Title: Points dactualit sur la pharmacovigilance chez ladulte
1Points dactualité sur la pharmacovigilance chez
ladulte
ATELIERS TOPOS DU MEDEC 2007 14 16 mars 2007
Dr Anne Castot, Dr Carmen Kreft-Jaïs,
Département de la Surveillance du Risque, du Bon
Usage et de lInformation sur les
Médicaments, Pr Jacques Caron, Président la
Commission Nationale de Pharmacovigilance
2Plan
- Généralités le fonctionnement du système de
pharmacovigilance - Surveillance renforcée des risques de médicaments
comment ? - Présentation du système de pharmacovigilance
- Points sur
- ? BUFLOMEDIL ? AINS
- ? GARDASIL ? INTRINSA
-
- ? ACOMPLIA ? IEC
- ? CHAMPIX ? ISOTRETINOINE
3La pharmacovigilance
- La pharmacovigilance
- Ensemble des techniques didentification,
dévaluation et de prévention du risque deffet
indésirable des médicaments mis sur le marché,
que ce risque soit potentiel ou avéré (Bonnes
pratiques de PV) - Elle comprend
- le signalement des effets indésirables et le
recueil des informations les concernant - lenregistrement, lévaluation, lexploitation
de ces informations dans un but de PRÉVENTION - la réalisation d'études ou de travaux concernant
la SECURITÉ D'EMPLOI des médicaments - La mise en place dactions modification(s) des
informations destinées aux professionnels de
santé et aux patients, suspension, retrait de
lAMM...
4La pharmacovigilance Professionnels de santé
La pharmacovigilance repose sur lOBLIGATION
LEGALE pour certains professionnels de santé de
notifier à un CRPV tout effet indésirable grave
ou inattendu (Art.R. 5121-170)
- Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme
quil ait prescrit ou non le médicament concerné - Tout pharmacien ayant délivré le médicament
concerné
- Tout membre dune profession de santé ayant fait
la même constatation peut également en informer
le CRPV
5La pharmacovigilance Professionnels de santé
NATURE DES EFFETS INDESIRABLES A DECLARER
OBLIGATOIREMENT
- 1- EFFETS GRAVES
- létal
- ou susceptible de mettre la vie en danger
- ou entraînant une invalidité ou une incapacité
importante ou durable - ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation
- anomalie ou malformation congénitale.
- 2- EFFETS INATTENDUS
- Effet dont la nature, la sévérité ou lévolution
ne correspond pas aux informations du RCP
6La pharmacovigilance Organisation de la
pharmacovigilance
Autres pays
Ministère de la Santé
OMS
DECISION
Afssaps
EMEA
Commission Nationale de Pharmacovigilance
- Évaluation du risque.
- Émission davis
- proposition de mesure(s).
Comité Technique de Pharmacovigilance
- Analyse des informations.
- Pré-enquête de
- Surveillance / Enquête.
Centres Régionaux de Pharmacovigilance
- Recueil des informations.
- Imputabilité/Archivage.
- Formation/Information.
Professionnels de santé
- Notification spontanée des
- effets indésirables.
