Cromosomopatie

1
Cromosomopatie

• Vincenzo Nigro
• Laboratorio di genetica - Dipartimento di
  Patologia Generale, Seconda Università degli
  Studi di Napoli
• Telethon Institute of Genetics and Medicine,
  Napoli

2
Consulenza genetica

• La consulenza genetica è comunicazione informata
  ed appropriata
• Per essere informata deve partire
  dallindividuazione di un difetto genetico in un
  paziente e dal calcolo del rischio per gli altri
  componenti della famiglia
• Per poter essere appropriata deve saper stabilire
  un rapporto di fiducia e di confidenza senza
  essere direttiva, cioè non deve indirizzare la
  famiglia verso un unico obiettivo, ma lasciare
  libertà di valutazione e di scelta
• La consulenza genetica può riguardare
• 1. la diagnosi di una malattia genetica
  clinicamente manifesta
• 2. il rischio riproduttivo di una coppia in epoca
  preconcezionale
• 3. la diagnosi prenatale
• 4. la predizione di una malattia genetica futura
• 5. la suscettibilità genetica

3
Consulenza genetica

• distinguiamo due grandi categorie di patologie
  genetiche
• monoalleliche, dovute alla mutazione di una sola
  copia del DNA
• bialleliche, dovute a mutazioni di entrambe le
  copie del DNA
• patologie a penetranza completa (in genere
  disordini mendeliani)
• a penetranza incompleta, o addirittura
  circoscritta.
• La consulenza genetica cerca di stabilire quali
  membri della famiglia sono interessati ed
  eventualmente quali possono essere portatori, e
  quindi calcolare la probabilità di ogni altra
  persona nella famiglia (anche non ancora nata) di
  essere un portatore o di ereditare la malattia

4
rischio riproduttivo generale

• per una coppia per cui lanamnesi personale e
  familiare abbiano escluso un incremento del
  rischio rispetto alla popolazione è
• 3-5 in caso di difetti congeniti rilevabili
  alla nascita (anomalie cromosomiche 0.65)
• 8-10 rilevabili entro i 10 anni di età

5
Durante la mitosi
ciascun cromosoma si duplica producendo due copie
identiche i cromatidi
fratelli. I cromatidi restano
associati mediante il centromero.

• le copie si separano.
• ciascuna copia migra in una cellula

centromero
6
LE FASI DELLA MITOSI

• Interfase
• Profase
• Metafase
• Anafase
• Telofase

7
meiosi

• La meiosi è il processo che porta alla formazione
  dei gameti
• I gameti sono cellule aploidi hanno la metà dei
  cromosomi delle cellule diploidi
• 23 è il numero di cromosomi dei gameti
• 46 è il numero di cromosomi di ogni altra cellula
  umana
• La meiosi consiste in due divisioni cellulari
  meiosi I (riduzionale) e meiosi II (equazionale)
  che producono quattro cellule aploidi

8
meiosi

• Meiosi I
• Replicazione del DNA
• 46 cromosomi
• 92 Cromatidi / 92 dsDNA
• Divisione riduzionale
• separazione delle coppie di cromosomi
• 23 cromosomi
• 46 cromatidi / 46 dsDNA
• Meiosi II
• Separazione dei cromatidi
• 23 cromosomi
• 23 cromatidi / 23 dsDNA

9
Meiosi I 46 cromosomi 92 Cromatidi / 92 dsDNA

1. Profase I ciascun cromosoma si duplica e le due
   parti restano strettamente associate. Questi sono
   chiamati cromatidi fratelli. Il crossing-over
   avviene in questa fase
2. Metafase I I cromosomi omologhi si allineano al
   piano equatoriale
3. Anafase I Le coppie omologhe si separano e i
   cromatidi fratelli restano uniti
4. Telofase I le due cellule figlie contengono solo
   un cromosoma di ciascuna coppia

10
meiosi I, profase I

• Leptotene
• i cromosomi si rendono visibili
• Zygotene
• le coppie di cromosomi omologhi formano le
  tetradi
• Pachitene
• crossing over
• Diplotene
• i cromosomi iniziano a separarsi ma sono tenuti
  insieme dai chiasmi
• Diacinesi
• ulteriore accorciamento dei cromosomi omologhi

11
Meiosi II 23 cromosomi 23 cromatidi / 23 dsDNA

1. Profase II il DNA delle due cellule figlie non
   si replica.
2. Metafase II i cromosomi si allineano al piano
   equatoriale
3. Anafase II I centromeri si dividono e i
   cromatidi fratelli migrano separatamente a
   ciascun polo
4. Telofase II la seconda divisione cellulare è
   completa. Quattro cellule figlie aploidi (23)
   sono ottenute

12
Gametogenesi
Oogonium
Spermatogonium
Primary oocyte
Primary spermatocyte
Secondary oocyte
Secondary spermatocytes
Polar Body I
4 spermatids
Polar Body II
Fertilized Ovum
4 spermatozoa
13
maschio
Oogonium
spermatogonio
Per tutta la vita
Mitosi alla pubertà
Primary oocyte
spermatocita primario
Meiosi in 64gg
Secondary oocyte
spermatocita Secondario
Polar Body I
4 spermatidi
Polar Body II
Fertilized Ovum
4 spermatozoi
14
Oogonio
Mitosis
oocita primario
femmina
oocita secondario e corpo polare I
Fertilized Ovum Polar body II
15
Cromosomi (corpi colorati)

