RETENTISSEMENT FONCTIONNEL NEONATAL DES MEDICAMENTS PRIS PENDANT LA GROSSESSE

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RETENTISSEMENT FONCTIONNEL NEONATAL DES
MEDICAMENTS PRIS PENDANT LA GROSSESSE

• Pr E. Autret-Leca
• Pharmacologie
• CHRU Tours

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• Grossesse
• Tous les médicaments passent le placenta
• à fœtus imprégné, ce d'autant que
• Durée d'exposition prolongée
• prise ponctuelle ¹ prises répétées
• Médicaments lipophiles et de petit PM
• Naissance
• Disparition du système épuration maternel
• Système épurateur néonatal immature
• Foie
• Rein

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Retentissement fonctionnel néonatal des
médicaments pris pendant la grossesse

• Effet néonatal
• - est l'effet pharmacologique du médicament
• - dose dépendant
• - dose indépendant
• Type d'effet
• - imprégnation fréquente
• - sevrage plus rare T1/2 longue
• Durée des signes dépend
• - de la concentration aux différents sites
• - de la dose
• - T1/2 chez nouveau-né

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Retentissement fonctionnel néonatal des
médicaments pris pendant la grossesse

• Rôle du pédiatre de maternité ou du
  néonatologiste est de
• - se renseigner
• - prendre en charge les risques prévisibles
• de façon préventive
• de façon curative (symptomatique, spécifique)
• - penser relation possible
• médicaments/symptomatologie anormale

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Médicaments du S.N.C.

• Benzodiazépines
• Imprégnation
• Signes cliniques
• - Hypotonie, sédation
• - Troubles de la succion à mauvaise courbe
  pondérale
• - Apnées à ventilation assistée
• - Hypothermie
• Durée
• - Dépend de la dose et de la T1/2 de la molécule

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• Benzodiazépines
• Elimination lente et/ou métabolites actifs
• à 2 à 3 semaines
• T1/2 2 à 3 jours à 150 h nouveau-né
• Clorazepate TranxèneÒ nordazépam
• Chlordiazepoxide LibriumÒ â
• Diazépam ValiumÒ oxazépam (SérestaÒ)
• Brazépam LysanxiaÒ T1/2 22 h
• Clobazam UrbanylÒ métabolites
• Clonazépate RivotrilÒ actifs
• etc...

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• Benzodiazépines
• Elimination intermédiaire
• à 1 semaine
• T1/2 8 - 24 h à x 3 à 5 nouveau-né
• Alprazolam Xanax Ò
• Bromazépam LexomilÒ
• Flunitrazépam RohypnolÒ
• NarcozepÒ
• Lorazépam TémestaÒ
• Nitrazépam MogadonÒ
• Oxazépam SérestaÒ
• Elimination très courte
• Triazolam HalcionÒ

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• Benzodiazépines
• Sevrage
• Plus rare Fréquence ?
• Plus fréquent avec BZD T1/2 courte
• Hyperexcitabilité - Agitation
• Durée ? plusieurs jours ou mois !!

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• Benzodiazépines
• Prise en charge
• Eviter exposition prolongée
• demi-vie longue
• Pas d'arrêt brutal mais très lent - 3 semaines
  avant accouchement
• Substituer BZD T1/2 longue par SérestaÒ
• Nouveau-né
• Comportement
• Tétée
• Respiration
• Peuvent se discuter
• Surveillance spécialisée
• Flumazénil (AnexateÒ)
• Gavage gastrique

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Données personnelles 2004

• Connue 71
• 70 naissances (63 à terme)
• 1 mort in utero
• Malformations 6 (8,5)
• Hospitalisation
• 51 (73)
• durée médiane 5 j 2-35
• oxazépam 3 j 2-4
• vs autres BZD 7,5 j 2-35 p 0,002

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Données personnelles 2004 Manifestations
cliniques
12
Données personnelles 2004 Manifestations
cliniques

• Imprégnation BZD
• BZD seule (55,5) vs BZD psychotrope (40)
  p0,48
• oxazépam (27) vs autres BZD (49) p0,31
• posologie N (32,5) vs suprathérapeutique (50)
  p0,46

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Données personnelles 2004 Relation
posologie/imprégnation BZD
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Données personnelles 2004 Manifestations
cliniques

• Sevrage BZD
• délai survenue médiane 2 j 1-24
• oxazépam (9) vs autres BZD (23) p0,43
• arrêt BZD avant (0) vs à l accouchement (23)
  p0,33

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Données personnelles 2004 Conduite à tenir
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Médicaments du S.N.C.Hypnotiques

