HEPATIT VIRUSLARI VE ENFEKSIYON OLUSTURMA MEKANIZMALARI

1
HEPATIT VIRUSLARI VE ENFEKSIYON
OLUSTURMA MEKANIZMALARI

• Prof. Dr. Ömer POYRAZ

2
VIRAL HEPATITLER

• Çesitli viruslar tarafindan olusturulur
• Karacigerin sistemik hastaliklaridir
• Asemptomatik, akut, kronik, öldürücü fulminan
  olabilir
• Siroz ve karaciger kanserine yol açabilir
• Dünya nüfusunun çogunlugu karsilasir
• Önemli halk sagligi sorunudur

3
HEPATIT VIRUSLARI

• Primer olarak karacigeri etkilerler
• Hedef organlari karacigerdir
• Heterojen bir gruptur
• Morfolojileri, vucuda giris yollari,
  patogenezleri farklidir
• Hangi yolla vücuda girerse girsin kan yoluyla
  karacigere ulasirlar
• Hepatit tablosuna yol açarlar
• Diger bazi viruslar komplikasyon olarak hepatit
  olusturur

4
HEPATIT VIRUSLARI

• Ilk tanimlanan hepatit virüsleri Hepatit A ve
  Hepatit B virüsleridir.
• Bu evirüslerin disinda bulunan ve hepatit
  olusturan virüslere baslangiçta etkeni
  bilinmedigi için non A ve non B hepatit virüsleri
  denilmistir.
• Ilerleyen yillarda non A ve non B hepatit etkeni
  olarak Hepatit C ve Hapatiti E virüsleri
  bulunmustur.
• Daha sonra hepatit F, Hepatit G, TTV ve SEN
  virüslerinin varligindan bahsedilmistir.
• Hepatit F virüsünün gerçek bir hepatit virüsü
  olmadigi anlasilmistir.
• Diger virüsler üzerindeki çalismalar devam
  etmektedir.

5
Viral Hepatitler Tarihsel Bakis
Enterik yolla geçis
Infeksiyoz (Fekal oral bulasan)
A
E
Viral hepatitler
NANB
Parenteral yolla geçis
B
D
C
Serum (Kan yoluyla bulasan)
F, G, TTV SEN Virusu
6
HEPATIT A VIRUSU

• A tipi hepatit, salgin sarilik, salgin hepatit
  hastaliginin etkenidir
• 1973 yilinda Feinstone enfekte kisilerin
  diskilarinda virüsü elektron mikroskopu ile
  göstermistir.
• 1975 yilinda Provost isimli arastirici virusun
  tüm özelliklerini belirlemistir

7
Siniflandirilmasi

• Picornaviridae ailesi içinde yer alir
• Ilk önce Picornaviridae ailesinin enterovirus
  cinsi içerisinde siniflandirilmistir
• Daha sonra enterovirüslerden farkli oldugu
  görülmüstür
• Nukleotid ve amino asit dizileri farkli
• Hücre kültüründe zor ürer
• Sitopatik etki göstermez
• Isi ve kimyasallara dirençli
• Tek serotipi mevcut
• Picornavirdae ailesinde Hepatovirus adinda ayri
  bir cins olusturularak bu cins içinde
  siniflandirilmistir

8
Morfolojik Özellikleri

• 27-30 nm çapinda
• Ikozahedral simetrili
• Küresel görünümde
• Zarfsiz
• Düzlemsel tek iplikcikli RNAya sahip
• RNAnin bir ucunda Genomik Viral Protein (VPG)
  yer alir.

9
Antijenik Özellikleri ve Genotipleri

• Farkli genotipleri bulunur
• Tek bir serotipi vardir
• Insandan 4 farkli genotip izole edilmistir
• Maymunda 3 farkli genotip izole edilmistir
• En az 20 Hepatit A susu var
• Bunlar Avustralya, Costa Rica, New York,
  Kalifornia, Kuzey Afrika, Almanya, Çin
  suslariolarak adlandirilir.

10
Dogal Replikasyon Özellikleri

• Mide asiditesine ve pHsina dayaniklidir
• Genelde periportal hepatositlerde replike olurlar
• Diger dokularda daha az replikasyon gösterirler
• Reseptöre bagli endositoz mekanizmasiyla hücre
  içine girer
• Hepatositlerin itoplazmasinda replike olurlar
• Veziküller içinde safraya salinir

11
Deneysel Replikasyon Özellikleri

• Marmoset maymulari ve sempazeler, goriller ve
  sebekler duyarlidir
• Civciv embryosu, Afrika yesil maymun böbrek hücre
  kültürü, insan diploid akciger hücre kültüründe
  üretilebilir
• Yavas üreme, CPE yapmama, çok sayida hücre
  enfeksiyonu, hücrelerde persistan kalma
  özellikleri bulunur

12
Konak Dagilimi

• En önemli rezervuari insandir
• Marmosetlerde, sempanzelerde, gorillerde,
  sebeklerde enfeksiyon yapabilir
• Hayvanlardaki enfeksiyonlar sonucunda da antikor
  olustururlar
• Bu yüzden hayvanlar hepatit A virüsü için
  rezervuar olabilirler

13
Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarliliklari

• Isiya daha dayaniklidir
• Kurumus formlari oda isisinda haftalarca canli
  kalabilir
• Kaynatma ile 5 dakikada ölür
• Otoklavda 15-20 dakikada ölür
• 600Cye 10-12 saat dayanikli
• -200Cde yillarca canli kalir
• Klora duyarli
• Tatli su, kaynak suyu, deniz suyunda, istirdyede
  aylarca canli kalabilir

14
Vücuda Giris Yollari

• Diskida bol miktarda virus bulunur
• Klinik bulgulardan 2-3 hafta öncesinden 1-2 hafta
  sonrasina kadar diski ile disari atilir
• Bulasmalari
• Besinler ve su yolu
• Kisiden kisiye direkt indirekt temas
• Parenteral yol
• Prenatal yol
• Cinsel iliski
• Tükrük ve nazofaringeal sekresyonlar
• En önemli bulas yolu su ve gidalarla olan
  bulastir

15
Patogenez

• Agiz yoluyla vücuda girer
• Baslangiçta bogaz mukozasinda az miktarda çogalir
• Yutulmayla mide ve barsaklara ulasir
• Bagirsaklardan kana karisarak kan ile karacigere
  ulasir
• Karacigerede bol miktarda replike olur
• Karacigerde bol miktarda üreyen virüs safra
  yoluyla barsaklara ulasir
• Diskiyla bol miktarda disari atilir

16
Klinik Formlari

• Kuluçka süresi ortalama 4 haftadir
• Genelde 3 klinik form olusur
• Belirtisiz form Yalnizca antikor pozitifligi
  ile anlasilir. Hiçbir belirti görülmez.
• Subklinik form Antikor pozitifligi ve
  transaminaz yüksekligi görülür, fakat klinik
  bulgu saptanmaz.
• Klinik Form Antikor pozitifligi, transaminaz
  yüksekligi, klinik bulgular vardir.