• durante il ciclo cellulare i cromosomi replicano
  e si formano due cromatidi fratelli tenuti
  insieme dal centromero
• braccio corto p (petit)
• braccio lungo q (lettera successiva)

16
(No Transcript)
17
citogenetica di routine
da linfociti sono rappresentativi di ciascun
altra cellula del corpo
18
(No Transcript)
19
citogenetica prenatale

• da amniociti
• da villi coriali
• dovrebbero essere rappresentativi delle cellule
  del feto

• difficili da ottenere

20
(No Transcript)
21
Cromatina (DNAproteine)

• Eucromatina - meno condensata contiene il DNA
  codificante
• Eterocromatina - più condensata non contiene DNA
  codificante, ma solo DNA non codificante
• Telomeri - cappucci allestremità dei cromosomi
  che comprendono ripetizioni multiple della
  sequenza TTAGGG
• Centromeri - regioni specializzate di DNA che
  forniscono il sito di ancoraggio del fuso mitotico

22
Eucromatina ed eterocromatina
23
Tecnica Procedura Banding pattern
bandeggio G Proteolisi limitata seguita dalla colorazione Giemsa Le bande scure sono ricche in AT Le bande chiare sono ricche in GC

bandeggio R denaturazione al calore seguita dalla colrazione con Giemsa Le bande scure sono ricche in GC Le bande chiare sono ricche in AT

bandeggio Q digestione enzimatica e colorazione con un colorante fluorescente, cioè la Quinacrina Le bande scure sono ricche in AT Le bande chiare sono ricche in GC

bandeggio C denaturazione con idrossido di bario e poi colorazione con Giemsa Le bande scure sono ricche in eterocromatina costitutiva
24
(No Transcript)
25
(No Transcript)
26

• metacentrici, se il centromero è centrale 1, 2,
  3, 16, 17, 18, 19
• submetacentrici, se il centromero non è centrale
  e non è vicino ad unestremità 4, 5, 6, 7, 8, 9,
  10, 11, 12, 20, X, Y
• acrocentrici, se il centromero è vicino ad
  unestremità 13, 14, 15, 21, 22

27
(No Transcript)
28
CCDS IDs per chromosome CCDS IDs per chromosome
Chromosome Count
1 2,513
2 1,548
3 1,299
4 898
5 1,028
6 1,236
7 1,094
8 807
9 921
10 971
11 1,509
12 1,240
13 385
14 749
15 711
16 967
17 1,370
18 350
19 1,616
20 672
21 282
22 530
X 967
Y 53
XY 23
29
Eteromorfismi citogenetici

• Variazione pericentromerica del crom. 9 9qh
• Inversione 9 inv
• Variazione inversione

30
Ereditarietà della variazionepericentromerica
del cromosoma 1
31
Le alterazioni cromosomiche sono più frequenti al
crescere delletà materna, mentre le mutazioni
puntiformi sono legate al numero di divisioni
cellulari che avvengono circa ogni 15 gg nella
linea germinale maschile
32
tritest interpretazione dei risultati
anomalia fetale AFP Alfa-feto proteina Beta hCG uEestriolo non coniugato
NTD difetti del tubo neurale Normale Normale
Trisomia 21
Trisomia 18
NTD anencefalia, spina bifida and encefalocele
33
Il duotest (double screen) include la valutazione
del PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein
A) e la frazione libera della gonadotropina
corionica (free-betaHCG). Viene effettuato tra la
10ma e la 13ma settimana di gravidanza dal siero
della gestante
Translucenza nucale free-bHCG PAPP-A
Trisomia 21 -
Trisomia 13,18 - - - -
S. di Turner /- -
Triploidia materna /- - - - - - - -
Triploidia paterna /-
34
Patologia fetale Sensibilità
NTD - AFP solo 75-80 spina bifida 95 anencefalia
Trisomia 21 - Tritest 70 Down sindrome
Trisomia 18 - Tritest 80 sindrome di Edward
35
Anomalie ecografiche maggiori
36
ecografia

• segni minori

37
Frequenza di anomalie cromosomiche negli aborti
spontanei (39.8-40.9)

• trisomie autosomiche 49-52
• Turner (45, X) 15-19
• triploidia (69) 15-16
• tetraploidia (92) 5-6
• altre anomalie 6-14

38
trisomia 21 Down
Il 70 delle gravidanze non giunge a termine
39
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
2
2
1
1
2
2
Meiosis 1
Meiosis 1 error
Meiosis 1
Meiosis 1
1
1
1
1
2
2
1
1
1
1

1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
Meiosis 2 error
Meiosis 2
Meiosis 2
Meiosis 2
1
1
1
1
2
1
1


or
Mitotic error
or 3 other combinations
or other combinations
2
2
1
2
1
1
1
1
1
2
2
SEA3069
40
origine dellextra cromosoma 21
MM2 19.8
PM1 2.6
MM1 68
PM2 4.1
MIT 5.5
sea3109
Data from the Antonarakis and Hassold laboratories
41
anomalie cromosomiche riscontrate
13
12
11.2
p
11.1
11.1
27
mosaicism
11.2
2
altre t
3
t2122
21
17
t2121
5
t1521
Anomalia
q
6
t1321
22.1
15
t1421
925
D21S17
free T21
22.2
DSCR
ETS2
1
10
100
1000
22.3
MX1
Numero
HC21
42
Ipotesi sulla variabilità del fenotipo di 6
individui diversi in caso di trisomia 21 in
presenza di varianti alleliche
fenotipo
Livello di espressione
43
40.000 casi in Italia
trisomia 21 Down

