Pathologie inflammatoire I Inflammation aigu

1
Pathologie inflammatoire IInflammation aiguë

• Fred T Bosman et Ivan Stamenkovic
• Institut Universitaire de Pathologie - Lausanne

2
Ressources
Robbins Pathologic Basis of Disease Cotran,
Kumar, Collins Sixth Edition 1999, pp
50-88. Optionnelles -Springer TA. Traffic
signals for lymphocyte recirculation and
Leukocyte emigration the multistep paradigm.
Cell76, 301-314, 1994. -Lasky LA. Selectins
interpreters of cell-specific carbohydrate Informa
tion during inflammation. Science258, 964-969,
1993.
3
Manifestations d une inflammation aigue
4
Manifestations d une inflammation aigueselon
Celsus (200 AD)

• rougeur (rubor)
• chaleur (calor)
• douleur (dolor)
• tuméfaction (tumor)
• perte de fonction (functio laesa, ajouté par
  Rudolph Virchow)

5
Infarctus du myocarde l inflammation qui suit
la nécrose
6
La nécrose génère une réaction inflammatoire
Rubin Farber, Pathology, 1994
7
Réaction inflammatoire

• Réponse locale physiologique d une tissu à une
  agression
• Lésions cellulaires inflammation
  réparation
• effets bénéfiques destruction de l agresseur
  (bactéries), limitation des dégats
• effets néfastes destruction de la tissu
  (nécrose, abcès, fistule), cicatrices

8
Inflammation destructrice auto-immunité
9
Durée
jours semaines mois
aigüe subaigüe chronique
10
Inflammationscauses

• infections (bactéries, virus etc.)
• réactions d hypersensibilité (parasites,
  tuberculose)
• agents physiques (traumatismes, irradiation,
  chaleur, froideur)
• produits chimiques toxiques ou corrosives
• ischémie nécrose (infarctus)

11
Inflammation aigue Réaction vasculaire Réactio
n cellulaires Médiateurs Illustration
12
Les principaux acteurs
Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999
13
Réaction vasculaire

• constriction artériolaire brève
• dilatation des capillaires relaxation des
  sphinctères précapillaires
• dilatation artériolaire
• endommagement de l endothélium perte
  d étanchéité et fuite des liquides (dème)

14
La réaction inflammatoire événement
microcirculatoire avec un rôle important pour les
cellules inflammatoires
Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1999
15
Démarrage de la réaction d inflammation aigu

• trois processus
• changement du calibre des vaisseaux et du flux
  sanguin
• augmentation de la perméabilité vasculaire et
  accumulation des liquides dans la tissu
• émigration des cellules et formation d un
  exsudat cellulaire

16
Mécanismes résponsables de laugmentation de la
perméabilité vasculaire dans linflammation
Espaces contraction endothéliale venules
médiateurs vasoactifs histamine leukotriènes etc.
Espaces réorganisation du cytosquelette
venules cytokines IL-1, TNF hypoxie
Lésions directes arterioles, venules, capillaires
toxines, produits chimiques brûlures
Lésions induites par les leukocytes venules capil
laires pulmonaires
17
Equilibre hydrostatique
18
Le déséquilibre loedème
19
L exsudat
20
Oedème

• inflammatoire
• exsudat
• liquide
• proteïnes (fibrine)
• cellulus (leucocytes)
• non-inflammatoire
• transudat
• liquide

21
Exsudatmicoscopie

• Vasodilatation
• Augmentation de la perméabilité vasculaire
• Exsudat fluides, protéines, cellules
• 4. Stase circulatoire

22
Exsudat fibrineuxmicroscopie
23
Composante cellulaire

• principalement neutrophiles
• margination
• roulement
• adhésion leucocytes-cellules endothéliales
• migration (diapédèse)