17
Semptomlar

• Halsizlik, yorgunluk, istahsizlik
• Ates, karin agrisi, bulanti, kusma
• Sarilik, koyu renkli idrar, açik rekli diski
• Ishal veya kabizlik
• Miyalji, artralji, kasinti
• Sigaraya ve bazi yiyeceklere tiksinti
• Hepatomegali, splenomegali
• Semptomlar yasla paralel olarak artis gösterir

18
Hepatit A Enfeksiyonunda Klinik
Görünüm
19
Prognoz

• Genellikle kendiliginden iyilesir
• Kroniklesme görülmez
• Klinik iyilesme 1-8 hafta
• Biyokimyasal iyilesme 3-16 hafta
• Histolojik iyilesme 6-18 hafta
• Nadiren komplikasyonlara yol açar

20
Komplikasyonlari

• Fulminan hepatit
• Kolestaz
• Üst gastrointestinal kanama
• Trombositopenik purpura
• Guillan Barr sendromu
• Kirmizi hücre hiperplazisi
• Otoimmun hemolitik anemi
• Akut böbrek yetmezligi
• Akut pankreatid
• Diabetes mellitus

21
Fulminan Hepatit

• Genelde sik görülmez
• Karacigerin agir enfeksiyonu ve nekrozu ile
  karakterize tablodur
• Genellikle ölümle sonuçlanir.
• Görülme sikligi 0.1-0.2
• Yasla birlikte artar
• 45 yas üzeri kisilerde 2 dolayindadir
• Kronik karaciger hastalarinda daha sik görülür

22
Laboratuvar Tanisi

• Genellikle serolojik yöntemlerle olur
• Diskida antijen arastirilabilir
• Hücre kültüründe virus üretilebilir
• Virüs üretimesi ve antijen arastirilmasi
  genellikle rutin tanida kullanilmaz
• Serolojik incelemede ELISA deneyi kullanilir
• ELISA deneyi ile HAV IgG ve IgM antikorlari
  arastirilir

23
Hepatit A Enfeksiyonu
Tipik Serolojik Seyir
Anti HAV IgG
Klinik bulgular ve sarilik
Krc enzimlerinde yükselme
Kanda virus
Titre
ALT
Diskida virus
anti-HAV IgM
4
5
6
12
24
0
1
2
3
Temas sonrasi aylar
24
Tedavi

• Komplikasyonsuz olgular
• Genelde hastaneye yatirilmaz
• Asiri fiziksel aktivitelerden kaçinma
• Yagli yiyecek ve içeceklerden kaçinma
• Komplikasyonlu olgular
• Hastaneye yatirilarak takip edilir
• Destek tedavisi uygulanir

25
Epidemiyoloji

• Virus diski ile atilip agiz yoluyla bulasir
• Enfeksiyonun yayginligi sosyoekonomik düzey ve
  alt yapi ile yakindan ilgilidir
• Gelismis ülkelerde prevalans düsük, enfeksiyon
  geçirme yasi daha yüksektir
• Geri kalmis ülkelerde prevalans yüksek,
  enfeksiyon geçirme yasi daha düsüktür
• Çocukluk döneminde belirtisiz seyreder
• Bu yüzden seropozitiflerde sarilik öyküsü 5tir
• Yurdumuzda prevalans 80 -90 dolayindadir.
• Ülkemizde enfeksiyonlarin büyük çogunlugu
  çocukluk döneminde geçirilmektedir.

26
(No Transcript)
27
Korunma

• Bulasim yollarinin engellenmesi
• Alt yapi yetersizliginin giderilmesi
• Hijyenik yasama kurallarina uyma
• El yikama alisanliginin kazandirilmasi
• Gida islerinde çalisanlsarin kontrolü
• Asi uygulamasi ve pasif immünizasyon

28
Hepatit A Asilari

• Üç tip asi bulunmaktadir
• Inaktif asilar
• Attenüe asilar
• Kombine asilar
• Tek serotipi vardir
• Genelde 100 bagisiklik olusturur
• Bagisiklik süresi tam bilinmemektedir
• En az 10-15 yil oldugu düsünülmektedir

29
Inaktif Asilar

• Hücre kültüründe üretilen virus formalinle
  inaktive edilir
• Çesitli adjuvanlarla güçlendirilir
• Viral partiküller ve kapsit antijenleri içerir
• Genelde 6 ay ara ile iki doz önerilir
• 0,1 ve 12. aylarda da yapilabilir
• Daha çabuk bagisiklik olusturur

30
Attenüe Asilar

• Hücre kültüründe çok sayida pasaj ile elde edilir
• Oral uygulandiginda yeterli antikor olusturmaz
• Enjeksiyon yolu tercih edilir
• Tek doz uygulama, maliyet düsüklügü, uzun
  bagisiklik süresi avantajlari var
• Immun globulinlerle yapildiginda asinin etkinligi
  azalir
• Arada en az 3 ay olmasi gerekir

31
Kombine Asilar

• Hepatit A ve B kombinasyonu yapilir
• Iyi tolere edilir
• Uygulanmasi kolaydir
• Maliyeti daha düsüktür

