La pharmacodynamie

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La pharmacodynamie
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Plan

• Définitions
• Mécanismes daction
• Interactions médicament - récepteurs
• Les interactions médicamenteuses
• Effets indésirables

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Définitions

• Médicament (définition inscrite à lart. L 511 du
  CSP)
•  On entend par médicament toute substance ou
  composition présentée comme possédant des
  propriétés curatives ou préventives à légard
  des maladies humaines ou animales, ainsi que
  toute substance ou composition pouvant être
  utilisée chez lhomme ou chez lanimal ou
  pouvant leur être administrée, en vue détablir
  un diagnostic médical ou de restaurer, corriger
  ou modifier leurs fonctions physiologiques en
  exerçant une action pharmacologique,
  immunologique ou métabolique. 

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Définitions

• Fonction thérapeutique
• - Préventive (vaccins)
• - Curative (Anti hypertenseur,
  antibiotiques, antalgiques)
• Fonction de diagnostic (test dendocrinologie)
  

Cours IFSI 1ère année - Esther
ROLLAND - Pharmacien
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Définitions

• Pharmacocinétique
• - Devenir du médicament dans lorganisme
  (absorption, distribution, métabolisme,
  élimination)
• Pharmacodynamie
• - Etude des effets du médicament sur
  lorganisme (bénéfices et effets secondaires)

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Mécanismes daction

• Action substitutive
• Action physico-chimique
• Interaction avec les bactéries/virus/parasites/lev
  ures
• Interaction avec lADN
• Action sur le phénomène de transport ionique
• Interaction avec une enzyme
• Action au niveau du récepteur

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Mécanismes dactionAction substitutive

• Remplacement dune substance nécessaire à
  lorganisme
• Défaut de synthèse ex insuline,
• Défaut dapport vitamine D,
• Défaut physiologique de synthèse œstrogènes
  après la ménopause

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Mécanismes dactionAction physico-chimique

• Réponse de lorganisme suite à une stimulation
  mécanique provoquée par le médicament
  (augmentation du volume, de la pression
  osmotique,)
• Ex laxatifs osmotiques
• Modification du pH (acidification ou
  alcalinisation du milieu)
• Ex Antiacides pour diminuer l acidité
  gastrique

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Mécanismes dactionInteractions avec bactéries,
virus,
Inhibition de synthèse dun constituant
indispensable à leur survie ou à leur
développement
Ex - Béta-lactamines inhibition de synthèse
de la paroi bactérienne - Inhibiteurs de
protéases entraine la production de particules
virales immatures
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Mécanismes dactionInteractions avec lADN
Cible dans les cellules tumorales En bloquant
son ouverture par des liaisons covalentes Ex
Sels de platine, agents alkylants
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Mécanismes dactionAction sur le transport
ionique
Interactions avec les systèmes de transport
ionique transmembranaire
Ex Diurétiques de lanse, anti arythmiques
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Mécanismes dactionInteraction avec une enzyme

• Blocage de lenzyme par un inhibiteur
  enzymatique (fixation sur le site actif de
  lenzyme)
• Pas de produits de réaction (dégradation ou
  synthèse)
• Potentialiser laction du substrat
• Diminuer laction du produit de réaction

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Mécanismes dactionInteraction avec une enzyme

• Stimulation de lenzyme par un inducteur
  enzymatique (fixation sur le site actif de
  lenzyme)
• Diminuer laction du substrat
• Augmenter laction du produit de réaction
• Ex Les statines, médicaments hypocholestérolémia
  nts inhibent la HMG-CoA-réductase, enzyme
  indispensable à la synthèse du cholestérol

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Mécanismes dactionInteraction avec un récepteur

• Définition
• - cible principale des médicaments
• protéines membranaires ou intracellulaires
  activées par des substances endogènes (hormone,
  neuromédiateur,.)
• Cascade réactionnelle à lorigine dun effet
  biologique

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Mécanismes dactionInteraction avec un récepteur

• différents types de récepteurs
• récepteurs couplés à la protéine G (protéine qui
  permet le transfert dinformations à lintérieur
  de la cellule)
• récepteurs couplés à une enzyme
• récepteurs couplés aux canaux ioniques
• récepteurs nucléaires, ..
• Fixation dun substrat agoniste (ligand) ?
  réponse cellulaire au moyen dun système de
  transduction