24
Bronchopneumonie aigüe
25
Emigration des leucocytes
Stevens Lowe, Pathology, 1994
26
Margination leukocytaire
27
(No Transcript)
28
Diapédèse
Fishback, J 2000
29
Processus de recrutement des leukocytes aux
sites des lésions tissulaires
neutrophile
endothélium
m. basale
Slex LFA-1 en conformation de basse affinité
Etat de repos
30
Processus de recrutement des leukocytes aux
sites des lésions tissulaires
Endothélium activé
m. basale
Interleukin-1 TNF-alpha
Macrophages
Macrophages
Lésion, p.ex. infection bactérienne, nécrose et
debris cellulaires
31
Processus de recrutement des leukocytes aux
sites des lésions tissulaires
Endothélium activé
m. basale
Interleukin-1 TNF-alpha
Macrophages
Macrophages
Lésion, p.ex. infection bactérienne
32
Processus de recrutement des leukocytes aux
sites des lésions tissulaires
ICAM-1
IL-8
IL-8
m. basale
Interleukin-1 TNF-alpha
Macrophages
Macrophages
Lésion, p.ex. infection bactérienne
33
Processus de recrutement des leukocytes aux
sites des lésions tissulaires immobilisation
ICAM-1
LFA-1 en conformation à haute affinité
IL-8
IL-8
m. basale
Interleukin-1 TNF-alpha
Macrophages
Macrophages
Lésion, p.ex. infection bactérienne
34
Processus de recrutement des leukocytes aux
sites des lésions tissulaires retraction
endothéliale et début de diapédèse
ICAM-1
LFA-1 en conformation à haute affinité
IL-8
IL-8
m. basale
Facteurs chimiotactiques
Macrophages et cellules stromales activées
35
Migration transendotheliale des
neutrophiles Interactions entre cellules
endotheliales
Espace intercellulaire
pecam (CD31)
Intégrine avb3
Cytoplasme cellule endothéliale
cadhérine
caténines
36
Migration transendotheliale des neutrophiles
Espace intercellulaire
PECAM (CD31)
LFA-1
ICAM-1
Intégrine avb3
cadhérine
caténines
MAC-1
MMP
37
Migration transendotheliale des neutrophiles
Espace intercellulaire
PECAM-1 (CD31)
Intégrine avb3
Cytoplasme cellule endothéliale
cadhérine
caténines
avb3
PECAM-1
LFA-1
MAC-1
Matrice extracellulaire
38
Trois évènements qui déterminent la localisation
des leukocytes dans le système vasculaire
G prot
Ligand de type mucine
Intégrine
selectine
Famille Ig
f.chimiotactiques
39
Molécules dadhésion qui controllent les
interactions entre les leukocytes et
lendothelium
Familles de récepteurs dadhésion Sélectines Int
égrines Type immunoglobuline Protéoglycanes et
lectines variées
40
Les selectines et leur ligands
Endothélium Leukocytes
L-selectine/CD62L/Mel-14
HEV Endothelium Activé Granules de
Weibel-Palade endothéliales Granules a
des laquettes Endothelium activé
Sous-pop. lympho. monocyte neutrophile eosinophile
neutrophile monocyte sous pop.
lympho neutrophile monocyte sous pop
lympho eosinophile basophile NK
Hydrates de carbone sialylés Fucosylés et
sulfatés Similaires au sialyl Lewis x
Glycam CD34 MadCAM
PSGL-1
P-selectine/CD62P/GMP-140
NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc Sialyl Lewix x
Fuca
ESL-1
E-selectine/CD62E/ELAM-1
NeuAca2-3Galb1-3/4GlcNAc Sialyl Lewix x
Fuca
Domaine lectine Domaine EGF-like Concensus
repeat
41
Les intégrines impliquées dans les interactions
leukocytes-endothelium et leur ligands
a
b
Unités Noms
Distribution Ligands
Intégrines leukocytaires aLb2 LFA-1,
CD11a/CD18 lymphocytes T et B, monocytes
ICAM-1, ICAM-2. -3 neutrophiles aMb2
Mac-1, CR3, CD11b/CD18 monocytes,
neutrophiles ICAM-1, iC3b, fibrino
gène, facteur X aXb2 p150,95,
CD11c/CD18 monocytes, neutrophiles iC3b,
fibrinogène Intégrines a4 a4b1 VLA-4,
CD49d/CD29 lymphocytes, monocytes VCAM-1,
fibronectine A4b7 LPAM-1, CD49d/
sous-populations lymphocytes MadCAM-1,
VCAM-1 fibronectine
42
Les molécules de la famille des Ig
impliquées dans les interactions
leukocytes-endothélium
Mac-1 LFA-1 VLA-4
LPAM-1 aMb2 aLb2 a4b1
a4b7
ICAM-1 CD54
ICAM-2 CD102
VCAM-1 CD106
MAdCAM
43
La réponse et les fonctions des neutrophiles
44
Les neutrophiles morphologie fonctionelle et les
fonctions
45
Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999
46
Activation des polynucléaires

