Title: Cromosomopatie: incidenza e rischio riproduttivo
1Cromosomopatie incidenzae rischio riproduttivo
- Vincenzo Nigro
- Laboratorio di genetica - Dipartimento di
Patologia Generale, Seconda Università degli
Studi di Napoli - Telethon Institute of Genetics and Medicine,
Napoli
2Difetto congenito
- una qualsiasi anomalia insorta tra il
concepimento e la nascita - genetico (ereditario e non ereditario)
- cromosomico
- genico
- non genetico
3Rischio riproduttivo generale
- per una coppia per cui lanamnesi personale e
familiare abbiano escluso un incremento del
rischio rispetto alla popolazione è - 3-5 in caso di difetti congeniti rilevabili
alla nascita (a. crom 0.65) - 8-10 rilevabili entro i 10 anni di etÃ
4(No Transcript)
5Variazioni genetiche
6(No Transcript)
7Valutazione del rischio riproduttivo nel periodo
preconcezionale
- momento ottimale (ma oltre la metà delle
gestazioni insorge inaspettatamente) - raccolta dei dati (visita, abitudini, terapie,
accertamenti lab) - SCOPO identificazione dei portatori sani di
malattie genetiche - portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner - portatori in cui il rischio si manifesta solo nel
caso di unione con un partner portatore
8portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner
- donne con mutazioni legate allX (esempio
Distrofia muscolare di Duchenne)
9portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner
- portatori di una traslocazione cromosomica
bilanciata - scambio di materiale genetico tra cromosomi non
omologhi - non vi è modificazione della dose genica
- frequenza 1/520 nati
- fenotipicamente normale
10Traslocazioni bilanciate (meiosi e
fertilizzazione)
Traslocazione bilanciata
Segregazionealternata
Normale
Traslocazione
Segregazioneadiacente 1
Traslocazione
Trisomia
Segregazioneadiacente 2
Trisomia
11portatori che hanno un rischio riproduttivo a
prescindere dal partner
- mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea di
Huntington, atassie spinocerebellari) - mutazioni dominanti a penetranza incompleta
12portatori in cui il rischio si manifesta solo nel
caso di unione con un altro portatore
- mutazioni autosomiche recessive
- con familiarità (coppia già a rischio)
- senza familiarità (valutare la consanguineità )
13fibrosi cistica
- di identificazione dei portatori sanicon un
test semplice e a basso costo
14ogni individuo è portatore sano di almeno 8
malattie genetiche recessive,di cui 3 letali
- fratelli, genitori-figli
- fratellastri, zii-nipoti
- cugini diretti (0.5)
- secondi cugini
- 1/4 omozigosi
- 1/8 omozigosi
- 1/16 omozigosi
- 1/64 omozigosi
i difetti congeniti hanno un rischio empirico
raddoppiato in caso di coefficiente di
consanguineità 1/16non è utile lesame
cromosomico
15coppia con familiarità per anomalie cromosomiche
è indicazione allesecuzione di un cariotipo
fetale e lestensione dellindagine ai parenti
- traslocazioni reciproche autosomiche
- maggiori sono le dimensioni cromosomiche minore è
la possibilità di una gravidanza a termine - traslocazioni X-autosoma
- maschi sterili, rischio 20-40
- traslocazioni robertsoniane
- non 21 60 cariotipo bilanciato
- 21 15 rischio di Down
- inversioni
- pericentriche varianti dell1, 9, 16 e Y, in
altri casi il rischio è 5-10 - paracentriche, rischi inferiore allo 0.5
16Traslocazioni
17inversioni
18Un precedente figlio con anomalie cromosomiche
- Aumenta il rischio in caso di
- tutte le trisomie non mosaico
- 47, XXY (s. Klinefelter)
- riarrangiamenti strutturali
- marker cromosomi
19Le alterazioni cromosomiche sono più frequenti al
crescere delletà materna, mentre le mutazioni
puntiformi sono legate al numero di divisioni
cellulari che avvengono circa ogni 15 gg nella
linea germinale maschile
20 Tritest interpretazione dei risultati
anomalia fetale AFP hCG uE
Neural Tube Defects Normal Normal
Trisomy 21
Trisomy 18
NTD anencephaly, spina bifada and
encephalocele.