Laboratoires pharmaceutiques
7Origine des notificationsBase nationale de
pharmacovigilance
Origine des notifications (2006) n20648 (Base
nationale de pharmacovigilance)
8Définition PGR
- Le plan de gestion des risques permet dans une
démarche proactive de - mieux caractériser et quantifier les risques d'un
médicament, d'obtenir - des informations manquantes lors de la mise sur
le marché, et de - surveiller le bon usage dans les conditions
réelles d'utilisation. - Le plan de gestion des risques comporte
- 1) la description du profil de sécurité d'emploi
du médicament, et un plan de pharmacovigilance
adapté présentant un plan d'action pour chacun
des risques avérés ou potentiels selon un
calendrier et des modalités définis avec les
autorités de santé. En complément des mesures de
pharmacovigilance classique indispensables à
l'identification des alertes, des études
complémentaires notamment pharmaco-épidémiologique
s peuvent s'avérer nécessaires - 2) un plan de minimisation des risques, si
nécessaire, comprenant des mesures qui visent à
réduire les risques ou à contrôler l'utilisation
du médicament (programme d'éducation, formation,
information, restriction d'accès au produit)
ainsi que l'évaluation de l'efficacité de ces
mesures
9Plan de Gestion des Risques Structure
- Partie I
- Description du profil de sécurité demploi du
médicament, prenant en compte les données
précliniques/cliniques (Safety Specification) - Plan de pharmacovigilance (adapté pour chaque
risque, avec actions spécifiques, selon un
calendrier défini) - Partie II
- Evaluation du besoin ou non dactivités de
minimisation - et si nécessaire et justifié
- Plan de minimisation du risque (en sus du
RCP/Notice patient) - programme déducation, dinformation,
modifications condition daccès
10Plan de Gestion des Risques
- Présentation structurée des données non-cliniques
et cliniques pour résumer - Les risques identifiés les plus importants
- Problème de sécurité pouvant avoir un impact sur
la balance bénéfice/risque pour lequel il existe
une association causale avec le médicament
(relation temporelle et plausibilité biologique
par ex.) - Les risques potentiels importants
- Lassociation avec le médicament est évoquée,
mais doit être confirmée - Informations manquantes importantes
- Informations non disponibles avant la demande
dautorisation (en terme de population à risque
par ex.) et nécessaires pour appréhender le
profil de sécurité demploi du produit, une fois
commercialisé.
11PGR Le plan de pharmacovigilance
- Il ny a pas de règles a priori pour définir le
plan de pharmacovigilance chaque situation est
spécifique en fonction du produit, de la
population traitée et du problème à résoudre - Le suivi habituel doit être assuré au minimum
systématiquement (déclaration des évènements
indésirables, PSURs,..) Suivi national de
Pharmacovigilance - Plan dinvestigations/études lorsque nécessaire,
pour - Quantifier un risque identifié
- Mieux caractériser un risque potentiel
- Voire rechercher un risque non identifié dans une
population - Surveiller le bon usage et surveiller
lutilisation (études dutilisation) - Investigation, Surveillance
- Études pharmacoépidémiologiques
- Voire Essais cliniques
12Buflomédil
- Vasodilatateur périphérique
- Commercialisation depuis 1976 sous 2 formes
galéniques - Forme orale (cps dosés à 150 mg et 300 mg)
- TTT symptomatique de la claudication
intermittente des artériopathies chroniques
oblitérantes des membres inférieurs au stade 2,
Amélioration du phénomène de Raynaud - Forme injectable (sol. Inj. en ampoule dosée à 50
mg/5 ml et sol. Inj. pour perfusion en poche
dosée à 400mg/120 ml à usage hospitalier) TTT
de lischémie chronique sévère des membres
inférieurs chez les patients ayant un risque
damputation et chez lesquels la
revascularisation par chirurgie ou angioplastie a
échoué, nest pas réalisable, ou nest pas
indiquée après confrontation médico-radio-chirurgi
cale.
13Buflomédil
- NOTIFICATION DE CAS GRAVES DATTEINTES
NEUROLOGIQUES (myoclonie, convulsion, état de mal
épileptique) ET CARDIOVASCULAIRES (hypotension,
troubles du rythme, arrêt cardiaque) en cas de - Surdosage ou mésusage (par non respect des
indications, contre-indications, absence
dadaptation posologique chez le sujet âgé, et
insuffisant rénal) - INTOXICATION VOLONTAIRE ESSENTIELLEMENT CHEZ DES
ADULTES JEUNES (index thérapeutique étroit du
buflomédil dose toxique atteinte dès 3 g
conditionnement de 10 comprimés du dosage 300
mg).
14Buflomédil
- 1997 1ère enquête de PV et toxicovigilance
(CRPV de Limoges et CAP de Lille) ? présentation
en CNPV Commission dAMM - Passage de la liste II à la liste I des
substances vénéneuses - Envoi dune lettre dinformation aux urgentistes
rappelant la nature et la gravité du tableau de
lintoxication aiguë - Modification du RCP pour les rubriques
Contre-indications (ajout de lépilepsie),
Mises en garde et précautions particulières
demploi (précision sur les doses et le mode
dadministration chez le patient insuffisant
hépatique ou rénal) et Surdosage - Diminution du conditionnement des formes orales
afin de limiter les conséquences graves des
intoxications volontaires 20 comprimés par
boîte pour le buflomédil 150 mg au lieu de 30 et
10 comprimés par boîte pour le buflomédil 300 mg
au lieu de 20 - Réévaluation du rapport bénéfice-risque dans les
différentes indications, la Commission dAMM
ayant décidé (avis du 6 février 1998) que le
rapport efficacité/sécurité de ce principe actif
restait favorable dans les indications retenues
pour les formes orales et injectables.
