Morphiniques: m

1
Morphiniques mécanismes d action et utilisation
clinique

• Marcel Chauvin
• Service dAnesthésie-Réanimation
• Hôpital Ambroise Paré (Boulogne)

2
Classification des morphiniques

• Morphinomimétiques
• - Actions dépendantes de la dose

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Classification des morphiniques

• Morphinomimétiques
• - Actions dépendantes de la dose
• Morphiniques agonistes antagonistes
• - Effet plafond
• - Action antagoniste

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Classification des morphiniques

• Morphinomimétiques
• - Actions dépendantes de la dose
• Morphiniques agonistes antagonistes
• - Effet plafond
• - Action antagoniste
• Effets
• - Analgésie
• - Dépression resp.

5
Mécanisme d action
6
Récepteurs morphiniques

• 1971 mise en évidence par Goldstein et al.
• 1973 description de la liaison ligand-récepteur
  spécifique par 3 équipes indépendantes (Pert et
  Snyder, Simon et al., Terenius et al).
• 1975 Hughes et al. isolent la Met et la
  Leu-enképhaline.
• Plusieurs classifications Martin et al (1976),
  Lord et al (1976), Parternak et al (1980).
• Plus récemment clonage des récepteurs
  morphiniques.

7
Clonage des récepteurs morphiniques

• Récepteurs µ, ?, ?
• 400 AA, 55 à 70 d AA identiques
• (Evans et al1992, Kieffer et al 1992, Chen et al
  1993, Yasude et al 1993)
• Impossibilité de dissocier l analgésie des
  effets indésirables

8
Sous types de récepteurs µ MOR-1
Pasternak. Neuropharmacolology 200447312-23.
9
Sous types de récepteurs morphiniques (µ, d, k)

• Signification fonctionnelle?
• Expression différentes des gènes des récepteurs
  morphiniques selon la région du SNC et dans une
  même région lexpression des neurones diffère
• - les neurones de la cornes dorsales expriment
  MOR-1 et MOR-1C, mais tandis que MOR-1 est
  présent en pré et postsynaptique, MOR-1C nest
  présent quen présynaptique.

10
Récepteurs morphiniques

• R µ morphine Analgésie
• Dépression resp
• R ? pentazocine Analgésie
• nalbuphine Antagonisme µ

11
Localisations des récepteurs morphiniques

• Spinales µ gt ? gt ?
• - présynaptiques couches I et II
• - postsynaptiques quantité plus faible
• Supraspinales
• Périphériques
• - associées à l inflammation

12
(No Transcript)
13
Morphiniques au niveau médullaire
Périphérie
Présynaptique diminution du PA
Moelle épinière
Postsynaptique hyperpolarisation
Cortex
Douleur
14
Morphinique - Action cellulaire
Extracellulaire

Membrane cellulaire
_ _ _ _ _ _ _
G
Intracellulaire
15
Action supraspinale des morphiniques
16
(No Transcript)
17
Effets des morphinomimétiquesSimilitudes

• Analgésie
• Effets psychomonteurs et psychoaffectifs
• Effets respiratoires
• Effets cardiovasculaires
• Effets digestifs
• Effets urinaires
• Effets sur l œil
• Tolérance
• Dépendance physique / psychique (assuétude)

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Analgésie morphinique

• Intense et constante
• Dépendante de la dose
• S exerce à l égard de tous les types de douleur
  (excès de nociception ou non)
• Variabilité inter et intra-individuelle
• - inter-individuelle cinétique et dynamique
• - intra-individuelle niveau de douleur et de
  vigilance

19
DPO - Chir ortho - Péthidine
Concentration (µg/ml)
Austin et al. 1980
20
Polymorphisme (A118G) des récepteurs morphiniques
Lötsch et al. Pharmacogenetics 2002123-9.
21
Effets sur le SNC

• Pas d amnésie
• Pas ou peu d hypnose
• Modification de l EEG fréquence,
• amplitude (alpha théta delta)
• Potentiels évoqués visuels, auditifs et
  somesthésiques et BIS non modifiés