• Zolpidem StilnoxÒ
• Zopiclone ImovaneÒ
• devraient pouvoir être évités
• idem BZD

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Médicaments du S.N.C.Neuroleptiques

• 1ère génération phénothiazines, butyrophénones,
  benzamides
• - effets atropiniques ? FC, distension
  abdominale transitoires
• - S. Extra pyramidal, hypertonie, mouvements
  anormaux, durée prolongée ? séquelles possibles
• - troubles neuro-comportementaux
• Clozapine
• - effets atropiniques
• - sédation, leucopénie, troubles glycorégulation
  
• 2ème génération
• - effets atropiniques
• - mouvements anormaux plus rares
• - troubles glycorégulation (hyperglycémie)
• Surveillance ad hoc

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Médicaments du S.N.C.Antidépresseurs

• Tricycliques
• détresse respiratoire, signes atropiniques
• durée 2 à 3 semaines
• IMAO pas de données sur la grossesse
• éviter pendant la grossesse
• adultes troubles digestifs, HTA
• IRS irritabilité, pleurs
• agitation, tremblements, troubles du tonus, de
  la succion...
• hémorragies ? (rapportées chez l'adulte)
• Surveillance Digestif - Comportement
  (hyperexcitabilité, agitation, pleurs)

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Données personnelles 2004

• 272 grossesses exposées à un IRS
• 27 IRS fin de grossesse incluant l'accouchement
• Age 32,3 ? 5 ans

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Données personnelles 2004 - IRS

• 272 grossesses exposées dont 27 en fin de
  grossesse incluant l'accouchement
• Type
• fluoxétine 14 fluvoxamine 6
• paroxétine 4 autres 3
• Durée 35,3 ? 9,7 semaines 8-41
• Indication dépression 92 anxiété 8
• Médicaments associés 59

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Données personnelles 2004 - Résultats

• 27 nouveau-nés dont 2 prématurés (36 et 34 SA)
• - Apgar M1 et M10 (n21) ? 7 100
• - malformation 0
• Manifestations cliniques 5 (18.5) dont 2 avec
  IRS seul
• - hypotonie (2) J1
• - irritabilité/agitation (2) J1 et ?
• - trémulations (1) J2
• Autres
• - hyponatrémie sans autre cause (1) découverte à
  J9
• - pas d hypoglycémie ni hémorragie

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Littérature

• Syndrome de sevrage (Nordeng H et col, 2001) ou
  d'imprégnation (Laine K et col, 2003) ?
• - entre 22 et 30 (Chambers CD et col, 1996
  Costei AM et col, 2002) proche de notre série 18
  
• - peu sévères
• - imputabilité difficile (médts associés)
• Autres
• - hémorragie chez adulte, 2 cas chez nné
  (Duijvestijn YCM et col, 2003)
• ? pas de surveillance systématique néonatale
• - hyponatrémie fréquente sujet âgé, pas publié
  nné
• - hypoglycémie peu décrit adulte, nné
  imputabilité ??

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Médicaments du S.N.C.Lithium

• Malformation cardiaque 0.1 arrêt jusquau au
  45ème jour
• Cyanose, hypotonie, hypothermie, troubles du RC,
  hypothyroïdie
• Prise en charge
• - éviter déplétion sodée maternelle
• - arrêter ou diminuer la posologie la dernière
  semaine
• (augmentée au cours du 3ème trimestre)
• - nouveau-né RC, ECG, lithémie, comportement,
  thyroïde

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Médicaments du S.N.C.Antiépileptiques

• Exposition chronique
• Malformation
• DPK et CBZ AFTN face, cœur
• DPH dysmorphie typique retard psychomoteur
• PB réduction performances intellectuelles
• Plus récents lamotrigine, gabapentin,
  topiramate, vigabatrin, oxcarbamazépine peu
  tératogène???
• On sait peu de chose sur le retentissement à long
  terme (DPK!!!)

