HBPM et proth

1
HBPM et prothèses valvulaires mécaniques
2
Quelles situations ? Quels risques ?

• Post opératoire
• Chirurgie extra cardiaque
• Grossesse

Kearon C, Hirsh J. N Engl J Med 1997 336
1506-11
3
Pourquoi pourrions nous nous méfier des HBPM ?

• Parce quelle sont administrées par voie sous
  cutanée ?
• Non biodisponibilité très proche de 1001
• Les HBPM doivent donc être comparées à lUH
  administrée par voie IV

• Parce quelle ont des effets indésirables ?

• Parcequelles sont mal évaluées ?
• Plus mal que lUH ?

• À cause des risques de més-usage

(1)Hirsch et al.7th ACCP conference. Chest 2004
126 188 S-203 S
4
HBPM Avantages/inconvénients

• HBPM avantages
• Pas de perfusion
• Pas dajustement de posologie1.2
• Sauf.
• Moins de TIH
• Moins dostéoporoses

• HBPM inconvénients
• Moins facile à neutraliser
• Biodisponibilité en période instable3 ?
• Insuffisance rénale
• Problèmes médicolégaux

Ces inconvénients sont surtout présents dans les
périodes aigues (réa)
(1)Hirsch et al.7th ACCP conference. Chest 2004
126 188 S-203 S (2) Goldhaber. Circulation
2006 113 470-72 (3) Dorffler-Mely J. Lancet
2002101 1083-86.
5
Peut-on utiliser les HBPM en réanimation ?

• Pas chez linsuffisant rénal (cl créat lt 30)
• Attention chez le malade susceptible de saigner
• Biodisponibilié chez le patient oedemateux ?
• Biodisponibilité chez le patient sous drogues
  vaso-actives

6
patients porteurs doedèmes diffus

• 7 patients par groupe, hospitalisés en
  réanimation avec ou sans oedèmes
• diffus (prise de poids gt 10 du poids corporel)
• Anti Xa après 2500 ui de daltéparine (Fragmine)

Rommers Mk et al Critical Care 2006 10(3) 1-7
7
Patients sous drogues vaso-actives
Activité anti Xa après 2850 ui de nadroparine
(fraxiparine)
Hors réa
Réa sans vasopresseurs
Réa avec vasopresseurs (dopa,ad,nad)
3 h
6 h
9 h
12 h
15 malades par groupe
8
Biodisponibilité-rapidité daction comparaison
à lUH
9
Le post-opératoire

• Avant datteindre lINR cible

10
Faut-il administrer une héparine avant dobtenir
un INR efficace ?

•  The use of heparin early after prosthetic valve
  replacement before
• warfarin achieves therapeutic levels is
  controversial 1 

Although there is no consensus.. intravenous
heparin enables effective anticoagulation to be
obtained before the INR rises2 
 At some centers,anticoagulation is initiated
with warfarin as monotherapy so that Bridging
does not even become necessary3 
Registre Canadien4 9 à 16 des chirurgiens
utilisent une anticoagulation par AVK seuls en
post-opératoire
1) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines.
Circulation 2006114e e84-e231. 2) Vahanian A
et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2007 28
230-68 3)Goldhaber Sl.Circulation 2006 113
470-72 4) Kulik A et al. J Heart Valve Dis 2006
15 581-7
11
Comment les HBPM ont-elles été évaluées ?

• Petits registres retro1,3 ou prospectifs2,4
• HBPM débutée après UH pendant 51 à 162 jours ou
  immédiatement en post opératoire3.4
• Incluant un total de 400 patients sous HBPM
• Comparaison indirecte à calciparine1 ou UH-IV3
• Nombre dévènements indésirables sous HBPM et
  sous UH comparables

1)Montalescot G et al. Circulation 2001 101
1083-86. 2) Meurin P, Tabet et al. Circulation
2006 113 564-69. 3) Fanikos JAm J Cardiol
2004 93 247-50. 4)Tornos P et al. Heart 2007.
In Press
12
Anticoagulation management

• Monitoring
• INR three times a week
• Platelet count twice a week
• Anti Xa activity in
• Obese patients (BMI gt30)

13
Patients

• Selected n 695
• Excluded n 445
• VKA treament already fully effective 425
• Creatininemia gt150 n 16
• Suspected HIT n 4

14
Patients Included n 250

• VKA treatment
• -started before inclusion
• n 190
• INR 1.5 0.4
• -started at inclusion
• n 60

16 11 days after surgery
15
3 months follow-up

• N 247 (98.8 )
• 1 transient ischaemic attack
• Normal transoesophagal echocardiography
• 70 carotid stenosis