Cours IFSI 1ère année - Esther
ROLLAND - Pharmacien
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Mécanismes dactionInteraction avec un récepteur
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Interaction médicament-récepteur

• La liaison est
• spécifique un seul type de ligand peut se
  fixer en fonction de la configuration spatiale du
  récepteur
• réversible liaison faible
• saturable nombre de récepteurs limités (action
  identique si saturation des récepteurs)
• Notion daffinité capacité à un ligand à
  pouvoir se lier à son récepteur
• Notion de sélectivité

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Interaction médicament-récepteurEtudes dose/effet
- Mesure de leffet pharmacologique pour des
doses croissantes de ligand

• comparaison de leffet entre différentes
  molécules
• prévoir la relation entre posologie et effet
  thérapeutique
• prévoir la relation entre posologie et effets
  indésirables

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Interaction médicament-récepteurZone
thérapeutique
- représente la différence entre la
concentration efficace et la concentration
toxique.
Détermination des médicaments à marge
thérapeutique étroite principe actif dont la
concentration minimale toxique est proche de la
concentration minimale efficace
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Interaction médicament-récepteur Notion
dagoniste et dantagoniste

• Stimulation (substance agoniste) du récepteur
  dont la composition chimique permet de stimuler
  la fonction naturelle de la cellule
• ex ß2 stimulant (bronchodilatateur et
  myorelaxant au niveau utérin Salbutamol)
• Blocage (substance antagoniste) fixation au
  récepteur, empêchant ainsi les substances
  naturelles stimulatrices de se fixer
• ex Anti histaminiques

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Interactions médicamenteuses

• Définition
• Modification in vivo des effets dun médicament
  par un autre médicament, un aliment ou des agents
  chimiques de lenvironnement (tabac)
• doivent être cliniquement significatives
• interactions le plus souvent défavorables mais
  quelques interactions bénéfiques

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Interactions médicamenteusesDifférents niveaux
dinteractions

• Contre-indication revêt un caractère absolu et
  ne doit pas être transgressée
• ex Alcaloïdes de lergot de seigle
  Clarithromycine ? vasoconstriction des
  coronaires ou des extrémités ou de poussées
  hypertensives
• Association déconseillée doit être le plus
  souvent évitée sauf après examen approfondi du
  rapport bénéfice/risque, et impose une
  surveillance étroite du patient
• ex Fluoxétine Tamoxifène ? Baisse de
  lefficacité du tamoxifène par inhibition de la
  formation de son métabolite actif par la
  fluoxétine

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Interactions médicamenteusesDifférents niveaux
dinteractions

• Précaution demploi association possible si
  respect des recommandations (surveillance
  clinique, biologique,..)
• ex Cyclines et Calcium ? Diminution de
  labsorption digestive des cyclines Prendre le
  calcium à distance des cyclines (plus de 2
  heures)
• A prendre en compte correspond le plus souvent
  à une addition deffets indésirables, pas de
  conduite à tenir spécifique, opportunité de
  lassociation à définir pour chaque malade
• ex Zopiclone Erythromycine ? légère
  augmentation des effets sédatifs de la zopiclone

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Interactions médicamenteuses2 types
dinteractions médicamenteuses

• Interactions pharmacocinétiques
• - perturbation du devenir de certains
  médicaments
• - concernent le cheminement du médicament
  dans lorganisme durant les 4 phases
  absorption, distribution, métabolisme,
  élimination
• - représentent la majorité des interactions
  médicamenteuses
• Interactions pharmacodynamiques
• - concernent les mécanismes daction des
  médicaments notamment au niveau des récepteurs

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Interactions pharmacocinétiquesAbsorption

• Interaction conduisant à une modification de la
  biodisponibilité dun principe actif
• modification de la vitesse dabsorption
• modification de la quantité résorbée
• Mécanismes
• - effet barrière en tapissant la muqueuse (ex
  pansements gastriques)

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Interactions pharmacocinétiquesAbsorption

• Mécanismes
• - modification du pH gastroduodénal (ex
  antiacides, antihistaminiques H2, )
• - modifications fonctionnelles du tractus
  digestif (ex laxatifs, .)
• - prise alimentaire
• - chélateurs (sels de calcium,
  colestyramine,..)
• Gestion des interactions (décalage des prises,
  substitution)

