Hepatit C ve ekstrahepatik bulgular

1
(No Transcript)
2
KRONIK HEPATIT CveEKSTRAHEPATIK HASTALIKLAR

• Dr. Yusuf AKCAN
• AFYON KOCATEPE ÜNI.
• TIP FAK. GASTROENTEROLOJI
• Haziran 2006

3
Hepatit C ve ekstrahepatik bulgular

• Daha sik rastlanmakta ve taninmaktadirlar.
• Gerçek mekanizmalar bilinmemekle beraber bir çogu
  immun araciliklidir.
• Bakis açisi
• HCV hastalarinda ne oranda ekstrahepatik bulgu
  vardir?
• Bir ekstrahepatik bulguda ne oranda HCV vardir?

4
(No Transcript)
5
Lichen planus 8.5 Nagao et al. Hepatology
Research 22 (2002) 27-36.
Cacoub P, Poynard T, Ghillani P et al.
Extrahepatic manifestations in patients with
chronic hepatitis C. Arthritis and Rheumatism
1999 42 2204-2212.
6

• Otopsi çalismalarinda Arase Y ve ark. Hcv ye
  bagli ölen ve HCV disi ölümlerde ekstra hepatik
  hastaliklari arastirmislar.
• Oranlar su sekilde
• GN 58.6 (153 cases),
• sialadenitis 16.1 (42 cases),
• thyroiditis 7.7 (20 cases),
• Idiopatic pulmoner fibrosis 5 (13 cases)
• Ekstrahepatik bulgularin varligini
• Yüksek gama globulin seviyelerine ve
• Yüksek bilirübine (gt1.2 mg/dcl) baglamislardir.

Arase et al. Hepatology Research 25 (2003) 14-21
7
Hepatit C ve ekstrahepatik bulgular

• Immunoglobulin üretimi ve depolanmasi
• Otoantikorlar
• Esansiyel mikst kriyoglobünemi
• Lökositoklastik vaskülit
• Membranoproliferatif glomerülonefrit
• Lenfoma
• B-cell Lenfoma
• Plasmacytoma
• MALT
• Otoimmun hastaliklar
• tiroidit
• Sjögren sendromu
• ITP
• Lichen planus

• Bilinmeyen mekanizmalarla
• Porphyria cutanea tarda
• Romatolojik bulgular
• Artrit
• myalji
• Digerleri
• Diabetes mellitus
• Mooren Corneal ulserler
• Uveit
• Periferal nöropati
• Vitiligo

8
Tedavi I

• Extrahepatik bulgularin IFN tedavisine verdigi
  cevapla ilgili Cacoub p ve ark yaptigi çalismada
• Viral kalici yanit bulgularda olumlu etki
  yapmaktadir.
• Ancak halsizlik ve cryoglobunemi disinda bakilan
  parametrelerde anlamli fayda gösterilemedi.

9
Tedavi 2

• M. Rendina et al.
• Digestive and Liver Disease, Volume 38,
  Supplement 1, April 2006, Page S104
• 6 psoriasis, 1 oral lichen planus, 2 autoimmune
  hepatitis (AH) and 1 glomemlonephritis
• Peg-IFN alpha-2b 1.0mg/kg/hafta Ribavirin
  800mg/gün 48 hafta ve cyclosporine A (4 mg/kg)
• N10
• Hastalar tedaviyi güvenle tamamliyor. (1
  depresyon)
• 45 kalici cevap aliniyor
• Otoimmun hastaliklarda alevlenme yok

10

• SABRINIZ IÇIN TESEKKÜRLER..

11
HCV ve DM

• Bu iki antite arasindaki birliktelik Allison ve
  ark. Tarafindan HCV sirotik bir populasyonda
  ileri sürüldü.
• Daha sonra Mehta Sh ve arkadaslari tarafindan
  pekistirildi.
• Chen, H.-F et al.
• 820 tip II DM de HCV 6.8, kontrollerde 2.6
  olarak bulmuslardir.
• Journal of the Chinese Medical Association 69
  (4), 2006, Pages 146-152  
• Ancak bu birliktelikte mekanizma ve baglanti açik
  degildi.
• Koike K ve ark. HCV transgenic farelerde
  yaptiklari çalismalarda bazi moleküler
  baglantilar bulmuslardir.
• HCV core proteinlerinin insülin rezistansina
  sebep oldugunu iddia etmislerdir.