• les fragments Fc des immunoglobulines
• C5a, C3b
• leukotriène B4
• TNFa
• peptides chimiotaxiques dérivés des bactéries

47
Conséquences de lactivation des neutrophiles
Production des métabolites de lacide
arachidonique suite à lactivation de la
phospholipase A Degranulation et secretion des
enzymes lysosomiales et activation de la
production des radicaux libres doxygène
(oxidative burst) Modulation de lexpression et
la fonction des molécules dadhésion
48
Chimiotaxie

• médiateurs exogènes
• peptides chimiotaxiques dérivées des bactéries
• lipides des membranes endommagés (LPS)
• médiateurs endogènes
• complément (C5a)
• chémokines (IL-8)
• dérivés de lacide arachidonique (LTB4)

49

• Mécanisme de la phagocytose
• Trois étapes
• -reconnaissance et attachement de la
• particule à ingérer
• engulfment
• -destruction du materiel ingéré
• La fonction du lysosome

Cotran et al. Pathologic basis of disease, 1999
50
Activité bactéricide des leucocytes

• espèces des radicaux libres doxygène
• hydrolases lysosomales
• protéines bactéricides
• défensines
• lactoferrine
• lysozyme
• protéines bactéricides des eosinophiles

51
Endommagement du tissu par la réaction
dinflammation

• radicaux libres
• passent par les membranes cellulaires intactes
• initient la peroxydation des lipides
• réagissent avec lADN
• oxydent les groupes sulfhydriques des protéines
• dégradent les composants de la matrice
  extracellulaire
• libération extracellulaire des protéases
  lysosomales

52
Troubles de la fonction leukocytaire Genetiques
Acquis
53
Déficiences de la réponse inflammatoire

• anomalies de la fonction des neutrophiles
• quantitatives (déficiences de la moelle osseuse )
  
• qualitatives (syndrome de Chédiak-Higashi)
• anomalies de la phagocytose (déficience
  dopsonisation, déficience de complément)
• anomalies de destruction des bactéries
• granulomatose chronique
• déficience de myéloperoxydase
• leucémie granulocytaire

54
Troubles de la chimiotaxie et de la migration

• déficiences intrinsèques des cellules
• syndrome de Chediak-Higashi
• déficiences de l adhésion
• LAD1 (b2 intégrines)
• LAD2 (fucosyltransferase)
• inhibition de la migration
• déficiences de la chimiotaxie

55
Troubles de la phagocytose

• déficiences de l opsonisation
• déficiences de l engulfment
• déficiences de la fusion des lysosomes
• déficiences de la destruction des bactéries
• granulomatose chronique (cytochrome
  b-245-oxidase, NADPH oxydase)

56
Agranulocytose

• médicamenteuse (chloramphénicol)
• infiltration de la moelle osseuse (par des
  cellules tumorales)
• myelofibrose

57

• Résumé de la réponse inflammatoire aigue
• Phénomènes vasculaires
• -Augmentation du flux sanguin vers la région
  lésée
• -Augmentation de la perméabilité vasculaire
• -dème et exsudat
• Phénomènes cellulaires
• -Adhésion à la paroi vasculaire de neutrophiles
  (en premier lieu)
• -Transmigration de lendothélium
• -Migration vers la lésion sous la direction de
  chimiokines
• -Phagocytose
• -Destruction de lagent responsable de la lésion
  (microorganisme),
• lésions tissulaires, apoptose des neutrophiles

58
Médiateurs

• amines vasoactives (histamine)
• protéases plasmiques
• complément
• système de coagulation (facteur Hageman,
  plasmine)
• système kinine (bradykinine)
• métabolites de l acide arachidonique
  (prostaglandines, leukotriènes)
• PAF (activateur des plaquettes)
• cytokines (monokines, lymphokines, CSF, IL)

59
Roitt et al., Immunology 1990
60
Médiateurs de linflammation

• les amines vasoactives
• le système de complément
• le système de kinine
• le système de coagulation sanguine
• le système de la fibrinolyse
• les metabolites de lacide arachidonique
• le facteur activateur des plaquettes (PAF)
• les cytokines
• les chémokines
• loxyde nitrique

61
Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1997
62
Les sources cellulaires de médiateurs de
linflammation
Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999
63
Les cytokines

• Cytokines qui reglent la fonction lymphocytaire
  IL-2, IL4, IL-10, TGF-beta
• Cytokines impliquées dans limmunité naturelle
  TNF-a,
• IL-1, IL-6, interferons de type 1 (INF-a, IFN-b)
• Cytokines qui activent les cellules
  inflamatoires IFN-g,
• TNF-a, TNF-b, IL-5, IL-10, IL-12
• Cytokines qui stimulent lhématopoièse IL-3,
  IL-7 c-kit ligand, GM-CSF, G-CSF, stem cell
  factor.