15Buflomédil
- 2005 - 2006 2ème enquête de PV et
toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon) ? mesure de
limpact des décisions prises en 1997 et
réévaluation des EIs graves et des surdosages
volontaires (1) - Réévaluation du bénéfice/risque
- Passage en CNPV du 5 juillet 2005 Compte tenu
des risques importants du produit, encore
largement méconnus par les professionnels de
santé, pour un bénéfice jugé insuffisant, les
membres de la CNPV ont voté à lunanimité pour
une réévaluation du bénéfice-risque du buflomédil
16Buflomédil
- Passage en CNPV (20 juin 2006), puis Commission
dAMM (29 juin 2006) - Bénéfice-Risque défavorable pour la forme orale
- Suppression de lindication amélioration du
phénomène de Raynaud - Retrait de lAMM du dosage 300mg avec rappel de
lots le 28 novembre Maintien de la forme
injectable dans lindication actuelle avec
demande d une étude defficacité et de sécurité
demploi dans cette indication - Lettres dinformation envoyé le 17 novembre aux
professionnels de santé médecins généralistes,
cardiologues, angiologues, urgentistes,
chirurgiens vasculaires, anesthésistes,
internistes, rhumatologues, ophtalmologistes,
ORL, plasticiens, services de grands brûlés,
pharmaciens dhôpitaux et dofficines - Plan de Minimisation du risque avec étude
dimpact des mesures prises
17Buflomédil
- Renforcement du RCP
- Ajout de la notion de marge thérapeutique
étroite - Mesure de la fonction rénale avant et
régulièrement sous traitement (calcul de la
clairance de la créatinine chez le sujet de plus
de 65 ans et chez les sujets de poids lt 50 kg,
par la formule de Cockcroft) - Adaptation de la posologie dans linsuffisance
rénale légère à modérée - Contre-indication en cas dinsuffisance rénale
sévère - Rappel des effets indésirables neurologiques
et cardiaques liés au surdosage accidentel ou
volontaire dans la rubrique Effets
indésirables .
18Gardasil?
- AMM européenne septembre 2006
- Commercialisation en France 23 novembre 2006 ,
sur prescription mais non remboursé - Indication thérapeutique prévention des
maladies provoquées par les Papillomavirus
humains de type 6, 11, 16 et 18 verrues
génitales, lésions précancéreuses de lappareil
génital féminin et cancers du col de lutérus - Chez les femmes adultes de 16 à 26 ans
- Chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans
- Schéma de primovaccination 3 doses administrées
par voie IM à 0, 2 et 6 mois - Evalué chez 11 000 sujets âgés de 9 à 26 ans,
majoritairement de sexe féminin - Effets indésirables
- Réactions locales (erythème , douleur)
- Fièvre transitoire ( ? 37.8C 11,4 vs placebo
9,7)
19Gardasil Plan de pharmacovigilance Européen(1)
- Pharmacovigilance classique
- Reposant sur la notification spontanée
détection de signaux deffets indésirables
inattendus - Surveillance des risques au cours de la
grossesse avec questionnaires de suivi - Surveillance spécifique de
- - maladies autoimmunes
- - Arthrite juvénile, polyarthrite rhumatoïde
- - autres arthrites non spécifiques
- - bronchospasme, difficultés respiratoires
- - Réactions cutanées
20GardasilPlan de pharmacovigilance Européen(2)
- Suivi des grossesses
- Registres de grossesses
- - en France et aux USA
- - déclaration volontaire des cas
- - questionnaire initial questionnaire de suivi
- - rapports annuels
- - autres pays dEurope ? (rapport sur
faisabilité pour déc.07)