32
Asi Yapilmasi Önerilen Gruplar

• Tüm bebeklerin asilanmasi tartismalidir
• Genelde seronegatif kisilere uygulanir
• Endemik bölgelerde yasayan yetiskinler
• Gelismekte olan ülkelere seyahat edecekler
• Kronik karaciger hastaligi olanlar
• Hemofili hastalari
• Uyusturucu kullananlar
• Zihinsel özürlüler
• Kanalizasyon isçileri
• Homoseksüeller

33
HEPATIT B VIRUSU

• B tipi hepatit, serum hepatiti, uzun kuluçka
  süreli hepatit olarak adlandirilan hastaligin
  etkenidir.
• Blumberg isimli arastirici ilk defa 1967de
  Avustralyali bir hasta serumundaAvustralya
  antijeni olarak adlandirdigi (HBsAg)yi
  tanimlamistir
• Dane isimli arastirici ise 1970 yilinda tam virus
  partikülünü tanimlamistir
• Hepadnaviridae ailesinde yer alir
• Diger virüslerden farkli olarak kanda tam ve
  eksik virus partikülleri halinde bulunur

34
Tam Virus Partikülleri

• 42 nm çapindadir
• Küresel görünümdedir
• En dista yüzey antijeni olan HBsAg kilifi bulunur
• HBsAg kilifinin altinda HBcAg kor antijeni
  bulunur.
• En iç kisimda ise DNAdan olusan genomik yapi yer
  alir
• Iç kisimda internal örtülü antijen olan HBeAg yer
  alir.
• Virüse ait DNA polimeraz, protein kinaz enzimleri
  bulunur

35
Eksik Virus Partikülleri

• Nukleokapsit içermeyen yüzey antijenleri yani
  HBsAglerdir
• Kanda bol miktarda bulunurlar
• Küresel ve ipliksi yapida olabilirler
• Hastalik yapma yetenegi bulunmaz
• Vücuda girdiginde antikor olustururlar
• Serumda saptanan HBsAglerin çogu eksik
  partiküllerdir

36
Tam ve eksik virus partiküllerinin elektron
mikroskoptaki görünümleri
37
Antijenik Özellikleri

• HBsAgde gruba özgül a ve tipe özgül d/y, w/r
  determinantlari bulunur
• Adw,ayw, adr, ayr antijenik tipleri var
• wnun w1,w2,w3,w4 alt determinantlari
• Bagisikligi a determinantina karsi olusan
  antikorlar saglar
• Alt tipler enfeksiyon kaynagini belirlemede önemli

38
Genomik Yapisi

• Kisa ve uzun zincirlerden olusur
• Dört önemli gen bölgesi bulunur
• S,C,P ve X gen bölgeleri
• S geni HBsAgyi kodlar
• Pre S1 ve pre S2 bölgeleri
• C geni HBcAgyi kodlar
• P geni DNA polimerazi kodlar
• X geni kapsit preoteinlerini kodlar

39
Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarliliklari

• Yüksek isiya dayaniklidir
• 600Cde 10 saat
• Kaynatilmayla 1 dakika
• Otoklavda 15-20 dakikada ölürler
• 70 etil alkol ile muamelede 2-3 dakika
• Sodyum klorid ile muamelede10 dakikada
  ölürler
• 30-320C 6 ay , -200C yillarca canli kalabilir

40
HBV Genotipleri

• Yedi genotipi bulunur
• Genotip A,B,C,D,E,F,G
• Gentip A Kuzey Avrupa
• Genotip B,C Asya
• Genotip D Akdeniz ülkeleri
• Genotip E Afrika
• Genotip F Orta Amerika
• Genotip G Yeterli veri yoktur
• Ülkemizde genotip D sik görülür

41
Bulas Yollari

• Kan ve kan ürünleri nakli
• Kontamine cerrahi malzemeler ve enjektörler
• Cinsel iliski
• Kan ve vücut sivilari ile temas
• Kanla kontamine olan esyalarin ortak kullanimi
  ile bulasir

42
Patogenez

• Hangi yolla vücuda girerse girsin virus kan
  dolasimina karisir
• Kandaki serum albuminlerine baglanir
• Olusan kompleks virusu karacigere tasir
• Karaciger hücrelerinde bol miktarda replike olur
• Tam ve eksik partikülleri olusur
• Kan yoluyla vücuda yayilim gösterir
• Tükrük, sperma, vaginal salgilar, anne sütü gibi
  vücut salgilarinda bulunur
• Virüs en yogun kanda bulunur

43
Degisik Vücut Sivilarinda HBV
Konsantrasyonu

Yüksek
Orta
Düsük
Kan
Sperma
Idrar
Serum
Vaginal salgi
Diski
Ter
Yara eksudasi
Tükrük
Göz yasi
Anne sütü
44
Replikasyon Özellikleri

• Enfeksiyondan 3 gün sonra karacigerde replikasyon
  baslar
• Semptomlarin ortaya çikisi 2-6 ay sonra olur
• Süre kisinin direncine, alinan virus sayisina,
  giris yoluna baglidir
• CPE olusturmadigi için semptomlar geç gelisir
• Olusan hasar hepatositlerin immun yikimina
  baglidir
• Yeterli immun yanit gelismezse sitoliz ve
  karaciger harabiyeti olmaz
• Bu durumda tasiyicilik söz konusu olur

45
Virusa Karsi Olusan Immun Yanit

• Hücresel immünite ve yangi enfeksiyonun
  sonlanmasinda önemlidir
• Klinik belirtili akut enfeksiyonlar çabuk
  iyilesir
• Karaciger parankim dokusu kendini yeniler
• Hafif seyirli olgularda kroniklesme fazladir
• T hücre yetersizligi olanlarda inatçi enfeksiyon
  olusumu sik görülür
• Vücutta antijen antikor birlesimi immun kompleks
  olusumuna yol açar.
• Olusan bu immun kompleksler ekstra hepatik
  bulgulara yol açar
• Vaskulit, artralji, döküntü, böbrek problemleri
  gibi ekstra hepatik tablolar ortaya çikar

46
(No Transcript)
47
Klinik Bulgular

• Hepatit B virüsü ile enfekte kisilerde
  asemptomatik enfeksiyondan fulminan hepatite
  kadar varabilen semptomlar görülür
• Virus ile temas edenlerin 20sinde akut
  enfeksiyon gelisir
• 80inde klinik bulgu görülmez
• Bu tür kisiler taramalarda antikor pozitifligi
  ile saptanir