22
Effects of opioids on loss of consciousness and
BIS

Bis équivalents

P lt 0.05
Lysakowski et al. Br J Anaesth 200186523-7
23
Awakening effect-site propofol vs. effect-site
fentanyl
Iwakiri et al. Anesth Analg 2003961651-5.
24
Effets respiratoires

• Dépression respiratoire
• - centrale commande (fréquence)
• - périphérique diminution du volume courant et
  occlusion des VAS (compensée par lhypercapnie
  Mildh et al. Anesth Analg 200193939-46)
• Rigidité thoracique (centrale)
• Dépression de la toux et du soupir
• Bronchoconstriction

25
Dépression du contrôle ventilatoire
Infraclinique
Contrôle
Apparaît pour les doses analgésiques les plus
faibles
Ventilation / min
P CO2 alvéolaire
Belville et Seed 1960
26
Facteurs de risque d apnée morphinique

• Dose excessive
• Absence de stimulation nociceptive

27
Douleur résiduelle et effets respiratoires de la
morphine
PCA, puis bloc fémoral. Chir du genou
Combes et al. Anesth Analg 200090156-60
28
Douleur résiduelle et effets respiratoires de la
morphine
Combes et al. Anesth Analg 200090156-60
29
Facteurs de risque d apnée morphinique

• Dose excessive
• Absence de stimulation nociceptive
• Somnolence
• Agents sédatifs
• Age
• Hypovolémie
• Insuffisant respiratoire
• ATCD d apnée du sommeil

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Mophiniques et sommeil

• Diminution du sommeil paradoxal sous morphiniques
  
• Risque de rebond de sommeil paradoxal après
  l arrêt du morphinique avec recrudescence
  d apnée du sommeil.

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Morphiniques et dépression respiratoire

• Index thérapeutique chez le patient en VS
• 3
• Quels que soient
• - la voie d administration
• - le morphinique

32
Concentration de péthidine (µg/ml)
Effets thérapeutiques
Effets respiratoires
33
Exon 2 manquant dans le gène du récepteur µOR
Dahan et al. Anesthesiology 200194824-32.
34
Exon 2 manquant dans le gène du récepteur µOR
Hot-plate test
Tail-immersion test
Dahan et al. Anesthesiology 200194824-32.
35
Courbe concentration-effet de la morphine
Dahan et al. Anesthesiology 20041011201-9.
36
Effets cardiovasculaires

• Bradycardie vagale
• Diminution de l hypertonie sympathique
• (hypovolémie, HTA )
• Histamino-libération dose-dépendante (morphine à
  partir de 1 mg/kg IV et péthidine)
• Dépression myocardique (péthidine)

37
Effets digestifs

• Nausées et vomissements
• Diminution du transit intestinal
• Hypertonie des sphincters (oddi, pylore).

38
Zone chémoréceptrice (4ème ventricule, CTZ)
Antagonistes
Prométhazine
Ondansétron
Dropéridol
Atropine
Agonistes
CTZ
39
Antiemetics during PCA
Droperidol
Droperidol IV bolus (0.5-1 mg) effective to TT
N/Vo without dose-responsiveness. PCA 50 µg/ml
Lack of evidence for other antiemetics.
Tramèr et al. Anesth Analg 1999,881354-61.
40
Neuroleptiques pour traiter les nausées et
vomissements des morphiniques

• Dopéridol IV 0,5 à 1,5 mg
• Haldol faible 10 gouttes X 4 par jour

41
Effets urinaires

• Dysuries, rétentions d urines
• - augmentation du tonus des fibres circulaires
  du sphincter vésical
• - diminution de la tonicité des fibres
  longitudinales
• Voies péridurales et IT gt voies générales
• Mobilisation

42
Effets psychodysleptiques

• Effets psychomoteurs
• - agitation
• - sédation
• Effets psychoaffectifs
• - euphorie, bien-être
• - dysphorie

43
Dépendance physique et assuétude (dépendance
psychique)

• 0 quand les morphiniques sont prescrits dans un
  but thérapeutique.
• Mais, surveiller en cas d administration de
  morphiniques au long court pour des pathologies
  non cancéreuses.