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Médicaments du S.N.C.Antiépileptiques

• - Sédation (phénobarbital - DPH gt DPK et CBZ)
  et/ou sevrage délai et durée variables avec T1/2
• - Inducteurs enzymatiques PB - DPH - CBZ
• Syndrome hémorragique (Vit K) à
• 15 derniers jours grossesse Vit K (10 - 20
  mg per os)
• nouveau-né Vit K IM ou IV lente 0,5 à 1 mg
• Hypocalcémie (Vit D)
• dernier trimestre Vit D (1000 UI/j)

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Antiépileptiques

• - DPK non inducteur
• Thrombopénie
• Diminution facteurs coagulation (dont I) et
  modification agrégation plaquettaire
• Toxicité hépatique, hypoglycémie
• ?Glycémie, fibrinogène, TCA, Plaquettes
• - Suivi scolaire - QI verbal

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Médicaments du S.N.C.Morphiniques

• Dépend dose - délai accouchement - molécule
• - Imprégnation . apnée
• - Sevrage . troubles digestifs, agitation,
  trémulations (90 ), troubles du sommeil,
  respiratoires et digestifs, convulsions (5
  )
• délai 2 à 3 jours (parfois plus long pour
  méthadone)
• - Prise en charge
• Score de Finnegan cri, sommeil, hypertonie,
  tremblements, convulsion, moro, digestifs,
  température
• etc...
• Substitution morphine
• Symptomatique diazépam
• Risque infectieux

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Médicaments cardiovasculairesAnticoagulants

• AVK à syndrome hémorragique à Vit K - PPSB
• Héparine à ne passe pas
• Bêtabloquants
• Passage placentaire variable
• gt 1 SectralÒ, TénormineÒ, TrandateÒ,
  LopressorÒ, SotalolÒ
• Elimination lente et action persiste après
  disparition du médicament du plasma
• Hypoglycémie - Bradycardie - Hypotension -
  Insuffisance cardiaque
• Prise en charge surveillance 3 jours de FC,
  glycémie
• hospitalisation glucagon, isoprénaline
• pas remplissage

29
Bêtabloquants Données personnelles 2004

• En 13 ans 87 grossesses exposées ?-bloquants dont
  44 en fin de grossesse
• Indication ?-bloquants n 39
• - HTA 67, troubles rythme 23, migraine 5,
  autres 5
• Type 44 patientes
• labétolol 11, propranolol 7, aténolol 6,
  acébutolol 5, bisoprolol 5, sotalol 4, autres 6
• Début ?- T1 70 T2 5 T3 25
• Durée ?- 27 ? 15 semaines 1 J - 41 S
• Posologie ?- toujours conforme RCP
• Médicaments associés 59

30
Données personnelles 2004 Issue des grossesse
exposées aux bêtabloquants
31
Manifestations compatibles avec effet
bêtabloquant Données personnelles 2004

• N 19 enfants / 39 connus (49)
• Hypoglycémie 11
• Bradycardie 6
• Bradycardie Hypoglycémie 1
• Hypotension 1

32
Relation RCIU/bêtabloquantDonnées personnelles
2004

• ß-bloquant RCIU
• Labétalol 8 1 (12.5)
• Propranolol 7 2 (29)
• Acébutolol 5 2 (40)
• Aténolol 4 3 (75)

33
Prise en charge néonatale (n 44)Données
personnelles 2004

• Recommandée Réalisée
• Hospitalisation 44 36
• 8 j ? 7
• Glycémie, FC, PA 44 35

34
Médicaments cardiovasculaires

• Bêtamimétiques
• Si perfusion, forte dose
• - Tachycardie, insuffisance cardiaque - OAP
• - Hyper/hypoglycémie
• - Hypokaliémie
• Antagonistes du calcium
• Peu de problèmes mais peu de données
• Hypotension (cas isolé de détresse fœtale avec
  nifédipine, rien avec nicardipine), hypotonie ?

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Médicaments cardiovasculaires

• IEC - Sartans
• Contre indiqués à partir du 3ème mois
• Insuffisance rénale - Anurie
• Amiodarone
• Elimination très lente
• Imprégnation par iode goitre, hypothyroïdie

36
Médicaments des maladies rhumatismales

• Méthotrexate
• contre-indiqué pendant la grossesse
• toxicité hématologique surveillance
  hématologique
• Mesalazine
• exceptionnelles atteintes rénales
• doses efficaces les plus faibles ( à 2 g si
  possible)
• contrôle fonction rénale à la naissance
• Salazopyrine
• idem car un des métabolites est la mesalazine

37
Hormones

• ATS
• Hypothyroïdie néonatale - goitre
• Peu de retentissement néonatal et ultérieur si
  traité dès la naissance
• Limiter les doses et dosages nouveau-né T3, T4
  TSH à J5
• Corticoïdes
• Sevrage à insuffisance hypophysaire
  exceptionnelle, retardée (perte de sel)
• Surveillance glycémie, poids, ionogramme

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Anti-infectieux

• Sulfamides à traitement à envisager que si
  nécessaire en fin de grossesse
• Anémie hémolytique si déficit en G6PD à
  surveillance hématologique
• Augmentin? ? ECUN

