Genve 2005: Nouveaut en maladie thromboembolique

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Genève 2005 Nouveauté en maladie thromboembolique

• Pierre McCabe R5
• Médecine interne
• 17 novembre 2005

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Angiologie HémostaseMaladie thromboembolique

• TVP distale
• Thrombophilies héréditaires
• Quand dépister
• Risque associé
• Élévation du facteur VIII
• PTT court
• Anticoagulation
• Intensité
• Durée optimale
• Échographie
• D-dimères
• HBPM
• Périopératoire
• Cancer

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Introduction

• Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
• Taux incidence dun 1er événement thrombotique
  1-2/1000 patient-année ou 0.1-0.2/ année
• Approche Dx de la MTE
• Perrier A. Bounameaux H. Multidetector-Row
  Computed Tomography in Suspected Pulmonary
  Embolism. NEJM 20053521760.

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TVP distale ou sous-poplité

• Approche controversée
• Dx difficile
• Histoire naturelle incertaine progression en
  proximale
• Tx
• Réseaux distal
• V.tibiales postérieures (81 double)
• V.tibiales antérieures (68 double)
• V.péronières (85 double)
• V.musculaires
• v.soléaires
• v.jumelles internes et externes
• V.poplitée
• Unique 56 ou double 42

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TVP distale Histoire naturelle

• TVP ascendante (60-99) vs suspendue (20-40)
• TVP proximale diagnostiquée par phlébographie
  (166pts) (Arch Intern Med 93 1532777)
• 99 associé à une TVP distale et pas continuité
  dans gt90
• TVP proximale diagnostiquée pas échographie (Am J
  Surg 97173485)
• 50 sans participation distale 66 touchant 2
  segments veineuses
• Risque de progression a/n proximal 0-44
• Pas tx 0-23
• Tx avec héparine seul 0-29
• Tx avec coumadin 0-3
• TVP musculaires extension poplitée 3 (J Vasc
  Surg 0337523)
• Risque EP lt5 (Chest 92102677)

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TVP distale Diagnostic

• D-dimères
• SEN 76 (Leroyer C. Thromb Haemost 199777637)
• SEN 70 (Wells PS. Circulation 1995912184)
• Échographie veineuse par compression
• TVP proximale
• SEN 97 SPE 98
• TVP distale
• Sen 50-75 Spe 90-95 (Kearon. Ann Intern Med
  98128663)

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TVP distale Diagnostic

• Echo proximale sériée au J1 J7 pour exclure TVP
  
• Risque thromboembolique à 3mois 0.6
• Prévalence de TVP proximale au 1er examen 23
• Prévalence de TVP proximale à lécho jour 7 1-3
  seulement
• Approche basée sur la probabilité clinique, la
  mesure des D-dimères et une seule écho proximale
• Risque thromboembolique à 3mois 2.6, Acceptable
  (Perrier A. Lancet 99353190)
• Coût-efficace (Perone N, Bounameaux H. Am J Med
  0111033)
• Echo complète (prox distale)
• Risque thromboembolique à 3mois 0.4
• Prévalence de TVP proximale 10
• Prévalence de TVP distale 10
• Echo distale sélective si douleur au mollet
• Pas bénéfice

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TVP distale Traitement

• ACCP 2004
• Durée 3mois Idem à TVP proximale
• Peu évidence
• TVP distale diagnostiquée par phlébographie
  (51pts) (Lagerstedt Cl. Lancet 852515)
• Taux événement thromboembolique à 3mois
• Groupe sans Tx 28 (8/28)
• Groupe Tx 0 (0/23)
• TVP distale Tx 6 vs 12sem (Pinede. Circulation
  011032453)
• Même bénéfice à 3mois
• Risque de récidive
• Plus faible que proximale (Circulation
  011032453)
• 2.5 vs 8.2
• Peu importe la durée de traitement

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TVP distale

• En somme
• Rechercher la TVP distale
• Probabilité clinique élevé et examen proximal
  normal
• S/S dappel localisés au niveau du mollet
• Objectif
• Éviter le risque potentiel de progression
  proximale et sa complication embolique
• Obtenir un diagnostic différentiel
• Traitement
• Contention élastique
• Anticoagulation 6-12semaines

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Thrombophilies héréditaires

• Facteur V Leiden
• Résistance Protéine C activé (RPCA)
• Mutation G20210A prothrombine (II)
• Déficit en antithrombine III
• Déficit en Protéine
• Déficit en Protéine S
• Hyperhomocystéinemie (Mutation MTHFR)
• Augmentation Facteur VIII valeur gt 200
• ou 90e percentile ou gt2.70-2.98 UI/ml
• Autres rares
• Dysfibrinogenemie
• Augmentation Facteur IX, XI

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Thrombophilies héréditairesQuand tester?