21Patologia fetale SensibilitÃ
NTD - AFP solo 75-80 spina bifida 95 anencefalia
Trisomia 21 - Tritest 70 Down sindrome
Trisomia 18 - Tritest 80 sindrome di Edward
22Anomalie ecografiche maggiori
23ecografia
24Frequenza di anomalie cromosomiche negli aborti
spontanei (39.8-40.9)
- trisomie autosomiche 49-52
- Turner (45, X) 15-19
- triploidia (69) 15-16
- tetraploidia (92) 5-6
- altre anomalie 6-14
25Trisomia 21
Il 70 delle gravidanze non giunge a termine
26Trisomia 21, S. di Downin Italia 40.000 casi
Ipotioidismo, ipotonia
Occhi inclinati verso lalto
iperlassità articolare
viso tondo e mento piccolo
ipotelorismo
macroglossia
brachidattilia
solco palmare trasverso
cardiopatie c.
leucemia
ritardo mentale m. Alzheimer
27Trisomia 13 (1/20.000)
Giunge a termine solo il 3 dei concepimenti Di
questi l80 muore nel primo mese
Naso largo, punta ingrossata
Dita flesse e sovrapposte
Calcagno prominente
Orecchie a impianto basso
28S. Klinefelter (47,XXY)1900 maschi
- Il 50 delle gravidanze giunge a termine
- Fenotipo maschile
- Caratteristiche principali
- Statura alta
- Ipogonadismo, bassi livelli di testosterone,
mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) e
quindi sterilità - Ginecomastia
- Sia lintelligenza sia lattesa di vita sono
quasi normali
29Un precedente figlio con anomalie cromosomiche
- NON aumenta il rischio in caso di
- 47, XYY
- triploidia, tetraploidia
- sindrome di Turner
30Monosomia X (45,X0)12.500
- Solo l1 delle gravidanze giunge a termine
- Errore nella spermatogenesi nell 80 dei casi e
non correla con letà dei genitori - Caratteristiche principali
- linfedema periferico
- pterigio del collo (collo corto a tenda)
- bassa statura
- amenorrea primaria
- talvolta sono presenti anche cardiopatia,
ipertensione e anomalie renali. - Sia lintelligenza sia lattesa di vita sono
normali
31TRIPLOIDIA Frequenza alla nascita
1/10.000 Frequenza negli aborti 1/14
Cariotipo 69,XXY 57 Cariotipo 69,XXX
40 Cariotipo 69,XYY 3
32(No Transcript)
33Tipo I, corredo sovrannumerario paterno Feto
microcefalico o normale Placenta ingrossata
Tipo II, corredo sovrannumerario materno Ritardo
di crescita Feto con macrocefalia
relativa Placenta poco sviluppata
Nati vivi Basso peso Asimmetria cranio-facciale e
difetti di ossificazione del cranio Microftalmia,
ipertelorismo, micrognazia Sindattilia cutanea,
piedi torti Anomalie genitali, ipoplasia delle
surrenali Cardiopatie
34(No Transcript)
35feto con anomalia cromosomica (mosaicismo)
- trisomie a mosaico 8, 9, 13, 18, 21
- crescita in coltura di cellule materne
- mosaicismo vero (livello III)
- pseudomosaicismo (livelli II e I)
36FISH
37Sonde FISH
subtelomero
centromero
intero cromosoma
locus
38PAINTING
39(No Transcript)
40(No Transcript)
41Fecondazione in vitro per la diagnosi preimpianto
Diagnosis genetic defect
Cystic fibrosis - life expectancy 20-30 yrs
- medical advances - offspring will be
carriers
42Nuove possibilitÃ
- Cellule fetali in circolo
- DNA fetale in circolo
43Stable Transduction of multiple organs following
delivery of AAV-2/5-CMV in utero
E15
Injection on Embryonic day 15 (E15)
44GENE THERAPY STRATEGIES FOR INHERITED SEVERE
PHOTORECEPTOR DISEASES
S.Jacobson, T. Aleman, A. Cideciyan
45Ringraziamenti
- Lucia Perone, Servizio di FISH TIGEM
- Enrico Surace, Terapia genica intrauterina, TIGEM