44
Tolérance ou accoutumance

• Augmentation des doses pour obtenir le même effet
  (analgésique, antinociceptif, dépresseur
  respiratoire)
• - chronique
• - aiguë

Tolérance aiguë associée à une hyperalgésie
45
Tolérance aiguë et hyperalgésie induites par les
opiacés
Durant la perfusion
Kissin et al. Anesth Analg 2000911483-8.
46
Le cas du fentanyl
Effet dose sur l hyperalgésie
Célèrier et al. Anesthesiology 200092465-72.
47
Hyperalgésie et tolérance
Laulin et al. Anesth Analg 2002941263-9
48
Hyperalgésie et tolérance
Laulin et al. Anesth Analg 2002941263-9
49
Hyperalgésie et tolérance
Laulin et al. Anesth Analg 2002941263-9
50
Opioïde

Rµ
OP3
Systèmes inhibiteurs
-
Nociception
--------------------
Analgésie
Effet de courte durée
51
Opioïde

Rµ
OP3
Systèmes inhibiteurs
-
Nociception
--------------------
Intérêt des antagonistes NMDA associés au
opiacés
Analgésie
Effet de courte durée
52
Morphinomimétiques - Différences

• Cinétique et puissance d action
• Pharmacocinétique
• Métabolisme

53
Facteurs conditionnant la cinétique et la
puissance d action

• Cinétique d action
• - Délai temps d équilibration au niveau du
  site d action Index de diffusion tissulaire
• - Durée d action demi-vie contextuelle
  ( context-sensitive half-time )
• Puissance d action
• - affinités aux récepteurs µ

54
Index de diffusion tissulaire
55
Diffusion au travers de la BHE
BHE
Facteurs - PM - Fix protéines - pKa -
Liposolubilité
56
Fraction diffusible
57
Index de diffusion
58
Morphine
Conc
LCR
Plasma
Temps
Hug et Murphy, 1979
59
Fentanyl
Conc
Plasma
LCR
Temps
Hug et Murphy, 1979
60
Délai daction des morphiniques
Shafer et al. Anesthesiology 1991. Minto et al.
Anesthesiology 1997.
61
Opioid induction times
P lt 0.05 vs. Morphine P lt 0.05 vs. Fentanyl



Sanford et al. Anesth Analg 198665259-66.
62
Demi-vie contextuelle
63
(No Transcript)
64
Paramètres pharmacocinétiques
Egan et al. Anesthesiology 199684821-33.
65
Apnées secondaires

• Par accumulation ( recirculations)
• - fentanyl à partir de 5 µg/kg
• - sufentanil à partir de 0,5 µg/kg
• Par retard d élimination
• - alfentanil à partir de 40 µg/kg

66
Métabolisme du fentanyl et dérivés

• Métabolisme hépatique (cytochrome P 450 3A4)
• - fentanyl
• - sufentanil Rôle du Vd SS
• - alfentanil
• Estérases tissulaires et sanguines non
  spécifiques
• - rémifentanil

67
Métabolisme hépatique du fentanyl et dérivés

• Extraction hépatique
• - 0,7 pour le fentanyl et le sufentanil
• - 0,3 pour l alfentanil
• La décroissance plasmatique de l alfentanil est
  plus dépendante du métabolisme hépatique que
  celles du fentanyl et du sufentanil
• - importances respectives des processus de
  distribution et d élimination.

68
Facteurs diminuant la Cl de l ALF

• Cirrhose
• Age gt 70 ans
• Insuffisance cardiaque
• Chirurgie abdominale
• Cimétidine
• Erythromycine
• Théophyline
• ?-bloquants

69
Métabolisme des morphiniques
70
Elimination rénale des métabolites

• Risque d accumulation des métabolites actifs
  pour la morphine, accumulation du métabolite 6
  GC.
• Conséquences pour la morphine adapter les doses
  chez l insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer
  son administration en cas d IR sévère.
• Pas d adaptation des doses de fentanyl en cas
  d IR car les métabolites sont inactifs.

71
Elimination rénale des métabolites

• Risque d accumulation des métabolites actifs
  pour la morphine, accumulation du métabolite 6
  GC.
• Conséquences pour la morphine adapter les doses
  chez l insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer
  son administration en cas d IR sévère.
• Pas d adaptation des doses de fentanyl en cas
  d IR car les métabolites sont inactifs.