Koike K et al. Hepatology Research 33 (2005)
145-150
Allison ME et al. Evidence for a link between
hepatitis C virus infection and diabetes mellitus
in a cirrhotic population. J Hepatol
19942111359.
Mehta SH et al. Prevalence of type 2 diabetes
mellitus among persons with hepatitis C virus
infection in the United States. Ann Intern Med
20001335929.
12
HCV ve DM

• Öte yandan epidemiyolojik bir çalismada, Nagao Y
  ve arkadaslari HCV ve DM ters bir bakis açisi
  iddia etmislerdir.
• Insulin rezistansi kendisi, HCV ye yatkinligi ve
  extrahepatic manifestations gelismesini indükler
• Nagao Y. Int J Mol Med.  2005 16(2)291-6 

13
Otoantikorlar

• ANA, RF, anti-Ro, ASMA, Anti-tiroid antikorlar
• Kr HCV hastalarinin 10-60 inda..
• Ancak bu antikorlarin varligi hastaligin
  gidisatini, ilk baslangiç tablosunu ve tedaviye
  cevabi etkilemez.
• LKM1
• LKM-1 pozitif hastalarin Avrupa çalismalarinda
  40-88 inde anti-HCV pozitif bulunmustur.
• Bu iliski Ingiliz ve ABD çalismalarinda yoktur.
• Hipergamaglobunemik tip I otoimmun hastalarda
  yalanci pozitif anti-HCV ye rastlanabilir.

14
Esansiyel mikst kriyoglobunemi-I

• Patogenez
• Degisik infeksiyoz ve sistemik hastaliklarda
  görülebilen lenfoproliferatif bir hastaliktir.
• Küçük ve orta ölçekli damarlarda dolasan
  immun-kompleks çökelmesi ile karakterizedir.
• Tip II cryoglobulinler poliklonal Ig G ve
  monoklonal Ig M
• Tip III cryoglobulinler ise poliklonal Ig G ve
  poliklonal IgM karisimidir.
• EMC (agirlikla Tip II) hastalarinin 40-54 ünde
  anti-HCV, 84 ünde ise HCV RNA gösterilmektedir.
• Cilt biyopsilerinde, vasküler duvarlarda anti-HCV
  antikoru kriyoprecipitat içerisinde
  bulunmaktadir.
• Öte yandan, hepatit C hastalarinin , özellikle
  sirozlu olanlarin 19-54 ünde kriyoglobulinler
  tesbit edilmekte ve bunlarin 25 inde klinik
  görülmektedir.
• Yüksek viral titre önemli, genotip önemsizdir.
• Grade and stage artikça cryoglobulin artmaktadir.
  ref

Siagris D et al. Journal of Infection (2004) 49,
236241
15
Esansiyel mikst kriyoglobunemi-II

• Klinik
• Döküntü, artalji, halsizlik
• Döküntüler, Lökositoklastik vasculitin ciltde
  küçük dermal damarlari tutmasi ile olur.
• Genelde alt ekstremiteyi ilgilendirir.
• Multiple organ ve nörolojik tutulum
• Nörolojik olarak sinirleri besleyen damarlarda
  olusan kriyoglobulin çökeltileri nedeni ile
  olusur
• Kronik sensorial nöropati
• Akut veya subakut ensefalopati
• Restless leg sendrome
• Guillan-barre olgulari bildirilmistir.

16
Esansiyel mikst kriyoglobunemi-IIITEDAVI

• IFN
• Çökeltiyi azaltabilmekte,
• Döküntü ve artaljiyi iyilestirebilmektedir.
• EMC ye alina klinik cevap viral ve biyokimyasal
  cevaba paraleldir.
• Viral rekürens lerde EMC tekrarlayabilir.
• Nörolojik tutulumun tedavisinde IFN,
  kortikosteroid ve siklofosfamid denenmistir.
• Hiçbirinde sebat eden bir fayda yoktur.
• bazi vakalarda birinden veya kombinasyonlarindan
  fayda..

17
MEMBRANOPROLIFERATIF GLOMERULONEFRIT

• HCV giderek artan oranda MPGN ve nefrotik
  sendromla birlikte görülmektedir.
• Özellikle kriyoglobulin varligi ile beraber olan
  MPGN lerde anti-HCV pozitifligi 98-100 lere
  ulasmaktadir.
• Anti-HCV ve HCV RNA hem kanda dolasan kompleksler
  olarak, hemde kriyoglobulin içerisinde, MPGN
  çökeltisinde ve nefrotik proteinuride
  gösterilmistir.
• Otopsi çalismasinda histolojik olarak HCV e bagli
  glomerül hasari 54 leri bulmaktadir.
• Nadir olarak membranöz GN de bildirilmistir.
• IFN tedavisi ile
• HCV RNA daki düsüse paralel olarak proteinüri
  azalir
• Ancak bozulmus olan renal fonksiyon dönmez
• Ayrica tedavi kesildiginde viremi ve MPGN relaps
  siktir.
• Tedavide ribavirin kullanilmaz
• Ilereyen vakalarda hemodiyaliz veya nakil
  gerekebilir.

