Pharmacovigilance au cours des EC

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Développement international recueil données
  individuelles, évaluation globale,
  Pharmacovigilance planning
• Portail essais cliniques
• Spécificités françaises
• Comité de pilotage
• Autres
• Conclusion

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Développement international
• Outils
• Cas individuels
• Recueil spontané des événements indésirables
  graves et on graves
• Question standard  Avez-vous eu un problème
  médical depuis la dernière visite ? 
• Check-list, questionnaire générique (qualité de
  vie ...) ou spécifique
• Carnet patient, ex asthme, oncologie
• Évaluation globale Overall safety assessment,
  Integrated Safety Summary, Summary of Clinical
  Safety. Pharmacovigilance planning

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Profil de tolérance
• Conditions rigoureuses
• Patients sélectionnés
• Nombre limité de patients
• Étroite surveillance clinique et biologique
• Bonne estimation des effets indésirables attendus
• Première information sur les effets indésirables
  inattendus (gt 0,1)

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Cas individuels
• Organisation et responsabilités sont différentes
  dun laboratoire à un autre
• Structures centrales locales /- CROs
• Procédures reposant sur réglementations les plus
  contraignantes

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Risque dobserver un EI

Incidence attendue 1 EI 2 EI 3 EI
1 300 480 650
0.5 600 900 1300
1/000 3000 4800 6500
0.5/000 6000 9600 13000
1/0000 30 000 48 000 65 000
Lewis 1981. Trends Pharmacol. Sci 2, 93694
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Pharmacovigilance au cours des EC

• Détection, orientation et analyse du signal
• Connaissance de la pharmacologie de la molécule
• Connaissance de la pathologie traitée
• Maladie évolution et complications
• Population âge, co-morbidité, traitements
  associés usuels
• Connaissance des méthodes de la Pharmacovigilance

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Évaluation globale
• Rapport final détude ICH E3- analyse basée sur
  3 niveaux
• Exposition
• Événements les plus fréquents, anomalies
  biologiques
• Événements graves
• Overall Safety Assessment ICH E9
• Données de sécurité et de tolérance pour
  lensemble du développement au moment de la
  soumission du dossier AMM
• Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
  étudiées séparément
• Études contrôlées/ Études non contrôlées

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Overall Safety Assessment
• Même dictionnaire pour les données agrégées
• Comparaison entre les groupes (fréquence EI gt 1,
  EI rares revue des cas individuels)
• Signal ?Analyse  médicale 
• Description Décès, cas graves, EIs jugés
  importants, narratifs, examens de laboratoire,
  signes vitaux, populations particulières

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Principaux textes de référence

• ICH E2E Novembre 2004 (step 4)
• FDA Final guidances Mars 2005
• Pre-marketing risk assessment
• http//www.fda.gov/cder/guidance/6357fnl.htm
• Development and use of risk minimization action
  plans
• http//www.fda.gov/cder/guidance/6358fnl.htm
• Good Pharmacovigilance practices and
  Pharmacoepidemiologic assessment
• http//www.fda.gov/cder/guidance/6359OCC.htm

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Rationnel

• AMM Rapport bénéfice/risque favorable pour la
  population cible étudiée, mais information sur
  les risques liés à lutilisation du produit reste
  limitée
• Retraits récents de médicaments du marché
• Nouveau dispositif de gestion du risque
• Nouvelle législation pharmaceutique
• 20 novembre 2005

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Définitions

• Processus global et permanent de minimisation des
  risques tout au long de la vie dun produit afin
  doptimiser son rapport bénéfice/risque
• Programme de gestion stratégique du risque au
  moyen d actions spécifiques en plus de
  linformation produit
• Gestion des risques détection, évaluation,
  minimisation, et communication

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Définitions

• Notion de système de gestion du risque ensemble
  des activités et actions de Pharmacovigilance
  destinées à identifier proactivement,
  caractériser, prévenir ou minimiser les risques
  liés à lutilisation des médicaments incluant la
  communication sur le risque et lévaluation des
  mesures prises.
• ?Créer, mettre en place, évaluer et réviser

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Quelles circonstances (ICH) ?

• NCE
• Produits issus des biotechnologies et vaccins
• Changements significatifs
• Nouvelle formulation
• Nouvelles voie dadministration
• Nouveau procédé de fabrication (biotechnologie)
• Nouvelle population
• Nouvelle indication significative
• Nouveau problème majeur de Pharmacovigilance

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Quand?

