Morphiniques

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• Morphiniques

2
Introduction

• Anesthésie balancée
• Diminution MAC et MAC bar
• Blocage message nociceptif
• Meilleure stabilité hémodynamique

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Introduction

• Katoh, Anaesthesio. 1999

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Récepteurs

• Récepteurs morphiniques mis en évidence en 1971
  (Goldstein et al.)
• 4 types
• Actions inhibitrices (analgésie) et excitatrices
  (nausées)
• Localisation spinale et supra-spinale

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Récepteurs

• µ (3)
• Analgésie supra-spinale
• Dépression respiratoire, rigidité thoracique
• Hypothermie
• Bradycardie
• Euphorie
• Myosis
• d (2)
• Modulateur activité µ

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Récepteurs

• ? (3/4)
• Dépression respiratoire
• Analgésie spinale
• Sédation
• ?
• Tachypnée
• Tachycardie
• Mydriase
• Nausée
• hallucination

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Mode daction
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Classification

• Agonistes
• fentanyl, alfentanil, sufentanil, rémifentanil
• Agonistes-antagonistes
• buprénorphine , nalbuphine
• Antagonistes
• naloxone

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Action des morphiniques

• Les effets cliniques des morphiniques sont liés à
  plusieurs facteurs
• Leur affinité pour le récepteur spécifique
• Leur demi-vie
• Leur temps déquilibration
• Leur diffusion
• Leur métabolisme

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Pharmacocinétique

• Affinité morphinique pour récepteur µ
• facilité de liaison dune substance pour un
  récepteur
• Conditionne la puissance daction
• Conditionne la ½ vie de dissociation

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Pharmacocinétique

• Affinité morphinique pour récepteur µ
• 1/Ki
• Ki constante d inhibition de la liaison
  stéréospécifique du morphinique sur les
  récepteurs µ

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Pharmacocinétique

• M R ltgt MR
• Ki (MR)/MR
• Plus la Ki est faible plus laffinité est grande
• Peu de morphinique non lié

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Pharmacocinétique

• Délai et durée daction dépendent
• T½ Keo ½ vie d équilibration au site daction
• Temps nécessaire pour que la concentration dans
  le compartiment effet atteigne 50 de la
  concentration plasmatique
• Vitesse dentrée dans le site daction
  rapidité.
• ½ vie dépendante du contexte
• Temps pour que la concentration diminue de moitié
  après larrêt dune perfusion continue (vitesse
  de perfusion et durée contexte).

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Pharmacocinétique

• T½ Keo dépend
• pKa bases faibles
• pKa proche du pH sanguin plus liposoluble
• (alfentanil, remifentanil)
• Fixation protéique
• Si elle est faible plus de fraction libre
  diffusible

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• Vitesses daction
• La plus courte pour le rémifentanil, la plus
  longue pour le fentanyl.

T1/2keo(min)
Alfentanil 0,96
fentanyl 4,7
sufentanil 3,05
rémifentanil 0,76 à 3
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Pharmacocinétique

• Diffusion base non liée aux protéines dépend
• Liposolubilité (BHE) fentanyl et sufentanil
• Volume du compartiment central petit pour
  alfentanil
• Modèle tricompartimental

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Pharmacocinétique

• Lagneau, SFAR 2003

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Pharmacocinétique
Redistribution Clairance
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Pharmacocinétique

• ½ vie contextuelle
• Temps décroissance
• 50 concentration d une
• substance à larrêt d une
• perfusion.
• Shafer, Anaesthesio. 1991

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Pharmacocinétique

• Métabolisme hépatique
• (cyt P450)
• Exception rémifentanil
• Métabolisme estérases plasmatiques (?curares)
• Petit Vd, grande clairance

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Demi-vie dépendante du contexte (perfusion 4
heures)
Fraction diffusible
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(No Transcript)
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Pharmacodynamie

• Action sur le SNC
• Analgésie intense, constante, dose dépendante, à
  légard de tous les types de douleur
• Psychomotrice sédation/agitation
• Psychoaffective euphorie, bien-être
• Hypnose inconstante
• Pas de modification des potentiels évoqués
• Ralentisement des EEG
• Action pré et post synaptique

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Pharmacodynamie

• Action sur le SNC
• Hypnose
• Mémorisation peropératoire
• Facilite la perte de conscience induite par le
  propofol
• Lysakowski, BJA 2001

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Pharmacodynamie

• Action sur la respiration
• Dépression respiratoire dose dépendante
• Systématique, liée récepteurs µ
• ? réponse hypoxie et hypercapnie
• Rigidité thoracique
• Variable selon morphinique
• Liée au récepteur µ