• Recommandations en dehors de l'épisode aigu
• 3 à 6sem après larrêt de lACO en raison du T1/2
  vie prolongé de la PS
• En pratique, en aiguë mais risque de F
• Mutation du FII FV OK en aiguë
• RPCA ok sous anticoagulant et en aigue, mais
  pas en grossesse (aug30 résistance)
• Déficit en PS PC diminue en aiguë sous ACO,
  mais svt faiblement
• PS diminue par linflammation, grossesse,
  hormones et T1/2 vie long
• Déficit en AT-III OK en aiguë, mais diminué par
  lhéparine, OK sous ACO
• Homocysteine OK en aiguë
• FVIII PAS en aiguë car augmentation
• SAP
• AcL F svt en aigue
• LA plus difficile sous anticoagulants, mais
  possible
• À jeun

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Thrombophilies héréditaires

• Autres études
• Incidence annuel
• FVL 0.1-0.7
• PC 0.4-2.5
• PS 0.1-3.2
• ATIII 0.9-2.9

• Étude de cohorte prospective. EPCOT study.
• 575 porteurs Asx dune thromboplilie héréditaire
  détectée dans un contexte de dépistage familiale.
  Gr contrôle non dépisté. F/U de 5ans
• Incidence dun 1er événement de MTEV
• 0.8/an chez porteur vs 0.1/an chez contrôle (RR
  9.0)
• ATIII 1.7/an déficit combiné 1.6/an
• PC 0.7/an PS 0.8/an
• FVL 0.1/an comme le groupe contrôle
• Âge moyen lors de lévénement Thrombophlie 40ans
  vs Contrôle 63ans (FVL âge moyen 63ans)
• Risque plus élevé chez porteur provenant dune
  famille symptomatique
• Pas daugmentation significative du risque
  dévénement relié à un FR

Vossen CY. EPCOT study. J Thromb Haemost
20053459
13
Facteur VIII élevé

• Divers
• Élévation du FVIII en épisode aigu et surtout
  dans un contexte inflammatoire
• Augmentation du risque
• Dévénement veineux et artériel et de récidive
• Risque niveau de FVIII-dépendant
• Influence génétique mais pas de mutation trouvée
• Mécanisme de thrombophlie
• Augmentation du taux de formation de thrombine et
  fibrine
• RPCA acquise

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Facteur VIII élevé (suite)

• Conditions qui font varier le niveau de FVIII
• Groupe sanguin non-O
• Niveau de FvW (complexe FVIII et FvW)
• Augmentation avec âge (5u/dl / décade)
• IMC, glucose, insuline, TG
• Inflammation, Grossesse, chirurgie, cancer,
  hépatopathie, hyperT4, IRC et hémolyse
  intravasculaire
• En dehors de ces conditions niveau stable dans le
  temps

Kamphuisen PW. Arterioscler Thromb Vasc Biol
200121731
15
Facteur VIII élevé (suite)

• Augmentation du risque de MTEV
• Leiden thrombophilia study 1995 5x le risque si
  gt 150u/dl
• Étude cas-témoin (Thrombosis Haemostasis, mai
  200593842)
• MTEV idiopathique OR 8.76
• FVIII avec cut-off gt 270u/dl (varie selon âge)
• Étude rétrospective de 584 parents au 1er degré
  de 177pts avec FVIII élevé (J Thromb Haemost
  2005379)
• 40 des parents ont un FVIII élevé
• 1er épisode OR 3.7 (0.34 /an vs 0.13 /an)
• Plus événement spontané

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Facteur VIII élevé (suite)