16
Comment lUH a-t-elle été évaluée ?

• Nombreux registres
• Mais dont le but nétait pas dévaluer lhéparine
• Ex étude AREVA1
• Objectif comparer 2 INR cibles au long cours
  après PVMe
• 433 PVMe
• Malades à haut risque exclus (FA,ATCD dAVC)
  4.3 de PVMe mitrales
• 30 premiers jours post op sous UH
• IV puis IV ou SC
• Puis randomisation pour 2 INR cibles sous AVK
• Utilisation comme registre pour évaluer lUH en
  post-opératoire
• À 30Jours 12 TE (2.7) et 9 morts

(1)Acar J, Iung B, Boissel JP et al. Circulation
1996 2107-12
17
Revue des registres1
n TE Saignements (total) Mortalité par hémorragie
UH-IV 2535 1.1 7.2 0.8
HBPM 418 0.24 2.9 0
Limites -UH - études dont le recueil des
évènements en post-opératoire
précoce nétait pas lobjectif -
HBPM faibles effectifs,début tardif de lHBPM
(1) Kulik. Ann Thorac Surg 2006 770-81
18
Evaluation des héparines en post-opératoire
immédiat
19
HNF dans un CHU Parisien protocole
H0
20
HNF dans un CHU Parisien résultats

• 218 patients (suivi rétrospectif)
• TE n 17 (8)
• 8 thromboses de prothèse dont une obstructive
• 4 thrombi intra-OG
• 5 AVC ischémiques
• 19 Evts hémorragiques

21
HBPM en Espagne protocole
Rivas N. Heart 2007 in press
22
HBPM en Espagne résultats

• 140 pts (dont 111 PVMe) suivi prospectif de 3
  mois
• 6 TE (4.2)
• Dont 2
• avant H24 (avant Enox)
• Chez patients ayant reçu de la vitamine K à J-1
• 6 hémorragies (4.2)

23
Guidelines
ACCP1 2004 AHA/ACC2 2006 ESC3 2005 ESC4 2007
HBPM ou UH (IV ou sc) ajustées 2C ? -UH IV  probably safer than sc LMWH or UH  -si HBPM monitorer anti Xa surtout si IR ou obésité IV-UH  enables effective anticoagulation  HBPM non évoquées
1)Salem DN et al. Chest 2004 126 457-82 . 2)
Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines. Circulation
2006114e e84-e231. 3) Butchart E et al.
Recommendations for the management of patients
after heart valve surgery. Eur Heart J 2005 26
2463-71 4) Vahanian A et al. ESC Guidelines. Eur
Heart J 2007 28 230-68
24
Finalement en post-opératoire

• LUH-IV est utile tant que la perfusion est
  nécessaire
• Plus facile à neutraliser si hémorragie
• Biodisponibilité non altérée par drogues
  inotropes
• Après quelques jours,  invasive procedures such
  as intravenous lines should be avoided unless
  absolutely essential 1
• Une HBPM peut être utilisée après ablation de la
  perfusion
• Mais attention aux mésusages
• Tout schéma danticoagulation nécessite une
  procédure précise et évaluée

(1)Butchart E et al .Recommendations for the
management of patients after heart valve surgery.
Eur Heart J 2005 26 2463-71
25
Chirurgie extra-cardiaque
26
Chez les patients sous AVK au long cours

• En fonction des riques thromboemboliques et
  hémorragiques
• Faut-il poursuivre ou arrêter les AVK ?
• Faut-il introduire une Héparine ?
• Revue de 1868 patients1
• TE 1.6
• Poursuite avk 0.4
• Stop avk sans héparine 0.6
• Stop avk et UH-IV 0
• Stop avk et HBPM 0.6
• Stratégie non précisée 8

(1) Dunn A, Turpie A. Arch Intern Med 2003
901-908
27
Comment lUH a-t-elle été évaluée ?

• En fait elle na pas été évaluée dans des essais
  thérapeutiques avant lapparition des HBPM 1
• Car le besoin ne sen faisait pas sentir
• Pas de concurrent
• Finalement les essais réalisés concernaient
  plutôt les tentatives dopération sans relais2

(1) Katholi. Am Heart J 1976 92 162-167. (2)
Tinker.JAMA 1978 239 738-739
28
Comment les HBPM ont elles été évaluées ?

• Registres prospectifs

Kovacs1 Douketis2 Ferreira3
n 224 650 82
PVMe 112 215 82
TE FA 2.7 PVMe 4.5 0.3 à 0.6 0
Hemorragies FA 6.3 PVMe 7.1 0.92 1
HBPM dalteparine dalteparine enoxaparine
(1) Circulation 2004 110 1658-63 (2) Arch
Intern Med 2004 164 1319-26 (3) Heart 2003
85(5) 527-30
29
Comparaison UH-HBPM

• 2 publications

30
Une étude randomisée1

• 69 patients devant subir un KT après arrêt des
  AVK
• Randomisation UH-IV (bolus de 80ui/kg puis
  schéma classique)
• contre enoxaparine sc

• Temps danticoagulation efficace
• UH 53.7
• Enox 93.3
• Modifications de posologies
• UH 3.3 ?1.15
• Enox 0.18 ? 1.15
• Pas dévènement