• Début le plus précoce possible
• A réactualiser lors de tout nouveau signal
• Discussion précoce avec les autorités de Santé

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Contenu du plan de Pharmacovigilance

• Données spécifiques en Pharmacovigilance (CTD ou
  document séparé)
• Risques identifiés importants
• Risques potentiels non identifiés importants
• Informations manquantes importantes
• Plan de Pharmacovigilance
• Pharmacovigilance de routine
• Plan par risques avec action(s) spécifiques(s)
  proposée(s)
• Résumé des actions avec calendrier
• Méthodes en Pharmacovigilance (annexe)

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Plan de Pharmacovigilance / Méthodes proposées

• Pharmacovigilance de routine /- Questionnaires
  détaillés
• Mesures complémentaires
• Méthodes de surveillance active terrain ou base
  de données (réseaux sentinelles, registres)
• Études pharmaco-épidémiologiques (études
  observationnelles, essais cliniques, autres
  études

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Réduction des risques, Communication/outils
proposés

• Actualisation de linformation produit /-
  matériel déducation (lettres aux HCP, guides,
  brochures patients, programmes de formation)
• Autres mesures
• Modifications des conditions de dispensation,
  prescription .certification des
  professionnels de santé
• Consentement
• Programme daccès restreint

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Évaluation de lefficacité des mesures

• Évaluation des mesures de réduction des risques
• Révision et modification du plan de réduction des
  risques communication

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Gestion du risque / Pharmacovigilance
Nouveautés réglementaires

• Guideline on conduct of Pharmacovigilancefor
  medicines used by the paediatric population (Réf
  EMEA/CHMP/253910/2005, en consultation
  31/01/2006)
• Guideline on Risk Management Systems for
  Medicinal Products for Human Use (Réf
  EMEA/CHMP/96268/2005) en consultation). Ce
  guideline constituera le ch1.3 du volume 9.

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Portail essais cliniques
• Contexte
• Affaires judiciaires aux US
• Critiques de certains éditeurs de journaux
  médicaux
• Déclaration commune EFPIA, IFPMA, JPMA, PhRMA
• Calendrier
• Lancement de la première phase fin septembre
• Deuxième phase début novembre

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Portail EC / Déclaration commune
• Décision du Conseil Exécutif de la FIIM février
  2005
• Mise en place d'un Portail interrogeable à partir
  site IFPMA (www.ifpma.org)
• avec des liens sur les sites des entreprises du
  médicament et les registres et bases de données
  regroupant informations sur
• Essais cliniques en cours
• Résultats des essais (positifs ou négatifs)
• Accès entrée par mots-clés médicaments,
  maladie, entreprises, lieu essais

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Portail EC / Déclaration commune
• Clinical Trial Registry
• All clinical trials, other than exploratory
  trials, should be submitted for listing in a
  free, publicly accessible clinical trial registry
  within 21 days of the initiation of patient
  enrollment, unless there are alternative national
  requirements
• The registry should contain basic information
  about each trial sufficient to inform interested
  subjects how to enroll in the trial

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Portail EC / Déclaration commune
• Clinical Trial Registry
• Each trial listed in the registry should be given
  a unique identifier to ensure transparency of
  clinical trial results
• Registration of clinical trials on any one of a
  number of internet-based registries may achieve
  these objectives

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Portail EC / Déclaration commune
• Clinical Trial Results database
• The results of all clinical trials, other than
  exploratory trials conducted on a drug that is
  approved for marketing and is commercially
  available in at least one country should be
  publicly disclosed on a free, publicly
  accessible, clinical trial results database,
  regardless of outcome
• This disclosure policy applies to drug products
  that have been approved for marketing and are
  commercially available in at least one country

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Portail EC / Déclaration commune
• Clinical Trial Results database (2)
• The results should be published in a standard,
  non promotional format, such as the ICH E-3
  summary format
• The results generally should be posted within one
  year after the drug is first approved and
  commercially available in any country or, for
  trials completed after this initial approval,
  within one year of trial completion
• Publication of clinical trials on any one of a
  number of Internet-based databases may achieve
  these objectives

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Phase pilote
• Mise en place depuis mai 2004 55 promoteurs
  (90 Industriels)
• Comité de pilotage
• Membres AFSSAPS, sponsors, CROs
• Réunions régulières (2-3 mois)
• But optimiser les procédures et améliorer le
  fonctionnement
• www.afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/pilot.htm
  adresse e.mail pour questions
  phasepilote_at_afssaps.sante.fr

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Phase pilote
• Recommandations(Produit avec AMM)Dossier de
  demande dévaluation justification des
  différences (protocole et notice dinformation)
  si non conformes aux termes de lAMM.

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Autres
• Registres essais cliniques
• Contenu sera précisé dans un arrêté (essais
  cliniques autorisés - recherches exploratoires à
  priori exclues - identification essai promoteur
  objectif principal phase schéma
  expérimental de lessai médicament étudié et
  comparateur population étudiée sites de
  recherche en France CPP résumé en français)
• Mise en ligne des résultats de lessai non
  retenue
• Mise en place dun groupe de travail Afssaps /
  promoteurs / CRO, chargé délaborer un guide de
  bonnes pratiques de conduite des essais

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Pharmacovigilance au cours des EC

• Conclusion
• En pratique
• Modalités de déclaration comparables à la loi
  Huriet
• Déclaration immédiate des EIGI
• Déclaration immédiate des EIG susceptibles dêtre
  liés à la recherche/des faits nouveaux
• Changement des modalités de déclaration
• Déclaration au cas par cas des EIG attendus
  remplacée par une déclaration annuelle sous forme
  de listing (RAS)
• Modalités nouvelles
• Rapport annuel de sécurité
• Participation recommandée à la phase pilote
• Nécessité dun plus grande harmonisation entre
  les autorités compétentes au niveau européen

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