD ünitelerinde en önemli
  problem olabilecegini göstermektedir.

55
(No Transcript)
56
(No Transcript)
57

• Diyaliz makinelerinin paylasilmasinin,
• Kullanilan diyaliz membran tipinin,
• Diyalizerlerin tekrar kullanilmak üzere isleme
  tabi tutulmasinin risk faktörü oldugu henüz
  kanitlanmamis.
• Bu nedenle CDC, makinelerin ayrilmasini, hasta
  izolasyonunu önermemektedir.
• Bazi HD üniteleri rutin HCV testi
  yapmamaktadirlar.

58

• Günümüzde bu yaklasim
• HCVnin HBV kadar bulasici olmadigi,
• Anti-HCVnin o andaki veya geçmis infeksiyonu
  ayirt etmeyi saglamadigi,
• Testlerin 50ye yakin yanlis pozitif sonuç
  vermesi bu nedenle destekleyici ölçümlere gerek
  duyulmasi
• Karsilasma ile serokonversiyon arasindaki sürenin
  ortalama 8-10 hafta olmasi nedeniyle yeni infekte
  olmus hastada negatif olabilecegi savlarina
  dayandirilmaktadir.

59

• Ancak bizde tarama rutin olarak yapilmaktadir.
• Anti-HCV pozitif hastalarin hemodiyaliz
  makinelerinin ayrilmasi ülkemizde giderek
  yayginlasmaktadir.
• Ancak en önemlisi infeksiyonlarin bulasmasini
  önleyen evrensel kurallarin kesinlikle ihmal
  edilmemesidir.

60

• Tedavide alfa interferon kullanilmaktadir.
• Çogu hastada KCFTnin düsmesini ve kc
  histolojisinin iyilesmesini saglar.
• Ancak tedavinin kesilmesinin ardindan relapslar
  siktir ve yan etki (miyalji, halsizlik, bas
  agrisi, kemik iligi supresyonu) insidansi
  yüksektir.

61
HIV infeksiyonu

• HD hastalarinda HIV infeksiyonu orani genel
  popülasyonun hafif üzerindedir.
• Ülkemizde HD ünitelerinde henüz yaygin bir sorun
  degildir.
• HIV pozitif diyaliz hastalari asemptomatik
  olabilecegi gibi, dört dörtlük bir AIDS sendromu
  ile prezente olabilirler.
• HIV ile infekte hastalarda böbrek hastaligi
  insidansi 2-10 arasinda degismektedir.

62
(No Transcript)