• Neurologici
• Ritardo mentale 100
• Alzheimer dopo i 35anni 100
• Ipotonia muscolare 100
• Bassa statura 70
• Testa
• Brachicefalia 75
• Epicanto 60
• brushfield spots iride 55
• lingua protrudente 45
• orecchie displastiche 50

44
trisomia 21 Down

• Arti corti, mani larghe 65
• Mignolo corto 60
• Solco palmare trasverso 60
• Cuore
• Difetti cardiaci congeniti 40
• Canale atrioventricolare 16
• Anomali gastrointestinali
• Atresia/stenosi duodenale 250x
• ano imperforato 50x
• Hirschsprung 300x
• Sangue
• Leucemia acuta megacariocitica 300x
• Leucemia (ALL e AML) 10-20x

45
trisomia 18 Edwards

• (1/6.500 nati)
• 90 dei casi nondisgiunzione materna
• M/F 1/4
• Giunge a termine solo il 2.5 dei concepimenti
• Di questi il 33 muore nel primo mese, il 50
  entro 2 mesi
• Oltre 100 anomalie
• Peso sotto la norma, difficoltà suzione
• Ipotonia
• Idrocefalo, epilessia
• Malformazioni cardiache
• sinclinodattilia, unghie poco sviluppate
• piedi a calcagno prominente
• Gambe incrociate

46
trisomia 13 Patau
http//www.livingwithtrisomy13.org

• (1/12.000-20.000 nati)
• 90 dei casi nondisgiunzione materna
• Giunge a termine solo il 2.5 dei concepimenti
• Di questi il 33 muore nel primo mese, il 50
  entro 2 mesi
• Peso sotto la norma, difficoltà suzione
• Oloprosencefalia, microcefalia
• Cecità e sordità
• Occhi che possono fondersi
• Labiopalatoschisi 80
• epilessia
• Malformazioni cardiache
• sinclinodattilia
• piedi a calcagno prominente

47
XX o XY

• Il sesso maschile è determinato dalla presenza
  del cromosoma Y
• Si sono evoluti meccanismi per compensare la
  differenza di dosaggio genico del cromosoma X,
  presente in 2 copie nelle femmine e in 1 copia
  nei maschi

48
2 cromosomi X nelle donne, 1 solo negli uomini?

• il cromosoma X raddoppia lespressione di tutti i
  geni contenuti, cioè si produce 2 volte più RNA
• nelle femmine uno dei due cromosomi X è
  inattivato casualmente in ciascuna cellula allo
  stadio di blastocisti

49
Il Klinefelter?

• Nel Klinefelter (XXY) uno dei due cromosomi X è
  inattivato casualmente in ciascuna cellula allo
  stadio di blastocisti
• Quindi il dosaggio sarebbe mantenuto

50
Sindrome di Klinefelter (47,XXY)1900-1600
maschi

• Il 50 delle gravidanze giunge a termine
• Fenotipo maschile
• Caratteristiche principali
• Statura alta
• Ipogonadismo, bassi livelli di testosterone,
  mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e
  quindi sterilità
• Ginecomastia
• Sia lintelligenza sia lattesa di vita sono
  quasi normali

51
Altre forme citogenetiche

• Ma ci sono anche Klinefeler 48,XXYY and 48,XXXY
  in 1 caso su 17,000 e 1 su 50,000 mnati maschi
• 49,XXXXY in 1 caso su 85,000 -100,000
• Ci sono maschi 46,XX in cui avviene una
  traslocazione di parte di cromosoma Y sul
  cromosoma X che include la sex determining region
  (SRY)
• mosaici

52
Le regioni PAR presenti sui cromosomi sessuali
contengono geni che non sono inattivati, perché
il doppio dosaggio è assicurato comunque
PAR1 ha 24 geni, PAR2 ha solo 4 geni
53
Il gene SHOXShort stature HOmeoboX-containing

• Mutazioni o delezioni del gene SHOX nella regione
  PAR1 causa ritardo di crescita e bassa statura.
• La bassa statura di donne con sindrome di Turner
  Syndrome (X0) è il risultato di una sola copia di
  SHOX (ma anche il quarto metacarpo corto)
• La maggiore statura nel Klinefelter (XXY) e nella
  tripla X (XXX) potrebbe essere il risultato di 3
  copie di SHOX

54
variabilità dei geni del cromosoma X delle
regioni PAR, quindi non inattivati 3 copie nel
Klinefelter, ma anche nella tripla X
Mario Rossi
Luca Bianchi
Pio Verdi
Giulio Rosa
Lucio Viola
Gianni Neri
Livello di espressione
55
A complicare le cose

• circa il 15 dei geni umani presenti sullX
  sfugge allinattivazione, mentre nel topo questa
  è unevenienza rara (solo 6 geni in tutto)
• alcuni sono espressi al 50-100 altri al 10
• questo fenomeno è quindi incompleto e le donne
  hanno una elevata eterogeneità nellespressione
  di geni dellX

56
ipotesi sulla variabilità di ogni singola
manifestazione clinica di Klinefelter in presenza
di varianti in geni del cromosoma X non inattivati
Manifestazione clinica SI
Manifestazione clinica NO
Mario Rossi
Luca Bianchi
Pio Verdi
Giulio Rosa
Lucio Viola
Gianni Neri
Livello di espressione
57
Quanti Klinefelter?