48
(No Transcript)
49
Akut Enfeksiyonlarda Sepmptomlar

• Bulanti, kusma, abdominal agri
• Sarilik, koyu renkli idrar, açik renkli diski
• Karaciger enzimlerinde yükselme
• Karacigerde büyüme görülür.
• Klinik bulgulu akut enfeksiyonlarda daha çabuk
  iyilesme olur

50
Kronik Enfeksiyonlar

• HBsAgnin 6 aydan uzun sürmesi kroniklesmeyi veya
  saglikli tasiyiciligi gösterir
• Hafif baslangiçli vakalar daha yüksek oranda
  kroniklesir
• Immun sistemi yetersiz olanlarda ve bebeklerde
  sik görülür
• Kroniklesme durumu
• Yenidoganlarda 90
• Bebeklerde 50
• Çocuklarda 20
• Eriskinlerde 5 dolayindadir.
• Kroniklesen olgularda herhangi bir klinik bulgu
  ve karaciger enzimlerinde yükselme gözlenmezse
  saglikli tasiyicilik söz konusu olur
• Saglikli tasiyicilik ve kronik hepatit ayrimi
  karacigerin histolojik yapisi ile anlasilir
• Karacigerde olusan fibrozise göre siniflandirma
  yapilir

51
KRONIK HEPATITTE KARACIGERIN HISTOLOJIK EVRELERI
AKTIVITE DERECESI
FIBROZIS DURUMU
0
Fibrozis Yok (Normal Doku)
1
Portal Fibrozis
2
Periportal Fibrozis
3 Septal
Fibrozis 4
Siroz
52
HBV enfeksiyonunda yasa bagli seyir
100
100
80
80
Kronik infeksiyon ()
60
60
Kronik Infeksiyon
Semptomatic infesiyon ()
40
40
Kronik infeksiyon ()
20
20
Semptomatik infeksiyon
0
0
1-6 hafta
7-12 ay
Büyük çocuk yetiskin
Dogum
1-4 yaslar
Infeksiyon yasi
53
Kronik Enfeksiyonlarda Prognoz

• HBsAg negatiflesmesi 1-2 oranindadir
• Zaman içerisinde siroz ve kanser gelisimi
  olabilir
• Ekstra hepatik tutulum görülebilir

54
Laboratuvar Tanisi

• Hepatit B ile enfekte kisilerde akut enfeksiyon,
  saglikli tasiyicilik, kronik enfeksiyon olmasi
  taniyi zorlastirir
• Biyokimyasal, serolojik, moleküler ve histolojik
  yöntemlerle tani konur
• Biyokimyasal olarak karaciger enzimlerinde ve
  bilirubin seviyesinde yükselme gözlenir
• Serolojik olarak hepatit B göstergeleri
  arastirilir
• Kronik enfeksiyonlar ve tedavinin takibinde
  moleküler yöntemlerden yararlanilir
• Karaciger tablosunun incelenmesinde biyopsi
  dokusunda yapilan histolojik yöntemler daha
  geçerlidir

55
Virusa Ait Serolojik Göstergeler

• HBsAg
• Anti HBc total
• Anti HBcIgM
• Anti HBs
• HBeAg
• Anti HBe
• HBV DNA

56
HBsAg

• Ilk bakilmasi gereken göstergedir
• Virusa ait yüzey antijenidir
• Akut enfeksiyonlarda ilk beliren antijendir
• Semptomlardan 1-2 hafta öncesinde saptanabilecek
  düzeye ulasir
• 2-12 hafta pozitiflik devam eder
• 6 ayi geçen pozitiflik kroniklesmeye isaret eder

57
Anti HBc Total

• Hepatit B kor antijenine karsi olusan antikordur
• Genelde IgGlerden olusur
• Klinik bulgularla birlikte pozitiflesir
• Ömür boyu pozitiflik devam eder
• Bu antikorun pozitifligi kisinin tam virus
  partikülü ile karsilastigini gösterir
• Akut enfeksiyolarda, kronik enfeksiyonlarda ve
  tasiyicilarda pozitiftir

58
Anti HBc IgM

• Hepatit B kor antijenine karsi olusan IgM sinifi
  antikordur.
• Klinik bulgularla birlikte pozitiflesir
• 6-24 ay içinde negatiflesir
• Akut ve yeni geçirilmis enfeksiyonu gösterir

59
HBeAg

• Virusun özünde yer alan internal antijendir
• Erimis halde kanda bulunur
• HBsAg ile birlikte pozitiflesir
• HBsAgden daha önce negatiflesir
• Kanda yüksek düzeyde virus oldugunu gösterir
• Kisinin bulastiriciligin yüksek oldugunu gösterir

60
Anti HBe

• HBe antijenine karsi olusan antikordur
• HBsAg kaybolmadan ve HBeAg negatiflestikten sonra
  olusur
• Viral replikasyonun azaldigini gösterir
• Bulastiriciligin azaldigina isaret eder

61
Anti HBs

• HBsAgye karsi olusan antikordur
• HBsAg negatiflestikten 2-3 ay sonra pozitiflesir
• Ömür boyu kalicidir
• Geçirilmis enfeksiyonu gösterir
• Asilanan kisilerde de pozitiftir
• Tek basina anti HBs pozitifligi her zaman
  enfeksiyon geçirildigi anlamina gelmez
• Kisinin hepatit B enfeksiyonuna karsi bagisik
  oldugunu gösterir

62
HBV DNA

• Virus varliginin en iyi göstergesidir
• Aktif replikasyonun takibini saglar
• HBeAgden daha güvenlidir
• Tedavinin izlenmesinde önemlidir
• Viral yükün belirlenmesini saglar

63
Akut HBV Enfeksiyonunda Tipik Serolojik Seyir
Semptom
anti-HBe
HBeAg
Total anti-HBc
Titre
anti-HBs
anti-HBc IgM
HBsAg
0
4
8
12
16
24
28
32
52
100
20
36
Temas sonrasi haftalar
64
HBV Kronik Enfeksiyonunda Tipik Serolojik
Seyir
Akut (6 ay)
Kronik (yillar)
HBeAg
anti-HBe
HBsAg
Total anti-HBc
Titre
anti-HBc IgM
Years
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
52
Temas sonrasi haftalar
65
Saglikli HBV Tasiyicilarinda Serolojsik Seyir
66
Normal Disi Serolojik Profil