21GardasilPlan de pharmacovigilance Européen(3)
- Etude observationnelle US dans 2 bases de données
- (Kaiser Permanente)
- Effectif et suivi
- n 44000 (dont 25000 filles de 11-12 ans) pour
suivi de 60 jours après chacune des 3
vaccinations, pour détection de signaux et
description des effets indésirables à court terme
(urgences et hospitalisations, mortalité) - pour les patientes avec information avant
vaccination 1 an suivi jusquà 6 mois après
chacune des 3 vaccinations pour diverses
pathologies autoimmunes (Thrombopénie
idiopathique, Anémie Hémolytique Autoimmune, SEP,
Uvéite, Diabète de type1 et Lupus), affections
rhumatologiques (PR et AJR), thyroidites
(Hashimoto et Graves-Basedow)
22GardasilPlan de pharmacovigilance Européen(4)
- Etude observationnelle à long terme
- - Dans 4 pays nordiques (SE, DK, NO, IS)
- 2800 patientes exposées dans étude pivot 015
- suivi de 10 ans après vaccination (frottis,
biopsies) par ces 4 registres nationaux des
cancers - grossesses exposées
- effets indésirables à long terme
- émergence dautres souches oncogènes
- efficacité (incidence lésions pré-cancéreuses et
cancéreuses, liées à souches 16/18 et autres
souches)
23GardasilLe Plan de Gestion des Risques
- Surveillance renforcée avec suivi national de
pharmacovigilance - Registre des grossesses
- Suivi des prescriptions et de lutilisation
(perception et pratiques de la vaccination) - Réflexion sur études pharmaco- épidémiologiques
- Mise en garde Communique de presse dès le 23
Novembre
24GardasilDonnées dexpositionBilan global
- Environ 2 M doses vendues dans le monde (675 000
vaccinés), dont 769 en France (Déc.2006) - 687 notifications spontanées dont 37 graves
- 1,8 cas graves/100 000 doses
- Cas marquants
- GBS (n4)
- Leucoencéphalomyélite (n1)
- Réaction anaphylactique (n1)
- Aucun cas dévolution fatale
25Acomplia? (rimonabant)
- Rimonabant 1er représentant dune nouvelle
classe thérapeutique antagoniste sélectif du
récepteur cannabinoïde - AMM européenne juin 2006
- Commercialisation en France 29 mars 2007
- Indications de lAMM traitement des patients
obèses (IMC30 Kg/m2) ou en surpoids (IMCgt27
Kg/m2) avec facteurs de risque associés, tels que
diabète de type 2 ou dyslipidémie, en association
à un régime et à de lactivité physique - Administration voie orale
- Posologie recommandée 1 comprimé à 20mg/j
26Acomplia? (rimonabant)Profil de sécurité demploi
- Evalué chez 2 500 sujets obèses ou en surpoids
traités par 20 mg - Exposition jusquà 2 ans
- Risques identifiés
- Troubles dépressifs
- Altérations de lhumeur, anxièté
- Insomnie
- Sensations vertigineuses
- Troubles digestifs
- Risques potentiels
- Convulsions
- Hépatotoxicité
27Acomplia? (rimonabant)PGR Européen
- Etudes de sécurité demploi
- Des études épidémiologiques évaluation de tout
signal de pharmacovigilance - À partir de base de données médicales
informatisées - Des études cliniques à long terme
- Des études dutilisation en situation réelle de
prescription - Surveillance dun potentiel usage hors-AMM
- Mesures de minimisation du risque RCP, notice,
documents dinformation à destination des PS et
des patients
28AcompliaEn France
- Suivi national de pharmacovigilance,
pharmacodépendance et surveillance renforcée avec
les réseaux les Centres de Toxicovigilance - Enquête auprès des prescripteurs pour un suivi
des données dutilisation - Mise à disposition, par le laboratoire, de