64
Reactions de la phase aigue Fièvre Sommeil Diminu
tion de lappétit Augmentation des protéines de
la phase aigue Effets hémodynamiques
(choc) neutrophilie
Effets sur lendothélium Augmentation de
ladhésion des leukocytes Augmentation de la
synthèse des PG Activité procoagulante Diminution
de lanticoagulation Augmentation de IL-1, IL-8,
IL-6, PDGF
IL1/TNF
Effet sur les fibroblastes Augmentation de la
proliferation Augmentation de la synthèse du
collagène Augmntation de lactivité des
collagénases Augmentation des protéases Augmentast
ion de la synthèse de la PGE
Effet sur les leukocytes Augmentation de la
synthèse des cytokines Priming
65
Les chémokines

• Famille de protéines de 8-10 kD qui activent et
  attirent différents
• types de leukocytes et dont la séquence en acides
  aminés est
• homologue. Il y a actuellement 4 classes de
  chémokines
• C-X-C ou chémokines alpha, dont les récepteurs se
  trouvent
• principalement à la surface des neutrophiles (p.
  ex. IL-8) secrétées par
• les macrohages activés et cellules endothéliales
  expression induite par
• IL-1 et TNF-alpha.
• -C-C ou chémokines béta, (MCP-1, MIP-1-alpha,
  RANTES eotaxine). Ces
• chémokines attirent les monocytes, eosinophiles,
  basophiles et lymhocytes
• mais pas les neutrophiles.
• -C ou chémokines gamma (lymphotactine)
  relativement spécifiques pour
• les lymphocytes.
• -CX3C (fractalkine) glycoproteine de membrane.
  Existe sous deux formes
• la forme membranaire exprimée à la surface des
  cellules endothéliales qui
• joue un rôle dans ladhésion des monocytes et
  lymphocytes T, et la forme
• soluble qui éxerce une fonction chimiotactique
  sur ces mêmes cellules.

66
Cellules inflammatoires et leur chémokines
Cellule cible Chémokines importantes Neutrophi
les IL-8, Gro alpha, béta, gamma Monocytes
MIP-1alpha, béta, MCP-1, 2, 3 Eosinophiles eot
axine Lymphocytes lymphotaxine,
RANTES Basophiles IL-8, MIP-1alpha, MCP-1, 2,
3, RANTES
67
Amines vasoactives

• origine cellulaire (mastocytes et plaquettes)
• histamine (mastocytes)
• serotonine (plaquettes), libéré après stimulation
  par PAF

68
Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999
69
Effets du complément dans linflammation
Roitt et al., Immunology, 1990
70
La régulation de la fonction du complément
Les récepteurs du complément -CR1 (CD35)
Ligands C3b, iC3b, C4b -CR2 (CD21) Ligands
iC3b, C3dg, EBV -CR3 (Mac-1) Ligands iC3b,
certaines bacteries -CR4 (p150,95) Ligands
iC3b Les molécules qui dégradent le
complément -Decay accelerating factor (DAF,
CD55) dégrade C3b -C1 inhibitor bloque
lactivation de C1 par les complexes
immuns -Membrane inhibitor of reactive lysis
(CD59) inhibe MAC
71
Fonctions du fragment C5a du complément
Roitt et al., Immunology 1990
72
La cascade de complément

• voie classique, voie alterne
• C3 contrôle les deux
• C3a et C5a sont les anaphylotoxines libèrent
  lhistamine et C5a a une activite chimiotaxique
  importante
• C5a active la voie des lipooxygénases et
• augmente ladhésion leukocytaire
• C3b et C3bi fonctionnent comme des opsonines
• C5-9 forme le membrane attack complex,
  lélément actif dans la lyse des cellules