(1) Omran H. Tromb Haemost 2003 90(2) 267-71
comparaison
31
Un registre1

• Etude prospective
• 901 patients
• 246 PVMe
• 349 FA ,230 indications veineuses

Mode PVMe FA Anesthésie générale Hémorragies majeures TE Artériels
UH n 180 IV 72 72 (40) 60 (33) 77 (42.8) 9 (5.5) 4 (2.4)
HBPM N 721 Enox 83 Dalt 14 174 (24) 289 (40) 223 (30.9) 22 (3.3) 4 (0.6)
(1) Spyropoulos . J Thromb Haemost 2006 4
1246-52
32
Guidelines (patients chez qui un relais
héparinique est jugé nécessaire)
ACCP 2004 AHA/ACC 2006 ESC 2005 ESC 2007
HBPM ou UH (IV ou sc) 2C UH-IV IB HBPM ou UH sc IIbB UH IV HBPM safety non established UH IV IIaC LMWH IIbC Monitoring antiXa
33
Chirurgie extra-cardiaque conclusion

• Un arrêt des AVK nest pas toujours nécessaire
• Si une héparine est nécessaire
• UH-sc probablement risquée
• UH-IV
• HBPM
• En suivant précisément le protocole des études
  publiées
• Lexistence dune procédure est fondamentale

34
Grossesse
35
Période à très Haut risque

• Étude Française1 95 patientes avec 108 PVMe
• 16 accidents thromboemboliques
• Facteurs de risque
• Traitement héparine sous cutanée / AVK x 4.5
• Prothèse mitrale/aortique x4
• FA ?
• Type de prothèse ? (ailettes 7,bille
  15,disque 26NS)

(1) Hanania et al. Arch mal Cœur 1994 87 429-37
36
Les Evènements1,2
Régime Avortements spontanés Embryo- -pathies Morts fœtales TE maternels Morts maternelles
UH total 23.8 0 (n 17) 43 33.3 (n 21) 15 (n 20)
UH premier trimestre 24.8 3.4 (n 174) 26.5 9.2 (n 230) 4.2
AVK total 24.7 6.4 (n 549) 33.6 3.9 (n 788) 1.8
Mais si dose de warfarinelt5mg,le risque
dembryopathie est très faible3 5/33 (4
avortements spontanés,1 retard de croissance) vs
22/25
(1) Butchart E et al.Recommendations for the
management of patients after heart valve surgery.
Eur Heart J 2005 26 2463-71. (2) Chan WS et
al.Arch Intern Med 2000 160 191-96. (3)
Vitale. J Am Coll Cardiol 1999 33 1637-41
37
Evaluation des HBPM

• 76 cas publiés1
• Évènements thromboemboliques 22
• Morts 4
• 51 grossesses avec monitoring de lantiXa2
• 1 TE

• James AH.J Matern Fetal Neonatal 2006 19 543-9
• Oran B.THromb Haemost 2004 92 747-51

38
Lessai Sud Africain

• Essai ouvert randomisé comparant lutilisation de
  lenoxaparine et de lUH
• 110 patientes prévues
• Essai stoppé prématurément car 2 morts dans le
  groupe enoxaparine (sur 8)
• Mais chez les deux patientes lactivité antiXa
  était infra thérapeutique (sur 2 dosages sur 3)
•  The use of LOVENOX has not been adequately
  studied for thromboprophylaxis in pregnant women
  with mechanical prosthetic heart valves
  (See WARNINGS.) 

39
Guidelines
ACCP1 2004 AHA/ACC2 2006 ESC3 2005 ESC4 2007
HBPM ou UH (IV ou sc) ajustées IC HBPM ou UH-IV ajustées IC UH IV HBPM et calci  similar high risk   UH safe for fœtus but thrombosis risk   LMWH limited and controversial data 
1)Salem DN et al. Chest 2004 126 457-82 .
2) Bonow RO et al. ACC/AHA Guidelines.
Circulation 2006114e e84-e231. 3) Butchart E
et al. Recommendations for the management of
patients after heart valve surgery. Eur Heart J
2005 26 2463-71 4) Vahanian A et al. ESC
Guidelines. Eur Heart J 2007 28 230-68
40
Grossesse conclusion

• Pas de bonne solution
• Information éclairée

41
Conclusion (1)

• Pas dargument formel pour promouvoir ou
  interdire UH-IV ou HBPM
• Lutilisation de la calciparine semble périlleuse
• Les HBPM sont utilisables si on sait les utiliser
  
• Post-opératoire
• Après quelques jours d UH-IV
• Chirurgie extra-cardiaque
• En suivant précisément les protocoles publiés
• Grossesse
• Information éclairée

42
Conclusion(2)

• En labsence de donnée claire on peut conseiller.
• De ne faire que ce que lon sait faire
• Dévaluer ses résultats
• Davoir des protocoles précis
• Le risque majeur des HBPM le més-usage