• Prevalenza di XXYs è cresciuta da 1.09 a 1.72 per
  1000 maschi nati (P0.023)
• Questo incremento non è dovuto allaumento
  delletà materna
• Sono nati 290.330 maschi in Italia e 31.573
  maschi in Campania nel 2007
• max 300-500 nuovi Klinefelter ogni anno in Italia
  (32-52 in Campania)
• XXY è la sola trisomia nota in cui circa il 50
  dei casi è causato da una non disgiunzione alla
  prima divisione meiotica paterna

58
Trisomia X (47,XXX)11.200

• Il 70 delle gravidanze giunge a termine
• Errore nella disgiunzione materna e correla con
  letà materna
• Caratteristiche principali
• Statura alta
• Fertilità normale, irregolarità ciclo
• Sia lintelligenza sia lattesa di vita sono
  normali

59
Maschio (47,XYY)11.000 maschi

• Fenotipo maschile
• Caratteristiche principali
• Statura alta
• Fertilità normale
• Non vi è correlazione con letà paterna
• Sia lintelligenza sia lattesa di vita sono
  perfettamente normali

60
Monosomia X (45,X0) Turner

• Prende il nome dallendocrinologo Henry Turner
  che la descrisse nel 1938
• La sindrome di Turner (TS) definisce un complesso
  fenotipo umano femminile, dovuto a completa o
  parziale assenza del secondo cromosoma sessuale
• Dipende da un errore nella spermatogenesi
  nell80 dei casi e non correla con letà dei
  genitori
• Un precedente figlio con TS non aumenta il
  rischio riproduttivo previsto per una coppia di
  pari età

61
Monosomia X (45,X0) Turner

• È lunica monosomia compatibile con la vita, ma
  il 98 di tutti i feti monosomici TS va incontro
  ad aborto spontaneo
• Lincidenza negli aborti è circa il 7-10, mentre
  alla nascita è 1/2500 femmine.
• Non è chiaro perché il cariotipo 45, X0 sia
  letale in utero ed invece compatibile con la
  sopravvivenza postnatale
• La vera monosomia del cromosoma X è responsabile
  del 45 dei casi TS gli altri hanno mosaicismo
  (45, X0/46, XX) e/o un anormale cromosoma X o Y
• Un basso livello di mosaicismo somatico Turner,
  inferiore al 2, è di normale riscontro nella
  popolazione

62
Monosomia X (45,X0) Turner

• la menopausa precede il menarca
• Le ovaie sono allungate e formate da tessuto
  stromale privo di follicoligli oociti sono
  spesso andati in apoptosi prima dei 2 anni di
  vita
• Linsufficienza ovarica prepuberale porta ad
  amenorrea primaria, sterilità e carenza di
  estrogeni
• In meno del 10 dei casi, la pubertà può
• verificarsi e sono possibili gravidanze con un
  aumentato rischio di perdita fetale
• Anche in rapporto alleterogeneità del genotipo,
  il fenotipo si manifesta in modo molto variabile

63
Monosomia X (45,X0)Turner 12.500

• patologie dellorecchio medio (otite media
  ricorrente)
• Linfedema con rigonfiamento delle mani e dei
  piedi
• pterigio del collo (presenza di pliche cutanee
  con
• aspetto di sfinge)
• il quarto metacarpo (anulare) più corto
• una mandibola più piccola (micrognazia)
• torace largo con aumento degli
• spazi intercostali
• lattaccatura bassa delle orecchie e dei capelli
• Si possono anche riscontrare cardiopatia sinistra
  (valvola aortica dicuspide, coartazione aortica),
  ipertensione e anomalie renali

64
feto con anomalia cromosomica (mosaicismo)

• trisomie a mosaico 8, 9, 13, 18, 21
• crescita in coltura di cellule materne
• mosaicismo vero (livello III)
• pseudomosaicismo (livelli II e I)

65
triploidia Frequenza alla nascita
1/10.000 Frequenza negli aborti 1/14
Cariotipo 69,XXY 57 Cariotipo 69,XXX
40 Cariotipo 69,XYY 3
66
(No Transcript)
67
(No Transcript)
68
Tipo I, corredo sovrannumerario paterno Feto
microcefalico o normale Placenta ingrossata
Tipo II, corredo sovrannumerario materno Ritardo
di crescita Feto con macrocefalia
relativa Placenta poco sviluppata
Nati vivi Basso peso Asimmetria cranio-facciale e
difetti di ossificazione del cranio Microftalmia,
ipertelorismo, micrognazia Sindattilia cutanea,
piedi torti Anomalie genitali, ipoplasia delle
surrenali Cardiopatie
69
Mosaicismo, quando il cambiamento avviene dopo
che si è formato lo zigote
47,XXY/46,XY
70
Un precedente figlio con anomalie cromosomiche

• Aumenta il rischio in caso di
• tutte le trisomie non mosaico
• riarrangiamenti strutturali
• marker cromosomi

71
Un precedente figlio con anomalie cromosomiche

• NON aumenta il rischio in caso di
• 47, XYY
• triploidia, tetraploidia
• sindrome di Turner

72
Valutazione del rischio riproduttivo nel periodo
preconcezionale

• momento ottimale (ma oltre la metà delle
  gestazioni insorge inaspettatamente)
• raccolta dei dati (visita, abitudini, terapie,
  accertamenti lab)
• SCOPO identificazione dei portatori sani di
  malattie genetiche
• portatori che hanno un rischio riproduttivo a
  prescindere dal partner
• portatori in cui il rischio si manifesta solo nel
  caso di unione con un partner portatore