73
Cotran et al., Pathologic basis of disease, 1997
74
Le système kinine

• peptides vasoactives (kininogènes) libérés par
  lactivité des protéases (kallikréïnes)
• bradykinine est la plus importante, impliquée
  dans
• la dilatation vasculaire
• la douleur
• kallikréïne active également le facteur Hageman

75
Coagulation et fibrinolyse

• les deux sont activés par le facteur Hageman
  (XII) activé
• sont normalement en équilibre
• molécules importantes
• fibrinogène
• fibrine
• trombine
• plasminogène
• plasmine

76
Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999
77
Métabolites de lacide arachidonique

• proviennent des phospholipides membranaires par
  lactivité des phospholipases
• inhibé par les corticostéroides
• voie 5-lipoxygénase leukotriènes
• voie cyclo-oxygénase thromboxane A2 et les
  prostaglandines
• inhibé par les inhibiteurs COX1 (aspirine,
  indométhacine) et COX2

78
PAF

• effets majeures
• vasodilatation
• perméabilité vasculaire augmentée

79
Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999
80
Les plaquettes
Rubin Farber, Pathology, 1994
81
Oxide nitrique (NO)

• généré par NO synthase (NOS)
• constitutive dans les cellules endothéliales et
  neurones (cNOS)
• inductible dans les macrophages par TNFa ou IFNg
  (iNOS)
• vasodilatateur important
• impliqué dans la pathogénie dun choc

82
Cotran et al., Pathologic Basis of Disease, 1999
83
Activation des macrophages

• LPS (bactéries Gram-négatives)
• PAF
• cytokines dérivés des cellules T, notamment IFNg
• fibronectine de la matrice extracellulaire

84
Roitt et al., Immunology 1990
85
Médiateurs faits essentiels
86
Variantes dune inflammation aiguë

• classique
• sans neutrophiles (infections virales)
• allergique (eosinophiles)
• séreuse (brûlures)
• catarrale (surfaces mucosales)
• fibrineuse
• nécrosante (bactéries virulentes)
• membraneuse (diphtérie, clostridium difficile)
• suppurative (bactéries pyogéniques)
• phlegmoneuse

87
Pleurite fibrineuse
88
Bronchopneumonie
89
(No Transcript)
90
Pneumonie à cytomégalvirus
91
Péricardite fibrineuse
92
(No Transcript)
93
Inflammation séreuse brûlures
94
Enterite pseudomembraneuse
95
Inflammation catarrhale trachéobronchite
96
Bronchopneumonie phlegmoneuse
97
Abcès pulmonaire
98
Complications aigues

• oedème
• larynx
• cerveau
• libération dans la circulation sanguine des
  médiateurs
• choc septique
• extension locale
• phlegmon
• pneumonie lobaire
• extension régionale
• lymphangite
• lymphadénite
• nécrose des tissus
• gangrène
• abcès

99
L dème cérébral mène a un engagement du
cerveau l espace est limité
100
l épiglotte
la luette
dème du larynx risque d étoffer
101
Gangrène humide
102
Gangrène du pied sur ischémie chez un patient
diabétique
103
Séquelles dune inflammation aiguë

• abcès
• sinus
• fistule
• empyème
• phlegmon
• inflammation chronique

104
Ce qui suit une inflammation aigue

• résolution l étiologie est éliminée, pas de
  nécrose
• abcès étiologie persistante, nécrose du tissu
• cicatrisation l étiologie est éliminée, nécrose
  du tissu
• chronicité persistance de l étiologie

105
Facteurs qui modifient la réaction inflammatoire

• facteurs liés à l étiologie
• la nature de l étiologie
• quantité
• virulence
• durée de l exposition
• facteurs liés à l hôte
• agranulocytose
• troubles de la chimiotaxie et de la migration
• troubles de la phagocytose

106
Manifestations systémiques

• fièvre
• pyrogènes endogènes
• IL-1 (induit IL-6)
• TNFa
• leukocytose
• neutrophiles, éosinophiles, lymphocytes
• leukopénie (rare)
• protéines de phase aigue (C-reactive protein,
  SAA, complément)
• augmentation de la VSE

107
Manifestations systémiques

• choc (septique)
• bactériémie (plutôt les Gram -)
• libération des endotoxines (LPS) dans la
  circulation ceci stimule la libération
  systémique de TNFa, IL-1, IL-6
• NO induit une vasodilatation généralisée
• défaillence multiorgane

108
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