• Augmentation du risque de récidive de MTEV
• Étude de cohorte prospective. 564pts avec une
  MTEV suivies après arrêt de lACO (British
  journal of haematology 2004124504)
• Si FVIII gt90 percentile RR 5.43-6.21 selon la
  méthode de dosage
• Risque de récidive de 23-24 à 19mois
• Prévalence très élevé de FVIII gt150u/dl lors dun
  1er épisode de MTEV
• 25 vs 11 dans groupe contrôle sain

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Facteur VIII élevé (suite)

• Augmentation du risque dévénement artériel
• Étude rétrospective de 584 parents au 1er degré
  de 177pts avec FVIII élevé (J Thromb Haemost
  2005379)
• OR 3.1 (0.29 /an vs 0.14 /an)
• IM OR 4.3
• MVP OR 8.6
• Étude prospective de 700 patients MVAS. PLAT
  study (Arteriosclerosis Thrombosis
  1992121063)
• FVIIIc associé aux événements artériels
• Pas de relation avec le risque de complications
  obstétricales (Thrombosis Research 2005115387)

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Facteur VIII élevé (suite)

• Devrait-on dépister les patients?
• Dosage difficile. Beaucoup de variation dans les
  méthodes de dosage.
• Comment interpréter le résultat?
• Valeur de cut-off
• Risque réel associé
• Si élevé, devrait-on éliminer une néoplasie
  associée?
• Quand le doser?
• En aigu, Faux

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PTT court

• PTT vérifie facteurs II, VIII, IX, XI et le
  fibrinogène
• Cause de PTT court
• Prise de sang difficile (activation de la crase!)
• MTEV aiguë
• Élévation du FVIII
• Cancer, Post-op, Asthme ou Insuff respiratoire,
  Pathologie cérébrale
• Grossesse, Post-partum, Tx aux oestrogènes,
  Obésité, Exercise
• Augmentation du risque de MTEV
• Étude cas-témoin de 605pts et 1290 contrôles
  (Blood. déc 20041043631)
• Ratio PTT/référence 0.97 vs 1.00 (p lt0.001) OR
  2.4
• Étude de cohorte prospective après arrêt ACO
  (390pts) (Leguani C. Abstract ISTH 2005. Sydney)
• Risque de récidive plus élevé dans le quartile
  inférieur de PTT (HR 2.01)

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Anticoagulation

• Intensité danticoagulation?
• Durée optimale???
• Évaluation du risque de récidive
• Bilan de thrombophilie
• Échographie de contrôle
• D-dimères
• Risque de saignement
• Saignememt fatal 0.6 / année
• Saignement majeure 3 / année
• Méta-analyse 7.22 / 100pt-année (Ann Intern Med
  2003139893)
• Saignement cliniquement significatif 4-5x plus

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Anticoagulation (suite)

• Intensité ou Niveau danticoagulation
• PREVENT (INR 1.5-2.0 vs Placebo) RR 0.36
  (2.6/an vs 7.2/an) (Ridker. NEJM 2003)
• ELATE (INR 2.0-3.0 vs 1.5-2.0) RR 0.34 (0.7/an
  vs 1.9/an) (Kearon. NEJM 2003)
• Taux de saignement majeur semblable (1.0/100
  pers-année)

22
Anticoagulation (suite)

• Recommandations de lACCP (Chest 2004)
• FR réversible 1er épisode gt 3mois
• Idiopathique 1er épisde gt 6-12m ou au long
  cours
• Néoplasie HBPM 3-6mois puis ACO ad fin de cancer
• Récidive 2 au long cours
• Thrombophilies
• ATIII, PC, PS, FVL, FII, FVIII,
  hyperhomocystéinémie 6-12m (ou au long cours)
• SAP thrombophilie combinée 12m ou au long
  cours
• Résumé disponible en version PDA www.apprisor.com

23
Risque de récidive

• Taux incidence dun 1er événement thrombotique
  1-2/1000 patient-année ou 0.1-0.2/ année
• Taux de récidive
• À 2 ans 18, à 5ans 25, à 8ans 30 (Prandoni
  P. Ann Intern Med 1996 1251)
• Taux selon la durée danticoagulation
• 16 si ACO 3-6mois vs 16 si ACO 12mois!
  (Agnelli. Drug 200565)