• Tek basina HBsAg pozitifligi
• Tek basina anti HBs pozitifligi
• HBsAg anti HBs birlikte pozitifligi
• HBeAg anti HBe birlikte pozitifligi
• HBeAg anti HBe negatifligi
• Kronik enfeksiyonlarda HBsAg negatifligi
• Anti HBc negatifligi

67
Nedenleri

• Teknisyen hatasi
• Kitten kaynaklanan hata
• Yalanci pozitiflik ve yalanci negatiflik
• Sinir degere yakinlik
• Ölçülebilen degerlerin altinda
• Mutasyonlara bagli antijenik degisim
• Antijen antikor kompleksi olusumu

68
Tedavi Yaklasimi

• Akut Enfeksiyon
• Istirahat ve asiri aktivitelerden kaçinma
• Yiyeceklere dikkat
• Gerektiginde destek tedavisi
• Kronik Enfeksiyon
• Genelde interferon kullanimi
• Antiviral ilaç kullanimi
• HBeAg anti HBe dönüsümü 40-45

69
Interferon Tedavisinde Cevabi Etkileyen Faktörler
Faktörler Olumlu
Olumsuz
ALT düzeyi
Yüksek Hafif
yüksek, normal HBV-DNA düzeyi
Düsük
Yüksek Hasta yasi
Yetiskin
Çocuk Enfeksiyon süresi Kisa

Uzun Cinsiyet
Kadin
Erkek Seksüel ilgi
Heteroseksüel
Homoseksüel Histopatoloji
Kronik Aktif Hepatit Kronik Persistan
Hepatit Tedavi süresi
gt 4 ay
lt 3 ay Immun Sistem
Normal
Baskilanmis
70
Korunma ve Kontrol

• Genel önlemler
• Aktif immünizasyon
• Pasif immünizasyon

71
Genel Önlemler

• Enfekte kan ve kan ürünlerinin naklinin
  engellenmesi
• Kontamine materyalin kullanilmamasi
• Kan ile deri ve mukozal temasin engellenmesi
• Cinsel yolla bulasin engellenmesi
• Tasiyici anneden bebege geçisin engellenmesi
• Virusla karsilasildiginda gerekli önlemin
  alinmasi

72
Virusla Temas Sonrasi Alinacak Önlemler

• Temas bölgesi derhal bol sabunlu su ile yikanmali
• Sikma, emme, kanatmaya çalisma seklinde
  travmatize edilmemelidir
• Mümküse hemen hastanin ve temas edenin serolojik
  göstergeleri incelenmelidir
• Temas eden negatif ise asi uygulamasi yapilir
• Hasta negatif ise baska önlem alinmaz
• Hasta pozitifse temas edenin hepatit
  göstergelerine göre önlem alinir

73
Temas Eden KisiHBV Yönünden Negatif

• En geç 72 saat içinde immun globulin uygulanir
• Ayni zamanda HBV asisi yapilir
• Asi semasi tamamlanir

74
Temas Eden KisideHBsAg veya anti HBs Pozitif

• HBsAg pozitifse baska önlem alinmaz
• Anti HBs pozitifse düzeyine bakilir
• Düzey düsükse asilama yapilir

75
Hastanin ve Temas Edenin Serolojik Durumu
Bilinmiyor

• Hemen asi yapilir
• Serolojik göstergeler arastirilir
• Hasta pozitif ise immunglobulin yapilir
• Temas eden pozitif ise önlem alinmaz
• Negatif ise asi semasi tamamlanir

76
Aktif Bagisiklama

• Asi uygulamasi ile elde edilir
• Plazma asisi ve rekombinant asi vardir
• Genellikle 3 doz uygulanir
• 0.1. ve 6. aylarda yapilir
• 0.1.2.12. aylarda da yapilabilir
• En az 5 yil koruyuculuk saglar
• Asilananlarin 95inde bagisiklik olusur
• Sigara kullananlarda, asiri sisman olanlarda,
  immun sistemi zayif olanlarda bagisiklik
  olusmayabilir

77
Plazma Asilari

• HBsAg pozitiflerden elde edilir
• HBsAgler ayristirilir
• Inaktive edilir
• Günümüzde kullanilmamaktadir

78
Rekombinant Asilar

• Gen teknolojisiyle elde edilir
• S geni maya hücrelerine
• rekombine edilir
• Bu mayalar besiyerinde bol miktarda üretilir
• Maya hücreleri parçalanir
• HBsAg kismi ayristirilarak saflastirlir
• Bu sekilde asi hazirlanir

79
Pasif Bagisiklama

• Hepatit B immunglobulinler(HBIG) ile yapilir
• Anti HBs pozitif kisilerden elde edilir
• Hepatit B ile temas edenlere ilk 48 saat içinde
  yapilir
• Aktif bagisiklamaya zaman kazanilir
• HBV ile temas eden kisilere ve
• HBVli anneden dogan bebeklere yapilir

80
Asi Uygulanmasi Gerekli Olanlar

• Tüm yeni doganlar
• 10 yas civarina kadar çocuklar
• Risk altindaki kisiler
• Saglik personeli
• Hemodiyaliz hastalari
• Sürekli transfüzyon yapilanlar
• HBV tasiyicisi kisi ile ayni evi paylasanlar
• Damar içi uyusturucu kullananlar
• Homoseksüeller
• Genelev kadinlari
• Endemik bölgelere uzun süreli seyahata çikanlar

81
Epidemiyoloji

• Tek rezervuari insandir
• Bulas yollarina dikkat etmeyen toplumlarda
  prevalans yükselmektedir
• Enfeksiyonlarin yarisinda bulas yolu
  belirlenememektedir
• Bulas yolu belirlenemeyenlerde bulas farkinda
  olmadan yaralanmalara ve kanla temasa bagli
  olmaktadir