18
LENFOMA

• B cell Non-Hodking lenfomada anti-HCV prevalansi
  20-40
• Bu iliski immunocytoma alt grubunda daha
  kuvvetlidir
• Low-grade bir malignansi
• Kriyoglobunemi eslik eder.
• MALT lenfomalarla birliktelik..
• Splenik B-cell lenfomasinda HCV varliginda,
  antiviral tedavi ile hem HCV eradikasyonu hemde
  lenfoma düzelmistir. ref
• Low grade lenfomalarda HCV ara!
• Bir seride, HCV ve kriyoglobunemi olan
  hastalardan yapilan kemik iligi biyopsilerinde
  low grade lenfoma (36) ve reactive monoklonal
  kemik iligi infiltrasyonu (39) bulunmustur.
• Mekanizma tam olarak bilinmiyor ancak
• Virus-lipid komplekslerinin antigen güdümlü
  B-cell proliferasyonuna yol açtigi öne
  sürülmektedir.
• Yüksek Solubl TNF receptor I ve II
  lenfoproliferasyonda apoptosisi engelleyerek
  etkili olmaktadir.
• Kromozomal translokasyon t(1418) bcl-2
  overexpresyonu ile birlikte olursa..
• Hastada LAP varligi ve açiklanamayan kronik
  hastalik anemisi varsa lenfomadan süphelen..

Hermine O et al. . N Engl J Med 2002 34789-94.
19
LENFOMA

• Isikdogan A ve arkadaslari
• Dicle Üni.
• 119 NHL de hiç HCV bulmadiklarini
• Lenfoma ile baglantida cografik farkliliklar
  oldugunu belirtmislerdir.

Isikdogan A .Leuk Lymphoma.  2003 44(10)1745-7 
20
OTOIMMUN HASTALIKLAR

• HCV hastalarinin 23 ünde görülür
• HLA-DR4 pozitifligi
• bu grup hastalarda diger otoimmun hastalara ve
  kontrol grubuna göre daha siktir (64, 27, 30
  sirasiyla)
• Tiroid hastaliklari
• Sjögren sendromu
• Lichen planus
• ITP

21
OTOIMMUN HASTALIKLAR

• HCV hastalarinin 23 ünde görülür
• HLA-DR4 pozitifligi
• bu grup hastalarda diger otoimmun hastalara ve
  kontrol grubuna göre daha siktir (64, 27, 30
  sirasiyla)
• Tiroid hastaliklari
• Sjögren sendromu
• Lichen planus
• ITP

22
Muhtemel mekanizmalar

• Monoklonal veya poliklonal lenfosit indüksiyonu
• Dokularda immun-kompleks depolanmasi
• Otoantikor olusumu
• Spesifik T lenfosit aktivasyonu
• Viral yolla indüklenmis sitokin ve medyatör
  salinimi

23
TIROIDIT

• Kronik HCV de görülen en sik otoimmun
  hastaliktir.
• Anti tiroid antikorlar 2.5-12.5 arasindadir.
• Hipotiroidizm öncelikli olarak görülür 3.1-5.5
• A Antonelli and others. American Journal of
  Medicine 117(1) 10-13. July 1, 2004.
• hypothyroidism (13 n 82),
• anti-thyroglobulin antibodies (17 n 108),
• anti-thyroid peroxidase antibodies (21 n
  132)
• Prevalans
• Yasli bayanlarda
• Anti tiroid peroxidaz antikoru olanlarda
• IFN
• Anti tiroid antikorlari ve hastaligi
  indükleyebilir.
• Özellikle önceden anti tiroid peroksidaz antikoru
  olanlarda
• IFN kesildiginde bu durum geriler.