24
Risque de récidive Thrombophilies héréditaires

• Blood 1998922353
• ATIII RR 7.3 PC RR 8.5 PS 8.1
• FVL RR 2.2
• Étude de cohorte prospective après un 1er épisode
  de TVP (570pts). (Baglin T. Lancet 2003362523)
• Résultats du bilan de thrombophilie héréditaire
• Bilan fait dans 85 des cas
• FVL 16 FII 4 ATIII 2 PC 1, PS 6
• Risque de récidive à 2ans 11
• TVP idiopathique 19.4 (27 avec thrombophilie)
• TVP avec FR réversible 8.8
• Avec vs sans thrombophilie héréditaire HR 1.50
  (NS)

25
Risque de récidive Thrombophilies héréditaires

• Étude de cohorte prospective après un 1er épisode
  de TVP (474pts) (Christianson SC. JAMA
  20052932352)
• Cohorte de la Leiden study F/U 7ans
• Résultats du bilan de thrombophilie héréditaire
  complet
• FVL 20, FII 6, ATIII, PC, PS 5, FVIII 23
• 67 des pts avaient une thrombophilie
  héréditaire!
• Risque de récidive 2.6/année (25.9/1000
  pt-année) et 12.4 à 5ans
• Tendance à être plus élevé si thrombophilie
  présente HR 1.4 (NS)
• surtout ATIII, PC, PS HR 1.8 (NS)

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Risque de récidive Doppler

• Étude de cohorte prospective de TVP proximale
  (313pts) (Prandoni P. Ann Intern Med
  2002137955)
• Arrêt dACO à 3mois
• Doppler a/n fémorale commune et poplité à
  3-6-12-24-36mois
• Taux de reperméabilisation
• 3m 19.5 6m 38.8 12m 58.1 24m 69.3 36m
  73.8
• Taux de récidive plus élevé si thrombus résiduel
  (HR 2.9)
• 18.5 de récidive au total (58)
• 13 (41) avec thrombus résiduel VS 5.4 (17) sans
  thrombus
• Moins de 50 de récidive ipsilatérale

27
Risque de récidive Doppler

• Dx de récidive
• Segment non compressible de novo ou augmentation
  de 4mm dans le diamètre résiduel dun segment
  anciennement atteint
• Donc si échographie de contrôle demandée, obtenir
  les renseignements suivants
• Segment reperméabilisé complètement
• Segment non reperméabilisé
• Segment partiellement reperméabilisé, alors noter
  le diamètre résiduel

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Risque de récidive D-dimères

• Étude de cohorte prospective après un 1er épisode
  de MTEV idiopathique (610pts) (Eichinger. JAMA
  20032901071)
• DD 3 semaines après arrêt de lACO
• Si DD lt 250ng/ml Diminution du taux de récidive
  RR 0.40
• Étude de cohorte prospective après un 1er épisode
  de MTEV (599pts) (Palareti G. Circulation
  2003108313)
• DD 1 mois après arrêt de lACO bilan de
  thrombophilie
• Si DD élevé (gt500ng/ml) à 1mois, augmentation du
  risque de récidive (HR 2.430 et si thrombophilie
  surajoutée (HR 8.34)
• VPN 94.2 VPP 16.2

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Risque de récidive D-dimères

• Étude randomisée prospective après un 1er épisode
  de MTE idiopathique (522pts) (Palareti G.
  Abstract ISTH 2005. Sydney)
• DD à 30 jours après arrêt ACO
• DD normal 333/522 pts (63.8) arrêt ACO
• DD anormale 186/522 pts Randomisé Pas ACO
  (103) vs Reprendre ACO (86)
• Récidive
• DD normal 4.8 pt-année
• DD anormale et Pas ACO 13.3 pt-année (RR 6.11)
• DD anormale et ACO 2.1 pt-année (2.23)
• Étude de cohorte prospective après un 1er épisode
  de TVP proximale (608pts) (Cosmi. abstract J
  Thromb Haemost 2003suppl1)
• Doppler DD à larrêt et 90j après
• Si pas TVP résiduel
• DD gt 500 8.3 récidive Vs DD lt 500 3.4
• Si TVP résiduel
• DD gt 500 16.5