82
Epidemiyoloji

• Toplumda genelde saglikli hepatit B tasiyicilari
  tarafindan yayilir
• Genel toplumda saglikli tasiyicilik 5-7
  arasindadir
• Geçirilmis enfeksiyon genel toplumda 12-20
  düzeyindedir
• Geçirilmis enfeksiyon risk gruplarinda 70-80
  civarindadir
• Dünyada 400 milyon kronik HBVli hasta
  bulunmaktadir
• Dünyada her yil hepatit B enfeksiyonuna bagli
  olarak 1-2 milyon insan ölmektedir

83
Dünyada HBV Yayginligi

Düsük Orta Yüksek
HBsAg pozitifligi lt 2
210 gt 10 Anti HBs
pozitifligi 510
20-60 70-90 Enfeksiyonun alindigi
yas Eriskin Yenidogan
Yenidogan
Çocuk, eriskin
Erken çocukluk Baslica bulas yolu
Cinsel Horizantal
Perinatal,
perkutan
horizantal
84
(No Transcript)
85
HEPATIT C VIRUSU

• 1988 yilinda HBVli hasta kani ile enfekte
  sempanzelerde gösterilmistir
• 1989 yilinda Choo ve ark. virusu tanimlamislardir
  
• Flaviviridae ailesinin Hepacivirus cinsi içinde
  sinflandirilmistir

86
Morfolojik Özellikleri

• 40-50 nm çapinda küresel görünümdedir
• Tek iplikcikli RNAya sahiptir
• Dikensi çikintilar bulunan zarfli yapisi vardir
• Pozitif polariteli RNA genomuna sahiptir
• Hücre kültüründe üreyememektedir
• Serumda düsük konsantrasyonda bulunur

87

HCV Genomik Yapisi
kapsid
zarf protein
Proteaz/helikaz
RNAya bagimli
RNA polimeraz
c22
33c
c-100
5
3
core
E1
E2
NS2
NS3
NS4
NS5
Yapisal olmayan protein kodlayan bölge
Yapisal protein Kodlayan bölge
88
HCV Genotipleri

• Nukleotid ve aminoasit dizilerinde farkliliklara
  bakilarak genotiplere ayrilir
• Bu sayede 6 genotip 50den fazla subtipe sahiptir
• Genotipler rakamlarla (genotip16) gösterilir
• Subtipler harflerle (genotip 1b,2a..vs)
  gösterilir
• Dünyada genotip 1,2,3 yaygindir
• Genotip 1b daha agir seyirli enfeksiyon
  olusturmaktadir
• Ülkemizde genotip 1b daha sik görülmektedir

89
Bulas Yollari

• Genelde HBVye benzer
• Kan ve kan ürünleri nakli
• Aile içi yakin temas
• Cinsel iliski
• Anneden bebege geçis sekillerinde bulasir

90
Patogenez

• Vücuda giren virus kan yoluyla karacigere ulasir
• Karaciger hücrelerinde replike olur
• Patogenez tam anlasilamamistir
• Doku hasari ve immünolojik mekanizmalarla olur
• Immun sistemi bozuk olanlarda siroz daha siktir
• Olusan antikorlar enfeksiyonu engelleyemez
• Reenfeksiyonlar olabilir

91
Klinik Bulgular

• Kuluçka süresi 4-20 haftadir
• Genelde hepatit Bye benzer
• Daha uzun süreli enfeksiyon olusturur
• Subklinik enfeksiyonlar daha yaygindir
• Genelde hafif semptomlu ve anikterik seyirlidir
• Aminotransferazlar dalgali inis çikis yapar
• Daha düsük düzeyde pik yapar
• Kroniklesme, nüks ve siroz daha siktir

92
Laboratuvar Tanisi

• Serolojik, biyokimyasal ve moleküler yöntemler
  kullanilir
• Aminotransferaz düzeyleri, anti HCV ve HCV RNA
  arastirilir
• Antijen olarak rekombinan genom parçaciklari
  kullanilir

93
Hepatit C Serolojik Göstergeleri

• HCV antioru
• Ilk bakilmasi gereken göstergedir
• Akut enfeksiyon tanisinda yeterli degildir
• Klinik bulgulardan 4 hafta sonra pozitiflesir
• Geçirilmis ve kronik enfeksiyonlarda pozitiftir
• HCV RNA
• Akut enfeksiyonlarin belirlenmesinde ve
• Antiviral tedavinin takibinde önemlidir

94

Anti - HCV ELISA Testleri

• I.Kusak ELISA Testleri NS4 bölgesindeki
  C-100-3 antijenlerini tasir. Duyarliligi az
  yalanci pozitifligi yüksek
• II.Kusak ELISA Testleri Ilaveten C22 ve C33
  antijenlerini içerir
• III.Kusak ELISA Testleri Ilaveten NS5 bölgesi
  antijenlerini de içerir

33c
c-100
c22
5
3
core
E1
E2
NS2
NS3
NS4
NS5
95

Hepatit C Virus Enfeksiyonu
Tipik Serolojik Seyir
anti-HCV
semptomlar
Titre
ALT
Normal
6
1
2
3
4
0
1
2
3
4
5
aylar
yillar

Temas sonrasi süre
96
Tedavisi

• Genelde inerferon alfa kullanilir
• Tedaviye yanit daha düsüktür
• Tedavi kesildiginde relaps sik görülür
• Interferon ve antiviral ilaç kombinasyonu da sik
  kullanilir
• Interferon ve ribavirin kombinasyonu daha
  etkilidir

97
(No Transcript)
98
Epidemiyoloji

• Bulasim yolu genelde parenteraldir
• HCV pozitifliklerinin yarisi transfüzyona
  baglidir
• Cinsel iliski ve yakin temasla da bulasir
• Risk gruplari HBVdeki gibidir
• Genel toplumda 1 oraninda görülür
• Hemodiyaliz hastalarinda 40-50
• Genelev kadinlarinda 3 dolayidadir
• Dünyada 170-180 milyon kisi HCV ile enfektedir

99
Korunma ve Kontrol

• Koruyucu asisi henüz yoktur
• Klilif proteinlerini kodlayan E1 ve E 2 bölgeleri
  çok degiskendir
• Mutasyonlar daha sik görülür
• Immunglobulin uygulamasi da etkili degildir
• Bu yüzden bulasmanin engellenmesi hastaliktan
  korunmada oldukça önemlidir