73
portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner

• donne con mutazioni legate allX (esempio
  Distrofia muscolare di Duchenne)

74
portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner

• portatori di una traslocazione cromosomica
  bilanciata
• scambio di materiale genetico tra cromosomi non
  omologhi
• non vi è modificazione della dose genica
• frequenza 1/520 nati
• fenotipicamente normale

75
coppia con familiarità per anomalie cromosomiche
è indicazione allesecuzione di un cariotipo
fetale e lestensione dellindagine ai parenti

• traslocazioni X-autosoma
• maschi sterili, femmine inattivano la X normale
• traslocazioni robertsoniane
• non 21 60 cariotipo bilanciato
• 21 15 rischio di Down, se è eterozigote la madre
  1 se è eterozigote il padre
• inversioni
• pericentriche varianti dell1, 9, 16 e Y, in
  altri casi il rischio è 5-10
• paracentriche, rischi inferiore allo 0.5

76
Traslocazioni bilanciate (meiosi e
fertilizzazione)
Traslocazione bilanciata
Segregazionealternata
Normale
Traslocazione
Segregazioneadiacente 1
Traslocazione
Trisomia
Segregazioneadiacente 2
Trisomia
77
influenze sugli effetti della traslocazione

• Cromosomi coinvolti e lunghezza del tratto
  traslocato (perché vi è una forte selezione pre e
  postzigotica) maggiori sono le dimensioni
  cromosomiche minore è la possibilità di una
  gravidanza a termine
• Sesso del genitore donnagtuomo (gli spermatozoi
  hanno il 7.5 di difetti contro l1 degli
  oociti, ma sono selezionati)
• Il rischio aumenta se il difetto è stato
  accertato a partire da un figlio precedente con
  cariotipo sbilanciato

78
rischio alla nascita di figli con cariotipo
sbilanciato

• Se non vi sono stati casi in famiglia e la madre
  è eterozigote per una traslocazione reciproca il
  rischio è il 7
• Se non vi sono stati casi in famiglia e il padre
  è eterozigote per una traslocazione reciproca il
  rischio è il 3
• Se vi sono stati casi di traslocazioni
  sbilanciate in famiglia e la madre è eterozigote
  il rischio è il 14
• Se vi sono stati casi di traslocazioni
  sbilanciate in famiglia e il padre è eterozigote
  il rischio è l8

79
donna eterozigote per una traslocazione
bilanciata X-autosoma
80
(No Transcript)
81
Traslocazioni
82
Rischio alla nascita di figli con cariotipo
sbilanciato da genitori con traslocazione
robertsoniana

• t(1314) MF 1
• t(1421) F 15 M 2
• t(2122) F 10 M 5
• t(2121) MF 100

83
portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner

• mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea di
  Huntington, atassie spinocerebellari)
• mutazioni dominanti a penetranza incompleta

84
portatori in cui il rischio si manifesta solo nel
caso di unione con un altro portatore

• mutazioni autosomiche recessive
• con familiarità (coppia già a rischio)
• senza familiarità (valutare la consanguineità)

85
ogni individuo è portatore sano di almeno 8
malattie genetiche recessive,di cui 3 letali

• fratelli, genitori-figli
• fratellastri, zii-nipoti
• cugini diretti (0.5)
• secondi cugini

• 1/4 omozigosi
• 1/8 omozigosi
• 1/16 omozigosi
• 1/64 omozigosi

i difetti congeniti hanno un rischio empirico
raddoppiato in caso di cugini priminon è utile
lesame cromosomico
86
(No Transcript)
87
feto con anomalia cromosomica (mosaicismo)

• trisomie a mosaico 8, 9, 13, 18, 21
• crescita in coltura di cellule materne
• mosaicismo vero (livello III)
• pseudomosaicismo (livelli II e I)

88
Whitehead Institute, Center for Genome Research,
Cambridge, MA
89
(No Transcript)
90

• La grandezza totale del genoma umano aploide è di
  3.070.000.000 basi di cui 2.843.000.000 sono di
  eucromatina

91
UCSC Genome Browser
Screenshot from University of California at Santa
Cruz http//genome.ucsc.edu
92
disordine genomico submicroscopico

• Il disordine genomico submicroscopico è una
  patologia causata da
• acquisizione
• perdita
• alterazione
• di uno o più geni contigui le cui variazioni di
  dosaggio possono produrre effetti fenotipici
• La base molecolare è rappresentata da
  riarrangiamenti genomici, quali duplicazioni,
  delezioni, inversioni, senza grosse alterazioni
  del cariotipo (lt5Mb)