30
Durée optimale?

• Méta-analyse. JAMA 2005294706
• Traitement à long terme diminue le risque de
  récidive
• 2 groupes ACO à court terme (1.75mois) vs long
  terme (6mois)
• Taux dincidence long 5.2/an vs court 7.2/an
  (RR 0.69)
• A vie 2/an vs court 12.6/an (RR 0.21)
• Taux de saignement augmenté mais non significatif

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Durée optimale? (suite)

• Méta-analyse. Arch Intern Med 20031631285
• 3 groupes
• ACO 4-6sem, 3mois, 4-6mois
• Risque mensuel de récidive après tx
• Après 9 mois de lévénement index le risque est
  semblable
• 0.5/ mois vs 0.7/ mois
• Le risque diminue avec le temps et se stabilise à
  9mois
• La durée danticoagulation ninfluence pas le
  risque à long terme?

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HBPM et prophylaxie

• Prolongation de la thromboprophylaxie dans la
  chirurgie orthopédique
• Pourquoi?
• 30 des EP fatales post-op ont lieu entre la
  3e-5e sem (étude de 8000pts)
• 25 des EP post-op surviennent après le congé
  hospitalier (étude sur 20 000pts)
• PTG vs PTH
• Événement thromboembolique plus fréquent, souvent
  Asx et précoce alors que risque plus élevé ad
  3mois post PTH

Kher A. Review. J Thromb Haemost 20053473-485
33
HBPM et prophylaxie

• Prolongation de la thromboprophylaxie dans la
  chirurgie orthopédique
• Méta-analyse (5/6 études sur PTH et 1/6 sur PTH
  PTG)
• Diminution 50 risque de MTEV symptomatique (1.6
  vs 3.3)
• Méta-analyse (7/9 études sur PTH et 2/9 sur PTH
  PTG)
• Diminution gt 50 risque de MTEV symptomatique
  (1.3 vs 3.3)
• Pour PTH 1.4 vs 4.3
• Pour PTG 1.0 vs 1.4
• Recommandation ACCP 2004
• PTH et Fx hanche prévention 10jrs (grade1A) ou
  28-35jours (grade1A)
• PTG prévention 10jrs (grade1A)

Kher A. Review. J Thromb Haemost 20053473-485
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HBPM et prophylaxie

• Prolongation de la thromboprophylaxie dans la
  chirurgie oncologique
• ENOXACAN (Enoxaparin 28j vs 7j)
• TVP dx avec phlébo EP sx 4.8 vs 12
• FAME (Dalteparin 28j vs 7j)
• Sous-groupe avec chirurgie oncologique (198ts)
• MTEV 8.8 vs 19.6 (RR 0.45)
• TVP proximale 2.2 vs 10.4 (RR 0.21)
• Recommandation ACCP 2004
• Risque considéré aussi élevé que pour chirurgie
  orthopédique majeure

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HBPM et Cancer

• Traitement de MTEV chez patient avec un cancer
• Enoxaparin 1.5mg/kg die vs ACO 3mois (146pts)
• Récidive ou hémorragie per-tx
• HBPM 10.5 vs ACO 21.1
• Décès
• HBPM 11.3 vs ACO 22.7
• CLOT study
• Dalteparin 200mg/kg x 1mois puis 150mg/kg x 5mois
  VS ACO (672pts)
• Récidive à 6mois de tx
• HBPM 8.8 vs ACO 17.4 (RR 0.48)
• Saignement
• HBPM 4 vs ACO 19
• US trial
• Lovenox 1.5mg/kg die VS Lovenox 1.0mg/kg die VS
  ACO (102pts) x 6 mois
• Tendance à une diminution des récidives

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HBPM et Cancer

• Effet sur la mortalité des HBPM
• FAMOUS (317pts)
• Cancer sein, poumons, GI, pancréas, foie, GU
• Dalteparin 5000u die vs Placebo X 12mois
• Récidive
• A 1an Placebo 42 vs Dalte 45
• A 2ans Placebo 19 vs Dalte 27
• A 3ans Placebo 13 vs Dalte 21
• MALT
• Nadroparin 2sem ½ doses x 4semVS Placebo
• Pas de différence à 3-6mois
• F/U de 70mois

Kher A. Review. J Thromb Haemost 20053473-485
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• Ressource bibliothécaire
• Thrombosis and Haemostasis
• Journal of Thrombosis and Haemostasis