100
HCV Bulasmasinda Risk Faktörleri

• Enfekte donörlerden kan ve organ nakli yapilmasi
• Kontamine enjektörlerle yapilan enjeksiyonlar
• Hemodiyaliz
• Igne batmasi ve kesici aletle yaralanma
• HCVli kisilerle seksüel veya yakin temas
• HCV pozitif anneden dogum

101
Kontamine Igne Batmasinda Enfeksiyon Gelisim
Riski Oranlari

• Hepatit B 30
• Hepatit C 3
• HIV 0.3

102
HEPATIT D VIRUSU (HDV)

• 1977 yilinda Rizzeto ve ark.bulmustur
• HBV tasiyicilarinda bulunmustur
• Eksik bir virustur
• Çogalmalari için HBVye ihtiyaçlari bulunur
• Bu yüzden yalnizca HBV ile enfekte kisilerde
  enfeksiyon yapar

103
Morfolojik Özellikleri

• 35-40 nm çapindadir
• Küresel görünümdedir
• En içte RNAya sahiptir
• Etrafinda Delta antijeni bulunur
• En dis kisimda HBsAgden olusan kilif bulunur

104
Replikasyon Özellikleri

• Replikasyon yalnizca karacigerde olur
• Virüs hepatositlerin nukleusunda replike olur
• Sitoplazmada HBsAg ile kaplanir
• Kan dolasimina salinir

105
Patogenez

• Bulasim HBVye benzer
• Parenteral, kan ve ürünleri nakli
• Cinsel iliski, yakin temas
• Inkübasyon süresi 2-12 haftadir
• 3 sekilde enfeksiyon olusturur
• Keoenfeksiyon HBV ile HDV ayni anda alinir
• Süperenfeksiyon Kronik HBVlilerde HDV sonradan
  alinir
• Kronik Enfeksiyon HBV ile birlikte HDVnin de
  kroniklesmesi

106
Klinik Bulgular

• Klinik yönden HBVye benzer
• HBV klinik tablosu daha da agirlasir
• Koenfeksiyonlar genellikle iyilesir
• Süper enfeksiyonlar daha agir seyirlidir
• Kroniklesme daha sik görülür
• Kronik olgularda siroz olasiligi daha yüksektir

107
(No Transcript)
108
Laboratuvar Tanisi

• Genelde serolojik göstergeler ile olur
• Total HDV ve HDV IgM antikorlari arastirlir
• Enfeksiyonun olusum sekline göre serolojik seyir
  farklidir

109
HBV-HDV Koenfeksiyonu
Tipik Serolojik Seyir
Semptom
ALT Yükselmesi
Titre
anti-HBs
anti-HDV IgM
HDV RNA
HBsAg
Total anti-HDV


Temas sonrasi süre
110
HBV - HDV Süperenfeksiyonu
Tipik Serolojik Seyir
Sarilik
Semptomlar
Total anti-HDV
ALT
Titre
HDV RNA
HBsAg

anti-HDV IgM

Temas sonrasi süre
111
Epidemiyoloji ve Korunma

• Genelde HBV enfeksiyonuna benzer
• HBsAg tasiyicilarinda 5-10 oraninda görülür
• Genellikle kan ve kan ürünleri nakli
  yapilanlarda, damar içi uyusturucu kullananlarda
  sik görülür
• HBVye karsi korunma HDVye karsi da korunmayi
  saglamis olur.

112
HDV Enfeksiyonunun Toplumdaki
Yayginligi

Asemptomatik
Kronik
HBV tasiyicisi HBV
enfeksiyonu Çok düsük endemisite
0 - 2 5 -
10 Düsük endemisite
3 - 9 10 -
25 Orta endemisite
10 - 19 30 -
60 Yüksek endemisite
20 gt 60
113
(No Transcript)
114
HEPATIT E VIRUSU (HEV)

• Ilk defa 1983 yilinda diskida virus benzeri
  partiküller gösterilmistir
• 1990 yilinda rekombinant DNA teknolojisi ile
  klonlanmistir
• Bu sayede genetik yapisi ve özellikleri
  belirlenmistir

115
Morfolojik Özellikleri

• 32-34 nm çapindadir
• Zarfsiz yapiya sahiptir
• Yüzeyinde girinti ve çikintilar mevcuttur
• Ikozahedral simetrilidir
• Tek sarmalli pozitif polariteli RNAya sahiptir
• Caliciviruslara benzer
• Tam olarak siniflandirilamamistir

116
Patogenez

• Genellikle agiz yoluyla bulasir
• Su ve gidalarla bulasir
• Kisiden kisiye de bulasabilir
• Hepatit Aya benzer mekanizmayla hastalik
  olusturur
• Karacigerde replike olur
• Safra yoluyla diskiya ulasir
• Diski ile dis ortama atilir

117
Klinik Bulgular

• Inkübasyon süresi 2-12 haftadir
• Klinik Formlar
• Asemptomatik hepatit
• Anikterik hepatit
• Ikterik hepatit
• Fulminan hepatit
• Diger hepatitlere benzer klinik tablo olusur
• Mortalite genelde düsüktür ( 0.07-0.6)
• Gebelerde agir seyreder, mortalite 20
  civarindadir
• Kroniklesme, siroz, kanser riski bulunmaz

118
Laboratuvar Tanisi

• Diskida virus gösterilebilir
• Kanda antikor tayini yapilir
• HEV IgG ve IgM antikorlari arastirilir
• Antijen olarak rekombinan antijenler ve sentetik
  peptidler kullanilir
• Yüksek titrede IgG yeni geçirilmis enfeksiyonu
  gösterir
• Anti HEV IgG ömür boyu kalici degildir
• Serumda, safrada, diskida HEV RNA arastirlabilir

119
Hepatit E Virus Enfeksiyonu
Tipik Serolojik Seyir
semptomlar
anti-HEV IgG
ALT
Titre
anti-HEV IgM
Diskida virus
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Temas sonrasi süre
120
Epidemiyoloji