39
AINS

• Toxicité cardio-pulmonaire
• HTPA - Fermeture du canal artériel,
  cardiomyopathie, insuffisance tricuspidienne
• Décès
• Toxicité rénale oligoamnios, insuffisance
  rénale, anurie
• hyperkaliémie
• Toxicité plaquettaire à hémorragies
• Toxicité digestive faible
• Prise en charge
• Contre-indiqués à partir du 5ème mois révolu
• Si nécessaire substitution par corticoïdes
• Surveillance cœur, rein

40
Antirétroviraux (traitement du SIDA)

• Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
  inverse zidovudine (RétrovirÒ), lamivudine
  (EpivirÒ) ...
• - anémie
• - pathologie mitochondriale
• Inhibiteurs non nucléosidiques de la
  transcriptase inverse néviparine (ViramuneÒ),
  delavirdine (RescriptorÒ)...
• - toxicité néonatale mal connue
• Antiprotéases saquinavir (InviraseÒ), indinavir
  (CrixivanÒ) ...
• - toxicité néonatale mal connue

41
Antirétroviraux (traitement du SIDA)

• Polythérapie
• - atteintes hématologiques lignée blanche,
  rouge, hyperplaquetose
• - troubles digestifs (vomissements, diarrhée,
  ...)
• - troubles neurologiques (agitation, hypertonie,
  troubles oculomoteurs, ...)
• - troubles métaboliques (augmentation des
  lactates, des lipases, des triglycérides,...)
• - troubles ioniques hyperkaliémie

42
Conclusion

• Poser les bonnes questions
• - Penser médicaments y compris automédication
• - Chronologie de prises et d'arrêt/accouchement
• - Actions pharmacologiques
• durée prolongée
• d'expression particulière
• - Intrication cause de prescription-effet
  médicament
• - Documenter relation médicament-effet par
  dosage médicament
• - Rapporter les cas au CRPV
• Prise en charge adaptée

43
REGLES DE PRESCRIPTION PENDANT LA GROSSESSE

• E. Autret-Leca, A.P. Jonville-Béra
• Pharmacologie
• CHRU Tours

44
Raisonner en terme de femme susceptible dêtre
enceinte en âge de procréer

• 1 - Période la plus à risque  début de
  grossesse  la femme (et le médecin) ignore
  encore la grossesse
• Exposition médicament inquiétude médicale,
  angoisse maternelle
• 2 - Souvent évitable

45
Trois situations

• 1 - Démarche préventive, avant grossesse ou avant
  prise de médicament
• conseil thérapeutique prescrire ou pas
• 2 - Exposition à un médicament a eu lieu pendant
  la grossesse
• évaluation du risque
• 3 - Malformation ou pathologie néonatale quel
  est le rôle du M. ?
• démarche de pharmacovigilance, diagnostic
  rétrospectif

46
Question posée avant grossesse (m. chronique)
ouavant prise du médicament (m. aiguë)

• Décision non urgente
• Synthèse information (/- aide)
• - M dont les données sont les plus rassurantes
• - Risques arrêt ou substitution
• - Eléments de surveillance mère et fœtus
• Information de la femme

47
Question posée après prise du M.Situation la
plus fréquente et la plus difficile

• 1 - Evaluation du risque fœtal (et/ou néonatal)
• T1 arrêt grossesse (exceptionnel)
• T2 ou T3 dépistage et surveillance
• 2 - Information
• 3 - Décision
• risque
• désir parents
• possibilité dépistage anténatal

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Analyse du risque individuel

• Tous les médicaments pris par la mère passent
  chez le fœtus sauf les grosses molécules
  (hormones,)
• Analyse du risque médicamenteux
• - période d'exposition/développement fœtal
• - médicament

49
Moment dexposition et sa durée

• Durée dexposition gt durée de prise de M (T1/2)
• Trois périodes
• - Avant limplantation lt J12 risque faible
• - Période embryonnaire J 13 - J 56 risque
  tératogène
• - Période fœtale gt fin du 2ème mois
• toxicité fœtale
• manifestations néonatales

50
Risque malformatif certain, absent, imprécis

• Ê Tératogénicité certaine
• - tératogène puissant fréquence élevée (20-60)
  de malformations
• ex Roaccutane?, thalidomide
• - tératogène moins puissant fréquence
  malformations gt population non traitée
• ex antiépileptiques, lithium, AVK,
  misoprostol

51
Risque tératogène certain mais faible
52
Risque malformatif

• Ë Médicaments non tératogènes
• amoxicilline, paracétamol,...
• Ì Médicaments à informations limitées les plus
  fréquents
• - tératogénicité variable chez l'animal
• - recul insuffisant chez l'Homme