Le problème de la morphine n est pas
l insuffisance hépatique, c est
l insuffisance rénale
72
Affinité pour les récepteurs µ

• Déterminante de la puissance d action dose

73
Affinité versus dose efficace
Affinité
Suf
Fen
10
Mor
50-100
Peth
10
Dose
74
Pharmacocinétique de la voie sous-cutanée

• Variation inter et intra-individuelle de la
  résorption pour tous les morphiniques
• Plus le morphinique est liposoluble et plus le
  délai d action est court
• - pour la morphine, pic d action à 1 heure.

75
Pharmacocinétique de la voie orale

• Biodisponibilité de la morphine orale de 25
• Mais le métabolite 6 GC intervient dans l action
  de la morphine orale
• D où la nécessité de ne multiplier que par 2 la
  doses de morphine parentérale pour connaître la
  dose équivalente par voie PO.

76
Morphine per os

• Morphine à libération immédiate toutes les 4 h.
• Morphine à libération prolongée

77
Morphine retard

• Moscontin ou Skénan
• - toutes les 12 heures
• - 10, 30, 60, 100, 200 mg
• Kapanol
• - toutes les 24 heures
• - 20, 50 mg

78
Patch de fentanyl (Durogésic)

• 25, 50, 75, 100 µgh
• Durée d application 3 jours
• Résorption lente plateau à 12 heures
• Décroissance lente T1/2 de résorption-diffusion
  de 20 h

79
Morphiniques par voie périmédullaire
80
Dose efficace vs. liposolublité
Dose S/C Dose péri
Morphine
100
Péthidine
Fentanyl Sufentanil
1
Liposolubilité
Van Den Hoogen and Colpaert. Anesthesiology 1987
81
Sufentanil - PCA IV versus PCEA
Menigaux et al. Anesth Analg 2001,93472-6.
82
Voie péridurale - Voies de diffusion des
morphiniques
Morphiniques dans l espace péridurale
83
Durée d action pharmacocinétique dans le LCR

• Morphine 3 mg dans l espace péridural ou 0,2 mg
  dans le LCR ? durée d analgésie de 12 à 24 h.
• Raisons concentration très élevées dans le LCR
  car faible distribution
• Fentanyl et autres morphiniques liposolubles
  inverse

84
PCEA

• Bupivacaine 0,125 ou ropivacaine 0,2
• Morphine 0,025 mg/ml
• Débit de base 3-5 ml.h-1
• Bolus 3 ml
• Période réfractaire 20 min.

85
Morphiniques agonistes antagonistes

• Pentazocine (Fortal)
• Nalbuphine (Nubain)
• Buprénorphine (Temgésic)

Limites - effet plafond - effet antagoniste -
effets indésirables
86
Morphiniques agonistes antagonistes
87
Effet plafond

• Effet plafond sur l analgésie et la dépression
  respiratoire
• - nalbuphine 20 mg 10 mg de morphine
• Pas de dépression respiratoire sauf si facteurs
  de risque
• - buprénorphine gt 0,3 mg gt 10 mg de morphine
• Apnée non antagonisable par la naloxone

88
Autres effets agonistes de la nalbuphine
89
Autres effets agonistes de la buprénorphine vs.
morphine
90
Conclusion

• Peropératoire fentanyl et dérivés
• - peu d hypnose
• - pas d amnésie
• - effet antinociceptif
• Postopératoire morphine
• - place limitée des agonistes antagonistes
• Dans tous les cas titrer la dose
• - variabilité interindividuelle

91
(No Transcript)
92
Diminution de la MAC

• - Vieillissement
• Hypothermie
• Morphiniques
• BZD, barbituriques
• Antagonistes NMDA
• - Anesthésiques locaux

93
Augmentation de la MAC

• - Hyperthermie
• Alcoolisme

94
Pas deffet sur la MAC

• Durée danesthésie
• Sexe
• - Equilibre acidobasique
• - Hypertension artérielle
• - Anémie modérée