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Interactions pharmacocinétiquesDistribution

• 2 médicaments se fixant sur les mêmes sites de
  fixation de lalbumine peuvent entrer en
  compétition
• le médicament ayant le plus daffinité pour
  lalbumine pourra déplacer lautre médicament
  déjà fixé
• Ceci provoque sa libération sous forme active ?
  augmentation de son activité avec risque de
  surdosage

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Interactions pharmacocinétiquesDistribution

• graves pour les médicaments à forte fixation
  protéique et/ou les médicaments à marge
  thérapeutique étroite
• Médicaments à forte fixation protéique Anti
  vitamines K, Sulfamides hypoglycémiants, AINS,
  Fibrates, .
• Ex Anti vitamines K AINS ? risque élevé
  dhémorragie
• Médicaments à marge thérapeutique étroite
• Ex Digitaliques, Anti vitamines K, Héparine non
  fractionnée, Sulfamides hypoglycémiants, lithium,
  théophylline,

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Interactions pharmacocinétiquesDistribution

• Gestion des interactions
• - Substitution
• - Adaptation posologique
• - Suivi des taux plasmatiques pour les
  médicaments à marge thérapeutique
  étroite

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Interactions pharmacocinétiquesMétabolisme

• Interaction entre un principe actif (PA)
  métabolisé par une voie enzymatique (cytochrome
  au niveau du foie) et un autre PA qui peut
• - bloquer la voie enzymatique inhibition
• - potentialiser la voie enzymatique induction
• Les cytochromes P450 sont des enzymes, se
  répartissent en famille (CYP 1A2, 2C8, 2D6, 3A4)
• Gestion
• - Substitution
• - Adaptation de posologie

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Interactions pharmacocinétiquesMétabolisme

• Inhibition enzymatique
• - phénomène immédiat
• - diminution du métabolisme ? augmentation des
  concentrations du PA, augmentation de la durée
  daction et de lintensité du PA
• - risque de surdosage et de survenue deffets
  indésirables
• Ex Erythromycine Ciclosporine ? risque
  néphrotoxique provoqué par la ciclosporine

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Interactions pharmacocinétiquesMétabolisme

• Induction enzymatique
• - augmentation du métabolisme ? diminution de la
  concentration du PA
• - de manière progressive
• Ex Rifampicine et estroprogestatifs
  contraceptifs ? diminution de lefficacité de la
  contraception

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Interactions pharmacocinétiquesElimination

• Interaction - entre 2 PA en compétition pour
  un même mécanisme daction
• - entre 1 PA éliminé au
  niveau rénal et 1 PA néphrotoxique
• - par modification du pH
  urinaire
• Gestion
• - Substitution
• - Adaptation posologique (clairance créatinine)
• Ex diurétiques, ..

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Interactions pharmacodynamiques

• Effets additifs, de synergie, antagonistes
• Association recherchée (potentialisation des
  traitements) ou association accidentelle (échec
  de la thérapie, risques deffets secondaires)

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Interactions médicamenteusesAddition, synergie,
antagonisme

• Addition Effet de (AB) Effet A Effet B
• Synergie Effet de (AB) gt Effet A Effet B
• Antagonisme Effet de (AB) lt Effet A Effet B
• Ces 3 types dinteractions aboutissent à 2 effets
  
• interaction négative (diminution de leffet
  thérapeutique, augmentation des effets
  indésirables)
• interaction bénéfique (augmentation de leffet
  thérapeutique, diminution des effets
  indésirables)

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Effets indésirables

• Définition
• Un effet indésirable est une réaction nocive et
  non voulue se produisant aux posologies
  normalement utilisées chez lhomme pour la
  prophylaxie, le diagnostic ou le traitement dune
  maladie ou la modification dune fonction
  physiologique ou résultant du mésusage du
  médicament ou produit.