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Médicament

• Données animales 2 espèces
• - pas totalement extrapolables à lhomme
• - classe non tératogène (macrolides) avec
  nouveau médicament tératogène
  (clarithromycine...)
• Données humaines
• - cas isolés de malformations
• - séries de cas avec malformations similaires
• - études de pharmacoépidémiologie

54
Méthodes de pharmacoépidémiologie

• - Registres de malformations Dépakine?,
  Lithium?, IRS
• - Cohortes fréquence malformations femmes
  exposées à un médicament vs non exposées
• ex IRS, IPP, bêtametasone
• - Cas-témoins consommation médicaments par
  mères denfants normaux vs malformés
• ex DES et cancer du vagin
• - Essais effet préventif (acide folique/AFTN)

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Risque néonatal

• 1 - Risque inévitable lié à leffet
  pharmacologique du médicament et dose dépendant
• 2 - Type d'effet
• - imprégnation fréquente
• - sevrage plus rare (T1/2 longue)
• 3 - Durée des signes dépend
• - de la dose
• - T1/2 chez nouveau-né
• 4 - Expositions les plus fréquentes
• - bêtabloquant et de en I. calcique
• - AINS pourtant CI au 3ème trimestre
• - benzodiazépine
• - ADT et de en IRS
• - anti-épileptique inducteur enzymatique ou non
• - corticoïde

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Sources dinformations du prescripteur

• Evolution des connaissances
• Ê VIDAL (RCP)
• non respect responsabilité du prescripteur
• Ë Centre Régional de Pharmacovigilance

57
VIDAL (RCP)

• 1- Utilisation possible pendant la grossesse
• Ä choix à privilégier
• - données totalement rassurantes  Ex
  paracétamol
• x peut être utilisé pendant la grossesse
• - données rassurantes mais incomplètes  Ex
  érythromycine
• lutilisation de x peut être envisagée si
  besoin

58
VIDAL (RCP)

• 2 - Utilisation qu'en l'absence d'autre
  alternative et dun bénéfice important à pouvoir
  justifier
• - données trop parcellaires  Ex enoxaparine,
  propofol
• il est préférable, par mesure de précaution, de
  ne pas utiliser x  énoxaparine
• - suspicion deffet nocif Ex clarithromycine
• lutilisation de x est déconseillée et chez la
  femme en âge de procréer nutilisant pas de
  contraception efficace..mais cet élément ne
  constitue pas un argument pour conseiller
  une interruption systématique de grossesse mais
  conduit à une surveillance périnatale soigneuse

59
VIDAL (RCP)

• 3 - Utilisation formellement contre indiquée car
  risque malformatif ou foetotoxique prouvé
• ? à ne jamais être utiliser
•  lutilisation de x est contre indiquée et chez
  la femme en âge de procréer nutilisant pas de
  contraception efficace 

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Règles de prescription

• 1/ Toujours penser femme en âge de procréer entre
  15 et 45 ans
• si Tt ponctuel et/ou au long cours
• Ä ne pas donner M tératogène ou récent
• Ä prévenir quil faudra planifier la
  grossesse
• 2/ Femme enceinte 
• Le choix du médicament à utiliser dépendra
• è terme de la grossesse 
• è bénéfice pour le mère
• è risque fœtal

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Règles de prescription (suite)

• 3/ Au 1er trimestre
• Ä ne jamais prescrire un M tératogène
  (contre-indiqué)
• Ä ne prescrire un M tératogène moins puissant que
  si nécessité absolue (Célébrex, Nizoral,...)
• Ä ne pas prescrire un nouveau médicament
• Ä privilégier les médicaments les plus anciens
• 4/ Aux 2ème et 3ème trimestres
• Ä ne jamais prescrire M non autorisé pendant le
  2ème ou 3ème trimestre (IEC, sartan, AINS,...)
• Ä choisir M le moins foetotoxique et avec la
  meilleure tolérance néonatale
• 5/ Fin de grossesse 
• Ä choisir M ayant le moins de retentissement
  néonatal

62
Conclusion

• Femme en âge de procréer
• choisir les médicaments réputés non tératogènes.
• Femme enceinte
• 1. consulter le Vidal avant chaque prescription
• 2. ne prescrire que M dont l'efficacité est
  prouvée
• 3. préférer M avec grand recul dutilisation
• 4. éviter M récemment commercialisés
• 5. mettre en garde contre lautomédication (AINS)
• Femmes avec traitement chronique  informer de
  nécessité de planifier la grossesse
• é Rôle Centre de Pharmacovigilance