24
TIROIDIT

• Karsit yayin
• Floreani A ve ark. Yaptiklari çalismada HCV
  pozitif ve kisilerde tiroid antikorlarinin ve
  klinik tiroid hastaliklarinin farkli olmadigini
  tesbit etmislerir.
• J Viral Hepat.  2006 13(4)272-7 
• IFN tedavisi ile gelisen tiroiditlerde
• Bini EJ ve ark. Baslangiçta tiroid sorunu olmayan
  225 konik HCV hastasini takip ettiklerinde
• Bariz tiroid hastaligi 6.7
• subclinical tiroid disease 4.0
• hipotiroid 12 tiroid antikorlari (10/12)
• hipertiroid 3 vaka TSI (2/3)
• tüm vakalar IFN tedavisini tamamlayabiliyor.
• Tedavi sonrasinda tiroid anormallikleri
  normallesiyor.
• Tedavi sirasinda olan tabloyu gerekirse diger
  tiroid hastalarinda oldugu gibi tedavi etmelidir.
• Arch Intern Med.  2004 164(21)2371-6

25
HCV- iliskili Sjögren sendromu

• HCV hepatotroph, lenfotroph ve sialotroph bir
  virüsdür.
• Tükrük bezleri ve HCV kökenli proteinlerde
  benzerlik olabilir
• HCV ile birliktelik gösteren sialadenitIN
  Primer sjögren sendromundan bir miktar
  farkliliklari vardir.
• Xerostomia olur ancak Xeropthalmia daha azdir
• Anti Ro/SS-A olmaz
• Th2 agirlikli immun cevapla sialedenit
  olusmaktadir.
• Daha hafif bir lenfositik kapilerit olur.
• Sadece 14 ünde primer sjögrendeki kadar ciddi
  bir histoloji görülür.
• Hakim olan lenfosit tipleri CD8 dir, Buda primer
  sjögrenden farklidir.
• Th 2 sitokin cevab dah fazladir.
• Daha yüksek siklikta kriyoglobunemi ve
  hipokomplementemi vardir.

26
ITP

• ITP hastalarinin 10-19 unda anti-HCV pozitifdir.
• Bazi vaka raporlarinda Kronik HCV nin IFN ile
  tedavisi sirasinda ITP gelismesi veya alevlenmesi
  bildirilmistir.
• Ancak bu hastalarda yüksek HCV prevalansi bu
  hastalarin kan ürünlerine fazla karsilasmasina
  baglanmaktadir.
• Çünkü
• Bu ortak vakalarin sadece 4 ünde önce hepatit C
  sonra ITP bildirilmistir.

27
LICHEN PLANUS

• HCV spesifik T-Cell aracilikli bir hastaliktir.
• Nadir görülür.
• Mukozalarida tutabilen, düzgün kabarik ,
  kasintili, menekse rengine çalan lezyonlari olan
  bir cilt hastaligidir.
• Bu hastalarin 10-38 inde anti-HCV pozitiftir.
• Virusten ziyade virusun tetikledigi immun bir
  hadisedir.
• Bununla birlikte bu hastalarda oral lichen planus
  lezyonlarinda HCV RNA varligida gösterilmistir.
• LDL reseptor arisi!
• IFN tedavileri sirasinda LP olusum veya
  alevlenmeleri bildirilmistir.

Carrozzo M et al. Journal of Hepatology 37 (2002)
364-369
28
PORFIRIA CUTANEA TARDA

• Hepatik Uroporfirinojen dekarboksilaz enzim
  aktivitesinin azalmasi ile gelisir.
• Porfirin ürünleri ciltte birikimi (uroporfirin)
• Günes gören ve minor travmalara maruz kalan
  bölgelerde vesiküllü yaralar, kronik deformiteler
  gelisebilir. Resim
• Etanol, estrojen ve demir fazla yüklenmesi
  durumlarinda hastaligin klinik ekspresyonu daha
  kolay olusur.
• Bazi hastalarda srtmis HFE gene mutasyonuna
  rastlanir
• PCT hastalarinin 62-91 nde anti-HCV pozitif
  bulunmaktadir.
• Buna karsilik PCT , HCV hastalarinin lt1 azinda
  görülür.
• Patogenez bilinmemektedir.
• Tedavide
• 1- flebotomi
• 2- antiviral tedavi
• 3- anti malatyal chloroquin
• Önleyici tedbirler
• Demirden fakir diyet
• Alkol ve estrojen kullanimindan sakinmak

29
HCV- iliskili artrit

• Genelde simetrik olarak küçük eklemleri tutar
• Bu hali ile RA benzer
• RF oldugunda
• kronik HCV hastalarinda gerçek RA ayirmak
  zorlasir
• HCV iliskili artrit
• Genellikle deforme edici degildir.
• NSAID lere zor cevap verir.
• IFN ribavirin verilmelidir.
• Anti-keratin antikorlari
• HCV-artritinde 8
• RA de 60 pozitifdir.
• Tedavi
• Antiviral tedavi
• Diger
• NSAID
• Sulfasalazin,
• Düsük doz oral steroid
• Pulse tedavi, plasmaferez
• HCV iliskili artrit farkli bir antitedir.