93
In caso di delezioni del cromosoma X nei maschi
si osserva direttamente in fenotipo come sindrome
da geni contigui In caso di delezioni autosomiche
in eterozigosi, molto spesso il dosaggio
dimezzato non è causa di malattia. Quando si
osserva una sindrome da delezione, è risolutivo
trovare la stessa sindrome causata da una
mutazione puntiforme in uno solo dei geni. Se
questa non si trova, la sindrome esiste solo come
somma di più difetti.
94
ACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCG
ACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCA
CACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACG
TAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTG
AAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGT
GCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACAC
ACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACC
GCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGG
GCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAAC
AGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTA
GCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACAC
AGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTC
GAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTC
TCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCT
CCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTA
GCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGAT
ATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGA
CCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGA
TATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGA
CACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTC
CTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATAT
AGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTG
ACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATA
GCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACA
GCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCT
CGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCG
CTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCT
GACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTC
GCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTC
GCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAG
ACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCC
CTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACC
GTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGAC
ACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACA
CCGCTCGAGACCTGACCTGAACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAG
GGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAA
CAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCT
AGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACA
CAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCT
CGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCT
CTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGC
TCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCT
AGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGA
TATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAG
ACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCG
ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCG
ACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCT
CCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATA
TAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCT
GACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATAT
AGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACAC
AGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTC
TCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGC
GCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACC
TGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCT
CGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCT
CGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGA
GACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTC
CCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGAC
ACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCG
ACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCA
CACCGCTCGAGACCTGACCTGACCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTC
GCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTC
GCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAG
ACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCC
CTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACA
CGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA
CACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCAC
ACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGT
AGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGA
AACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTG
CTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
CACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCG
CTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGCGAGACGT
AGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGA
AACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTG
CTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
CACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCG
CTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGG
CTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACA
GCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAG
CTAGCTCCTCTCGAGACGCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGAC
ACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACA
CCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTA
GGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAA
ACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGC
TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
ACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGC
TCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGC
TCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAG
CTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGC
TAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAG
ATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGA
GACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTC
GATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCC
GACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGC
TCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGC
TCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTG
ACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGC
TCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGC
TCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCG
AGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGA
CACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGC
GACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGC
ACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGAC
GTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCT
GAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACG
TGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACA
CACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACAC
CGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAG
GGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAA
CAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCT
AGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACA
CAGATATATAGCGGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAG
ATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGA
GATAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACAC
ACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACC
GCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGG
GCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCG
ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCG
ACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCT
CCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGAT
ATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGA
CCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGA
TATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGA
CACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAG
GGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAA
CAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCT
AGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACA
CAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACC
TGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCG
ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCG
ACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCT
CCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATA
TAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCT
TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
ACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGC
TCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGC
TCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGAT
ATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGAC
ACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCC
TCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACC
TGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATA
TAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACA
CAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGG
CTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATTATAGCTCGCGACACACA
CAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACC
TGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCG
ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCG
ACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCT
CCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATA
TAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCT
TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
ACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGC
TCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTTATAG
CTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA
CACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCAC
ACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGA
CGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCC
TGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACAC
GTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGAC
ACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACA
CCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATA
GCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACA
GCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCT
CGAGACGTAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATA
GCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGATAGCT
AGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGA
TATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAG
ACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCG
ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGC
TCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGC
TCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCG
ACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGC
GCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACC
TGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCT
CGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCT
CGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTC
GATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCC
GACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGC
TCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGC
TCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTG
ACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGC
TCGCCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTC
GCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTC
GCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAC
GAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGC
TCACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCG
CGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCG
CACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGA
CGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCC
TGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACAC
GTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGAC
ACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACA
CCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTA
GGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAA
ACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGC
TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
ACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGC
TCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGC
TCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAG
CTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGC
TAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAG
ATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGA
GACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTC
GATATAGCTCGCGACACACACAGA
95
ACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCG
ACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCA
CACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACG
TAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTG
AAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGT
GCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACAC
ACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACC
GCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGG
GCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAAC
AGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTA
GCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACAC
AGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTC
GAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTC
TCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCT
CCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTA
GCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGAT
ATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGA
CCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGA
TATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGA
CACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTC
CTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATAT
AGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTG
ACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATA
GCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACA
GCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCT
CGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCG
CTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCT
GACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTC
GCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTC
GCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAG
ACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCC
CTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACC
GTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGAC
ACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACA
CCGCTCGAGACCTGACCTGAACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAG
GGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAA
CAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCT
AGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACA
CAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCT
CGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCT
CTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGC
TCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCT
AGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGA
TATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAG
ACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCG
ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCG
ACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCT
CCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATA
TAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCT
GACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATAT
AGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACAC
AGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTC
TCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGC
GCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACC
TGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCT
CGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCT
CGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGA
GACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTC
CCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGAC
ACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCG
ACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCA
CACCGCTCGAGACCTGACCTGACCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTC
GCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTC
GCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAG
ACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCC
CTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACA
CGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA
CACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCAC
ACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGT
AGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGA
AACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTG
CTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
CACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCG
CTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGCGAGACGT
AGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGA
AACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTG
CTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
CACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCG
CTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGG
CTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACA
GCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAG
CTAGCTCCTCTCGAGACGCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGAC
ACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACA
CCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTA
GGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAA
ACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGC
TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
ACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGC
TCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGC
TCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAG
CTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGC
TAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAG
ATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGA
GACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTC
GATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCC
GACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGC
TCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGC
TCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTG
ACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGC
TCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGC
TCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCG
AGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGA
CACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACTATATAGCGCTCCCTGAAACAGC
TCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACCGAGACGTAGG
GCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAAC
AGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTA
GCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACAC
AGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTC
GAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTC
TCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCT
CCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTA
GCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGAT
ATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGA
CCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGA
TATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGA
CACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTC
CTCTCGAGCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGAT
ATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGA
CCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGA
TATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGA
CACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTC
CTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATAT
AGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTG
ACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGCGAGACGTAGGGCTCT
CGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTC
CGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAG
CTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATA
TATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGAC
CTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGAT
ATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGAC
ACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCC
TCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATA
GCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGA
CCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAG
CTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAG
CTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTC
GAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGC
TCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTG
ACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCG
CGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACA
CACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCG
CTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTA
GGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAA
ACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGC
TAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACAC
ACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGC
TCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGC
TCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAG
CTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGC
TAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAG
ATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGA
GACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTC
GATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCC
GACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGC
TCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACC
TGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATA
TAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGGACGTAGGGCTCTCGATATAG
CTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAG
CTCGCACACCGCTCGAGATAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCG
ATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCG
ACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCT
CCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATA
TAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGA
CACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCT
CGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCT
CGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGA
GACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTC
CCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGC
TCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATAT
ATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACC
TGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATA
TAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCG
CGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCG
CACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACG
AGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGA
CACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGC
GACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGC
ACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGAT
ATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGAC
ACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCC
TCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATA
GCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCC
CTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACA
CGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCG
CGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCG
CACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGA
CGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCC
TGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTC
CTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATTA
TAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTCTCGATATAGCTCG
CGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCG
CACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGACG
AGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCT
CCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGA
CACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGC
GACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGC
ACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCTCGAT
ATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGAC
ACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCC
TCTCGAGACGTTATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGTAGGGCTC
TCGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCT
CCGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTA
GCTCCTCTCGACGAGACGTAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGACACACACA
GATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTCCGACACAGCTCGCACACCGCTCG
AGACCTGACCTGACACGTGCTAGCTAGCTCCTCTCGAGACGTAGGGCTCT
CGATATAGCTCGCGACACACACAGATATATAGCGCTCCCTGAAACAGCTC
CGACACAGCTCGCACACCGCTCGAGACCTTAGCTAGCTCCTCTCGAGACG
TAGGGCTCTCGATATAGCTCGCGA
Copy Number Variation 10 of the human genome
could vary in copy number
1
2
96
principali sindromi da delezione
97
FISH
98
(No Transcript)
99
Sonde FISH
subtelomero
centromero
intero cromosoma
locus
100
PAINTING
101
(No Transcript)
102
(No Transcript)
103
Sindrome di DiGeorge
104
DiGeorge/velocardiofacciale
La sindrome di DiGeorge del22q11.2 è la più
frequente sindrome da microdelezione, con un
incidenza di 1 su 40005000 nati La delezione
comprende 3Mb ed almeno 30 geni
105