documents de bon usage - Collaboration Afssaps / Laboratoire
établissement dune stratégie de recherche des
contrefaçons - Diffusion dune mise au point sur lutilisation
du produit - Attention la Haute Autorité de Santé réserve le
remboursement au patient à la fois obèse et
diabétique de type II, insuffisamment contrôlé
par une monothérapie par metformine ou par
sulfamide et dont lHbA1c est comprise 6,5 et
10
29Champix? (tartrate de varénicline)
- AMM européenne septembre 2006
- Commercialisation en France 12 février 2007
- Tartrate de varénicline nouvelle substance
active - agoniste partiel des récepteurs nicotiniques
à lacétylcholine de type ?4?2 - Indication thérapeutique sevrage tabagique
chez ladulte - Dans le cadre dune prise en charge globale
(conseils suivi) - Ne doit pas être utilisé chez les de 18 ans et
la femme enceinte - Posologies
- Initiation 0,5 mg 1 fois/j les 3 premiers
jours, puis 0,5 mg 2 fois/j les 4 jours suivants - Poursuite du traitement 1 mg 2 fois/j
- Durée de la cure 12 semaines
30Champix? (tartrate de varénicline)Profil de
sécurité demploi
- Evalué chez 4 000 sujets
- Exposition jusquà 1 an
- Etudes versus placebo/Zyban mais pas de données
versus ou en association aux TSN - Risques identifiés
- Nausées (30)
- Céphalées
- Insomnie
- Rêves anormaux
- ? Effets indésirables survenant chez plus de 1
des patients traités - A ce jour, aucun risque majeur identifié
- Cependant sujets très âgés, sujets de moins de
18 ans, femmes enceintes, patient avec pathologie
cardiovasculaire, BPCO, troubles psychotiques,
convulsions ? non étudiés
31Champix? (tartrate de varénicline)Profil de
sécurité demploi
- Etudes de sécurité demploi
- Des essais cliniques defficacité/sécurité
- Dans les populations non étudiées sujets de
moins de 18 ans, femmes enceintes, patient avec
pathologie cardiovasculaire, BPCO, troubles
psychotiques - 1 étude de cohorte chez la femme enceinte
- À partir des registres danois et suédois base de
données médicales - Mesures de minimisation du risque RCP, notice
- En France
- Suivi national de pharmacovigilance
- Suivi des prescriptions
32Tous AINS
- Rubrique 4.2 (sauf posologie fixe)
- La survenue deffets indésirables peut être
minimisée par - lutilisation de la dose minimale efficace
pendant la durée la - plus courte possible nécessaire au soulagement
des - symptômes (Cf. rubrique 4.4).
- Rubrique 4.3
- Insuffisance cardiaque sévère
- Rubrique 4.8
- Oedème, hypertension, et insuffisance cardiaque,
ont été - rapportés en association avec un traitement par
AINS
33AINS sauf Diclofénac, Naproxène et Ibuprofène -
Rubrique 4.4
- AINS sauf DCF, NPX et IBU Message léger
- Des études cliniques et des données
épidémiologiques suggèrent que lutilisation de
certains AINS (particulièrement à fortes doses et
pendant une longue durée de traitement) peut-être
associée à une augmentation du risque dévénement
thrombotique artériel (par exemple infarctus du
myocarde, ou accident vasculaire cérébral). Les
données sont insuffisantes pour exclure un tel
risque pour ltsubstancegt. - Les patients présentant une hypertension non
contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive,
une cardiopathie ischémique, une maladie
artérielle périphérique, et/ou un accident
vasculaire cérébral ne devront être traités avec
lt substancegt quaprès un examen attentif.