• Fekal oral yol ile bulasir
• Yayginligi sosyoekonomik düzey ile iliskilidir
• Diskida virus sayisi hepatit Aya göre daha az
  sayidadir
• Enfeksiyonlar hepatit Aya göre daha ileri
  yaslarda geçirilir
• Dünyada anti HEV prevalansi 6-7 dolayindadir
• Akut viral hepatitlerin 4ünden sorumludur

121
Korunma ve Kontrol

• Koruyucu asisi henüz yoktur
• Fekal oral yol ile bulasimin engellenmesi
  önemlidir
• Reenfeksiyonlar olusabilir
• Immunglobulin uygulamasi enfeksiyonu engellemez

122
HEPATIT F VIRUSU (HFV) ?

• 1994 yilinda Deka ve ark. Fransiz hastanin
  diskisinda tanimlamislardir
• Hastanin diskisiyla maymunlari enfekte
  etmislerdir
• Insan ve hayvan diskisinda virusu
  gözlemlemislerdir
• Sonradan bu virusun gerçek bir hepatit virusu
  olmadigi anlasilmistir
• Viral partiküllere saglam kisilerin diskisinda da
  rastlamislardir
• Bunlarin patojen olmayan adenovirus benzeri etken
  oldugu anlasilmistir
• Virusun hepatit viruslari içindeki yeri bos
  kalmistir

123
HEPATIT G VIRUSU (HGV)

• 1967 yilinda Deinhart hepatitli hasta serumunda
  GB etkenini belirlemistir
• 1995 yilinda Abbot laboratuvari genomik yapisina
  göre GBV-A ve GBV-Byi tanimlamislardir
• Bati Afrikada GBV-C bulunmustur
• 1996da Linnen kronik hepatitli hastalarda HGVyi
  bulmustur
• HGV ve GBV-Cnin benzer oldugu anlasilmistir
• Virus HGV / GBV-C olarak adlandirilmistir
• Genelde HGV olarak kullanilmaktadir

124
Morfolojik Özellikleri

• Zarfli, ikozahedral simetrili
• Pozitif polariteli RNAya sahip
• Flaviviridae ailesinde siniflandirilmistir
• Genomu HCVye benzer, fakat çok degisken degildir
• Major genotipleri bulunmaz
• Genetik varyasyonlari rastlantisaldir

125
Patogenez

• Genellikle kan yoluyla vücuda girer
• Vertikal, seksüel, ev içi temas, damlacik
  enfeksiyonu ile de bulasabilir
• HCV ve HBV pozitiflerde yüksek oranda bulunur
• Bulasim HBV ve HCVye benzer

126
Klinik Bulgular

• Asemptomatik ya da hafif klinik seyirlidir
• Karaciger enzimlerinde belirgin yükselme yapmaz
• Inkübasyon süresi 2-4 haftadir
• 6-8 hafta süren transaminaz yüksekligi ve uzun
  viremi dönemi bulunur
• Sarilik nadirdir
• Karaciger disi bulgulara rastlanmaz
• Kronik hepatit, siroz, kanser olusturmaz
• Fulminan hepatit olusturmasi tartismalidir

127
Laboratuvar Tanisi

• Moleküler yöntemlerle tani konulur
• Basit serolojik yöntemler henüz
  gelistirilememistir
• ELISA ile E2 proteinlerine karsi olusan
  antikorlar arastirilabilir
• Viremi temizlendikten sonra olusur
• Iyilesmenin göstergesidir

128
Epidemiyoloji

• Genel populasyonda 1-3 oranindadir
• Risk gruplarinda 30a ulasir
• Kan ve kan ürünü alanlar, damar içi uyusturucu
  kullananlar, çoklu kan transfüzyonu yapilanlar,
  hemodiyaliz hastalari risk grubudur

129
T T VIRUS

• 1997 yilinda tanimlanmistir
• Japonyada transfüzyon sonrasi hepatit gelisen
  hasta kanindan izole edilmistir
• Isminin bas harfleri TT olan hastadan elde
  edilmistir
• Transfüzyon transmitted anlaminda da kullanilir

130
Morfolojik Özellikleri

• 30-50 nm büyüklügünde
• Zarfsiz, ikozahedral simetrili
• Tek sarmalli DNAya sahip
• Genomu çok degiskendir
• Çok sayida genotipi mevcut
• Tam olarak siniflandirilamamistir
• Circoviridae ailesine ait olabilecegi düsünülmekte

131
Patogenez

• Inkübasyon süresi ortalama 6 haftadir
• Karaciger, kemik iligi ve akciger dokusunda
  çogalabilir
• Karacigerde çogalan virus safra yoluyla
  barsaklara ulasir
• Diskiyla atilim da söz konusudur
• Tek basina karaciger hasarina neden olmadigi
  düsünülmektedir
• Hepatit virusu olup olmadigi süphelidir

132
Epidemiyoloji

• Saglikli donörlerde yüksek oranda TTV-DNA
  olumlulugu bildirilmistir
• Parenteral, fekal oral ve vertikal yollarla
  bulasir
• Transfüzyon sonrasi gelismesi hepatit virusu
  olabilecegini düsündürür

133
SEN VIRUSU

• 1999 yilinda Italyadan bildirilmistir
• Isminin bas harfleri SEN olan bir hastadan elde
  edilmistir
• Paranteral yolla bulastigi bildirilmektedir
• Virusun henüz intrahepatik replikasyonu
  gösterilememistir
• SEN virusu tesbit edilenlerin hepsinde hepatit
  gelismedigi görülmüstür
• Hepatit virusu olup olmadigi yönünde kuskular
  varddir

134
SONUÇ

• Viral hepatitler tüm dünyanin en önemli saglik
  problemlerinden biridir
• Moleküler biyoloji ve diger tekniklerinin
  gelisimine paralel olarak viral hepatit tanisinda
  yeni ufuklar açilmaktadir
• Klasik dogrularin zaman içinde degisime ugradigi
  görülmektedir
• Nedeni belirlenemeyen hepatit tablolarindan
  sorumlu yeni viruslar ortaya konmaktadir
• Bilinmeyen hepatit virüslerinin de
  tanimlanmasiyla zaman içinde hepatit viruslarinin
  sayisinin daha da artacagi düsünülmektedir