• Migrating neural crest cells make a contribution
  to the embryonic structures affected in DiGeorge
  syndrome.
• The cartoon represents a human embryo at 46
  weeks gestation.
• The migration of neural crest cells from the
  hindbrain to the branchial arch/pharyngeal pouch
  system and cardiac outflow tract is indicated by
  the arrows.
• Examples of malformations associated with
  perturbation of this process are listed and these
  overlap substantially with those seen in 22q11DS
  AAA, arch arteries PDA, persistent ductus
  arteriosus IAA, interrupted aortic arch.

106
DiGeorge

• È caratterizzata da
• Anomalie cardiache
• T-cell deficit
• palatoschisi
• anomalie facciali
• Ipocalcemia
• Mutazioni puntiformi del gene TBX1 possono
  portare a questi 5 tratti fenotipici, ma non alle
  difficoltà nellapprendimento che è invece
  frequente nella sindrome da delezione

107
Williams-Beuren

• prevalenza alla nascita 1/7500-1/20.000, ma può
  non essere diagnosticata

108
Williamsuna delezione tipica
109
Williamsgenetica

• delezione de novo
• trasmissione autosomica dominante
• delezione di 1.6MB da 21 geni contigui in
  eterozigosi a 7q11.23
• gene dellelastina
• LIM kinase 1 (LIMK1)
• CLIP-115 che lega i microtubuli
• Fattori di trascrizione GTF2I e GTF2IRD1
• effetto posizionale su altri geni circostanti la
  delezione

110
WilliamsFISH delezione 7q11.23

• rilevabile mediante FISH ma non cariotipo

111
Williamscomportamento

• lieve o medio ritardo mentale (IQ tra 41 e 80)
• scarsa capacità di concentrazione
• ritardo nellapprendimento del linguaggio e poi
  esagerata loquacità
• personalità amichevole e affettuosa
• danno facilmente confidenza anche a sconosciuti
• ansietà, spesso preoccupati per il benessere
  altrui
• ipersensibilità ai suoni
• memoria visiva e uditiva spesso fuori dal comune
• ricordano persone, luoghi e motivi musicali
• predisposizione ad imparare le lingue e la musica

112
Williamsaspetto e segni

• Faccia da elfo
• Occhi blu (77) con pattern stellato delliride
  (74) ma questo vale per i nordeuropei, strabismo
  (40)
• Naso con la punta bulbosa
• bocca larga e guance piene
• microdontia e micrognazia
• Statura 10 cm in meno del normale
• ipercalcemia
• stenosi periferica delle arterie polmonari
• stenosi aortica sopravalvolare

113
http//www.wsf.org/family/photoalbum/wsfphoto.htm
Williamsfoto
114
Williams foto
115
Wolf-Hirschhorngenetica

• delezione de novo di circa 4MB
• le delezioni sono più frequenti nella linea
  germinale maschile
• trasmissione autosomica dominante
• Regione critica di 165 kb di molti geni contigui
  in eterozigosi a 4p16.3

116
Wolf-Hirschhorndelezione a 4p16.3
117
Wolf-Hirschhorn

• Scarso accrescimento
• Ritardo mentale, ipotonia
• Labbro leporino
• Conformazione ad elmo di guerriero greco