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Effets indésirables

• Evaluation régulière du rapport
  bénéfices/risques
• (ex NOCTRAN, MEPRONIZINE)
• Les effets indésirables représentent la grande
  majorité de la iatrogénie (pathologie dorigine
  médicale)
• 2 caractéristiques principales gravité et
  fréquence

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Effets indésirablesGravité

• De peu grave (érythème, sécheresse cutanée,) à
  très grave (aplasie médullaire, malformations,
  décès,)
• Fonction du malade (immunodéprimé, personne âgé,
  nouveau né,)
• Pour chaque effet indésirable forme /- sévère

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Effets indésirablesFréquence (classification
MedDRA)

• Très fréquent (gt1/10)
• Fréquent (gt1/100 à lt1/10)
• Peu fréquent (gt1/1000 à lt1/100)
• Rare (gt1/10.000 à lt1/1000)
• Très rare (lt1/10.000)

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Effets indésirablesTechniques de détection

• Essais cliniques avant la mise sur le marché
• Etudes de surveillance post marketing
  (laboratoire)
• Etudes de pharmaco épidémiologie (suivi dune
  population exposée à un médicament en situation
  de vie réelle)

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Effets indésirablesTechniques de détection

• Enquête de pharmacovigilance (à linitiative de
  lAFSSAPS ou lAgence européenne du médicament)
• Déclaration obligatoire auprès du centre de
  pharmacovigilance régional de tous les acteurs de
  santé

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Effets indésirablesDélais dapparition

• Immédiat (effets indésirables gastro intestinaux,
  réactions allergiques,..)
• Quelques jours après ladministration (fièvre
  après administration de vaccin, réaction
  allergique,..)
• Après un traitement chronique (corticoïdes)
• A larrêt du traitement (syndrome de sevrage
  après traitement par Benzodiazépines)
• Dans les générations suivantes (DISTILBENE)

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Effets indésirablesClassification

• 2 grands types deffets indésirables
• les effets indésirables prévisibles liés aux
  propriétés pharmacologiques, souvent dose
  dépendante
• les effets indésirables non prévisibles sans
  relation avec les propriétés pharmacologiques

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Effets indésirables liés aux propriétés
pharmacologiques

• Effets liés à leffet principal du médicament
• ex hypoglycémie après administration
  dinsuline
• hémorragie sous anticoagulants
• Effets liés à une propriété pharmacologique du
  médicament qui nest pas à la base de son
  utilisation
• ex ulcération digestive avec les AINS
  

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Effets indésirables non liés aux propriétés
pharmacologiques

• effets imprévisibles
• mécanisme mal connu
• sans relation avec la dose
• ex réactions immuno-allergiques

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Réactions immuno allergiques

• Manifestations diverses
• réactions cutanéo-muqueuses
• réactions bronchiques (asthme)
• choc anaphylactique
• réaction hématologique (aplasie)
• réactions rénales (néphropathies)
• maladie sérique (fièvre, arthralgie, rash
  cutané, adénopathie)

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Réactions immuno allergiquesPrévention

• identification précise de la molécule en cause
• contre indication de la molécule incriminée
• sinon interrogatoire du patient sur ses ATCD
  médicamenteux
• ex allergie à la pénicilline

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Pharmacovigilance
Objectif Surveillance et prévention du risque
deffet indésirable résultant de lutilisation
des médicaments et produits à usage humain
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Déclaration des effets indésirables

• Que déclarer ?
• tout effet indésirable grave sans délai
• tout effet inattendu (dont la nature, sévérité
  ou évolution ne correspondent pas aux
  informations du RCP)
• tout effet que vous jugez pertinent

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Déclaration des effets indésirables

• Qui doit déclarer ?
• Médecin
• Pharmacien
• Chirurgiens-dentistes
• Sages-femmes
• Pharmaciens
• (Infirmiers)
• Patient ou association agréée de patients
• Quand déclarer ?
• - Immédiatement pour les effets graves ou
  inattendus

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Déclaration des effets indésirables

• A qui déclarer ?
• Centre régional de pharmacovigilance
• - Correspondant local de pharmacovigilance pour
  les médicaments dérivés du sang

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Conclusion

• Les effets du médicament sont de 2 types
• effet recherché / effet indésirable
• Variabilité des effets (bénéfiques ou
  indésirables) interindividuelle ou intra
  individuelle liée
• état physiologique (âge, grossesse)
• état pathologique (insuffisance rénale,
  hépatique,)
• interactions médicamenteuses ou alimentaires
• sensibilité individuelle