34Diclofénac, Naproxène et Ibuprofène - Rubrique
4.4 (1)
- Diclofenac Message fort
- Les données suggèrent une légère augmentation du
risque - dévènement thrombotique artériel
- particulièrement à fortes doses (150mg/j)
- pendant une durée longue de traitement
- Ibuprofène Message intermédiaire
- Les données dessais cliniques suggèrent une
légère - augmentation du risque dévénement thrombotique
artériel - particulièrement à fortes doses (2400mg/j)
- pendant une durée longue de traitement
- Cette augmentation du risque nest pas retrouvée
avec les - faibles doses dibuprofène ( 1200 mg/j)
35Diclofénac, Naproxène et Ibuprofène - Rubrique
4.4 (2)
- Naproxène Message plus rassurant
- Les données suggèrent que laugmentation du
risque - dévénement thrombotique artériel serait moindre
avec le - naproxène (1000 mg/j) comparativement aux Coxibs
et à - dautres AINS classiques
36Intrinsa? (testostérone)
- AMM européenne juillet 2006
- Commercialisation en France 7 février 2007
- Dispositif transdermique
- Indication thérapeutique traitement de la
baisse de désir sexuel chez les femmes
chirurgicalement ménopausées (ovariectomie
bilatérale hystérectomie) - En association à un traitement estrogénique
- Non recommandé chez les femmes au-delà de 60 ans
- Non recommandé chez les femmes naturellement
ménopausées - Contre-indications cancer du sein, antécédent
de cancer du sein, néoplasie estrogéno-dépendante,
autre pathologie contre-indiquant lutilisation
destrogènes
37Intrinsa (testostérone) Profil de Sécurité
demploi
- Evalué chez 1 000 patientes ménopausées
chirurgicalement - Exposition jusquà 1 an
- Risques identifiés
- Réactions locales au site dapplication (30)
- Effets androgéniques acné (6,7), alopécie
(4,2), hirsutisme (7,3), raucité de la voix
(2,7) - ?certains seraient irréversibles
- Prise de poids fréquente
- Risques potentiels
- Cancer du sein
- Événements cardiovasculaires
- Potentiel de prescription hors-AMM
38Intrinsa (testostérone) Plan de Gestion de
Risque Européen
- Etudes de sécurité demploi
- 1 enquête auprès des prescripteurs (Royaume-Uni)
- 3 études de cohortes observationnelles
- 2 études anglaises réalisées à partir de base de
données médicales - 1 étude européenne multicentrique (5 à 8 ans)
10 000 femmes incluses / inclusion de femmes
françaises - Mesures de minimisation du risque RCP, notice,
documents dinformation à destination des PS
39Intrinsa (testostérone) En France
- Suivi national de pharmacovigilance
-
- Etude dutilisation ? caractéristiques des femmes
traitées évaluation du risque de mésusage - Validation du programme déducation et
dinformation des prescripteurs mis à disposition
du laboratoire - Suivi des prescriptions
40Isotretinoine et grossesse
- Indication acné sévère résistante aux
traitements locaux et antibiotiques - Spécialités commercialisées Roaccutane (1986),
Curacne (2002), Procuta (2002) et Contracné
(2005) - Parmi risques identifiés tératogénicité (?25
risque de malformations congénitales majeures si
exposition au 1er trimestre de grossesse) - ? Conditions de prescription / délivrance chez
femme en âge de procréer (contraception, tests de
grossesse, accord de soins etc..) - ? Surveillance enquêtes nationales de PV
(1997, 1999 et 2004)
41Isotretinoine et grossesse
- Dernier bilan des grossesses (oct 2003/ oct 2006)
- 60 grossesses exposées à isotrétinoine
- Taux de notification 0,33 à 1,12 grossesses
pour 1000 femmes traitées (fonction dose et durée
TT) - Evolution IVG le plus souvent
- Circonstances de survenue pas de contraception
, contraception inadéquate ou mal suivie ou
automédication - Recommandations / Rappel
- Contraception efficace 1 mois avant, pendant et
1 mois après TT - Tests de grossesse mensuels
- Rôle du médecin pour linformation de la
patiente - Rôle du pharmacien
42IEC et grossesse
- Indication hypertension artérielle, traitement
et prévention de linsuffisance cardiaque
symptomatique - Spécialités
- Nombreuses IEC seuls ou en association
génériques - DCI bénazépril, captopril, cilazopril,
énalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril,
moexipril, perindopril, quinapril, ramipril,
trandolapril - Rubrique grossesse
- déconseillée au 1er trimestre de le grossesse
(manque de données) - contre-indiqués au 2è et 3ème trimestre (
foetotoxicité rénale )
43IEC et grossesse
- Publication Cowper (NEJM juin 2006 vol 354)
- risque de malformation congénitale (
malformations cardio-vasculaires ) chez enfants
exposés au 1er T de Gross à un IEC / autre
anti-hypertenseur (RR malfo global 2,71 IC95
1,72- 4,27, RR malfo cardiovasc 3,72 IC95
1,89 7,3) - Evaluation en cours de lensemble des données au
niveau européen - Recommandations
- alternative thérapeutique à prévoir en cas de
désir ou découverte dune grossesse chez une
Femme traitée par IEC - IEC contre-indiqué à partir du 2è T de grossesse
- Même CAT avec antagonistes angiotensine II