118
Sindrome 5p- (cri du chat)150.000 nati

• Pianto acuto e flebile
• Caratteristiche principali
• Ritardo di crescita
• Microcefalia ed ipertelorismo
• Ipotonia, diastasi dei retti
• Deficit intellettivo e del linguaggio

119
Imprinting
120
Imprinting

• Nelle cellule germinali primordiali limprinting
  viene cancellato del tutto e il DNA è demetilato
• Successivamente nella linea germinale maschile si
  determina un pattern di imprinting che in alcuni
  loci è complementare a quello della linea
  germinale femminile
• I cromosomi su cui avviene limprinting (7, 11,
  15) manterranno questo pattern e lo riprodurranno
  ad ogni mitosi
• Si potranno sempre distinguere lespressione
  genica del cromosoma materno e paterno

121
Disomia uniparentale

• Due copie dello stesso cromosoma sono ereditate
  dallo stesso genitore
• Spesso questo avviene attraverso un fenomeno
  transitorio di trisomia, seguito dalla perdita
  del cromosoma singolo e mantenimento del
  cromosoma doppio

122
Angelman

• 70 dei casi delezione della regione cromosomica
  15q11-q13, che è soggetta al fenomeno
  dell'imprinting del cromosoma paterno
• Il gene materno (l'unico espresso) può essere
  alterato con 4 meccanismi noti
• delezione
• disomia uniparentale paterna
• difetti nell'imprinting
• mutazioni a carico del gene UBE3A (ubiquitin
  ligasi)
• La diagnosi è clinica e il difetto genetico non
  si identifica nel 20 dei casi

123
(No Transcript)
124
Angelman

• "happy puppet syndrome" si può identificare in
  Cucciolo (Dopey) "addormentato", il più giovane
  dei nani che non ha mai imparato a parlare
• ritardo mentale con assenza del linguaggio,
  difficoltà nell'equilibrio, eccessivo buon umore

125
Angelman

• L'incidenza è 1/20.000 nati
• crisi epilettiche e comunque alterazioni dell'EEG
  e microcefalia relativa

126
Prader-Willi

• iperfagiagtobesità
• eccessiva assunzione di liquidi
• reazioni abnormi ai sedativi
• acromicria, criptorchidismo
• insensibilità al dolore, lesioni cutanee
• sbalzi di umore

127
Prader-Willi
1/15.000
128
Nomenclatura delle delezioni

• Le delezioni sono designate con la sigla del che
  segue i numeri dei nucleotidi a monte e a valle
  della delezione separatida un segno _
• 82_83del (o 82_83delTG) indica una delezione di
  TG nella sequenza ACTTTGTGCC (dove A è il
  nucleotide 76) che diventa ACTTTGCC

129
Cosa sono le distrofie muscolari?

• Malattie degenerative progressive
• Variazione dello spessore delle miofibrille con
  forti cambiamenti nella istologia del muscolo
• indebolimento e degenerazione del tessuto
  muscolare in fibroso e adiposo
• aree di necrosi con processi infiammatori

130
Duchenne Becker
cingoli
distale
Emery- Dreifuss
facio-scapolo- omerale
oculo- faringea
131
Distrofia muscolare Duchenne/Becker

• DMD Duchenne - 1/3,500 maschi
• Insorgenza -- Infanzia - tra 2 e 6 anni
• Sintomi Debolezza generalizzata e danno
  muscolare prima agli arti e al tronco, polpacci
  ingrossati
• Progressione Lenta ma inesorabile. Colpisce
  tutti i muscoli volontari. Sopravvivenza fino a
  25-30 anni
• BMD Becker - 1/10,000 maschi
• Insorgenza Adolescenza o dopo
• Sintomi Identici alla DMD ma più attenuati. Vi
  è coinvolgimento cardiaco significativo
• Progressione Più lenta e più variabile della
  distrofia di Duchenne con buona aspettativa di
  vita

132
Le delezioni intrageniche del gene della
distrofina mandano fuori cornice la lettura delle
triplette quando gli esoni cancellati contenevano
un numero di nucleotidi che non è multiplo esatto
di tre (1,2,4,5,7,8,10,11 ecc). Questo causa la
distrofia di Duchenne.
133
(No Transcript)
134
Le delezioni intrageniche che non alterano la
cornice di lettura portano alla distrofia
muscolare di Becker o ad un apparente buona
salute. Forniscono informazioni per preparare
delle microdistrofine per la terapia genica
135
Nomenclatura delle delezioni

• Le delezioni sono designate con la sigla del che
  segue i numeri dei nucleotidi a monte e a valle
  della delezione separatida un segno _
• 82_83del (o 82_83delTG) indica una delezione di
  TG nella sequenza ACTTTGTGCC (dove A è il
  nucleotide 76) che diventa ACTTTGCC

136
MLPA probes
137
Hybridization

1. The MLPA probemix is added to denatured genomic
   DNA
2. The two parts of each probe hybridise to adjacent
   target sequences

138
ligation

• 3. Probes are ligated by a thermostable ligase

139
PCR amplification

• A universal primer pair is used to amplify all
  ligated probes
• The PCR product of each probe has a unique
  length (130 480 bp)

140
separation and quantification by capillary
electrophoresis
Each peak is the amplification product of a
specific probe. Samples are compared to a
control sample. A difference in relative peak
height or peak area indicates a copy number
change of the probe target sequence
141
(No Transcript)
142
(No