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Pharmacodynamie

• Action sur la respiration
• Bronchoconstriction
• Action directe sur le muscle lisse bronchique
• Histaminolibération variable (morphine)
• Dépression de la toux

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Pharmacodynamie

• Action cardiovasculaire
• Action sur la fréquence cardiaque
• Bradycardie sinusale
• Stimulation du nerf X
• Action sur les vaisseaux
• Vasodilatation artérioveineuse par
  histaminolibération
• ? Hyperréactivité sympathique

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Pharmacodynamie

• Action sur le tube digestif
• NVPO
• Retard vidange gastrique
• Diminution du seuil
• Roberts, Anesth Analg 2005

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Pharmacodynamie

• Action sur lappareil urinaire
• ? tonus sphincter vésical
• Rétention aiguë durine

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Pharmacodynamie

• Action sur lœil
• Stimulation noyau parasympathique III
• Myosis

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Choix d un morphinique

• Fentanyl
• Accumulation
• Dépression respiratoire secondaire
• Sufentanil
• Le plus puissant
• Demi-vie longue
• Peu daccumulation
• Acte long, entretien IVSE
• Acte court, dose unique

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Choix dun morphinique

• Alfentanil
• Obtention concentration effet rapide
• Acte court
• Préférer injection unique
• Pas dentretien IVSE

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Choix d un morphinique

• Rémifentanil
• Cinétique très rapide
• Effet on/off
• Métabolisme non modifié par
• Âge
• Sexe
• Insuffisance hépatique et rénale
• Produit idéal ?

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Posologie
Agent Dose dinduction ( µg / kg) Dose dentretien (µg / kg/ min) Bolus additionnels
Fentanyl Sufentanil Alfentanil Rémifentanil 3-10 0.15-0.5 20-80 0.5-1 0.02-0.07 0.003-0.01 0.25-1 0.05-0.5 25-100 µg 2.5-10 µg 5-10 µg/kg 0.25-1 µg/kg
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Hyperalgésie post-opératoire

• Perception douloureuse anormalement intense à un
  stimulus douloureux
• Mécanismes
• Équilibre entre systèmes pro et anti nociceptif
• Périph modification de lenvironnement
  tissulaire
• ? sensibilisation nocicepteurs périphériques
• Centraux
• ? neurotransmetteurs excitateurs
• Activation récepteurs NMDA dose dépendante
• Non reproduite par la naloxone / sujet sain

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Allodynie mécanique

• Réduction du seuil douloureux un stimulus
  normalement non nociceptif est perçu comme
  douloureux.
• Mécanismes
• Stimulus nociceptif gt Sensation douloureuse
• Lésion tissulaire gt inflammation
• Sensibilisation des récepteurs
• Sensibilisation centrale (bloc nerveux)
• Extension des champs récepteurs

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Hyperalgésie post-opératoire

• rémifentanil
• ? douleur post-opératoire
• ? consommation morphinique
• Guignard, Anesthesio. 2000

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Hyperalgésie post-opératoire

• Prévention
• ? consommation peropératoire morphinique
• N2O
• Analgésie post-opératoire multi-modale
• Kétamine
• AINS, paracétamol
• ALR

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Analgésie post-opératoire

• Kétamine
• Action anti-NMDA
• Bolus 0,15 mg/kg
• Entretien IVSE 1-2 µg/kg/min
• subramaniam, Anesth. Analg. 2004

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Analgésie post-opératoire

• Paracétamol
• 30 chir cardiaque
• 46 PTH
• Épargne morphinique 24 h post-op
• Intérêt si douleur sévère
• Lahtinen, Anesth. Analg. 2002

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Analgésie post-opératoire

• AINS
• Epargne morphinique au-delà de 24 h
• Risque IRA
• Perttunen, BJA 1999

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Analgésie post-opératoire

• Paracétamol AINS
• Pas de gain par rapport AINS
• Pas de gain par rapport paracétamol
• Hyllested, BJA 2002

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Conclusion

• Choix d un morphinique selon
• Acte chirurgical
• Durée
• Antécédents du patient
• Rémifentanil produit idéal ?
• Anticiper lanalgésie post-opératoire

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(No Transcript)
45
(No Transcript)
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Responsiveness scores of the modified Observers
Assessment of Alertness/Sedation Scale (OAA/S)

• Réponse immédiate au nom dit sur un ton normal
  5
• Réponse  léthargique  au nom, ton normal
  4
• Réponse au nom sil est répété ou en parlant fort
  3
• Réponse après stimulation mécanique (shaking)
  2
• Réponse après pincement douloureux du trapèze
  1
• Pas de réponse. 0

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Pharmacocinétique

• Barvais, SFAR 1999