Diagnosi prenatale

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Diagnosi prenatale

• Prof. A. Gulisano

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Diagnosi prenatale

• CONSULTAZIONE GENETICA

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Nessuna famiglia è immune da una malattia
  genetica. Ciascuno di noi può incontrare il
  rischio di trasmettere una malattia ereditaria ai
  loro figli.
• Quando la malattia ha già colpito una o più
  persone della famiglia e la coppia sta
  programmando una gravidanza di solito richiede
  risposte sui possibili rischi.
• In alcune situazioni la coppia può utilizzare la
  consulenza genetica.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Consulenza genetica è la risposta alla domanda
  (spontanea o guidata da un professionista) di una
  coppia, di una persona.
• Si tratta di una procedura medica in senso pieno
  del termine dato che si riferisce ad una
  patologia, sulla base della diagnosi precisa
  della malattia in questione.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Un'altra caratteristica di consulenza genetica è
  il fatto che, a seguito di tale consultazione, la
  coppia deve fare una scelta, di decidere se o non
  un bambino sulla base di un concetto astratto ha
  la probabilità di avere malattia di famiglia.
• La diagnosi prenatale che, ha aperto nuove e reso
  possibile la diagnosi pre-impianto (PGD),è
  riuscita a cambiare la situazione, trasformando
  la domanda di rischio in una certezza il bambino
  è o non è affetto.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Tuttavia, a causa della varia-bile espressione di
  malattie genetiche, una certezza circa il livello
  di realizzazione non può essere sempre ottenuta
  dalla DPN.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• La consulenza genetica è diversa dalla
  informazione genetica che può essere
  somministrata da un medico senza una vera
  domanda.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• La consultazione genetica è quell'atto medico che
  permette, in D.P., di valutare la probabilità che
  un bambino ha di nascere malato o malformato per
  patologia congenita, inten-dendo con tale termine
  una malattia
• a trasmissione ereditaria,
• per patologia cromosomica,
• per fattori ambientali.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Quando ci sono esami idonei a chiarire il rischio
  (cariotipo, test genetici, diverse indagini,
  ecc.), questi devono essere eseguiti prima della
  gravidanza, nel contesto di una consulenza
  genetica.
• La complessità, la diversità e il gran numero di
  malattie genetiche richiede un medico
  specializzato in genetica medica raggiunge tale
  consultazione.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• La consulenza genetica è possibile solamente dopo
  avere effettuato un accurato studio della coppia
  e di entrambe le famiglie della coppia in esame
  (stato di salute degli ascendenti, tipo di unioni
  antecedenti familiari ecc), in modo da escludere
  dal gruppo delle patologie ereditarie le
  malformazioni dovute a cause teratogene esogene
• - malattie infettive
• - farmaci
• - agenti fisici (le radiazioni ionizzanti,
  ipertermia)
• - malattie materne ecc.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Il rischio genetico è al tempo stesso oggettivo e
  soggettivo.
• Obbiettivo, perché è calcolato a partire dai dati
  che riguardano le modalità di trasmissione
  genetica della malattia e il rapporto con il
  paziente.
• Soggettivo, dal momento che può essere valutato
  in modo significativamente diverso dal consulente
  e dal genetista, ma anche dai due partner della
  coppia.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Una domanda viene spesso chiesto "e per voi,
  questo numero è grande o piccolo?
• Dal momento in cui sappiamo che il rischio zero
  non esiste, come integrare lentità di un singolo
  rischio, rispetto ad un tipo di rischio? Un
  rischio è un numero.
• Ma dietro il rischio, vi è il peso della
  patologia, la sua esperienza da parte del
  paziente, dei suoi genitori, della sua famiglia,
  e soprattutto le conseguenze di aspettarsi dalla
  malattia, disabilità fisica, mentale, estetica,
  generato dal l'aspettativa di vita e di qualità.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• La consulenza genetica oltre alla quantificazione
  del rischio fornirà anche l'indicazione per il
  depistage della malattia, depistage che sarà
• preconcezionale
• prenatale
• postnatale.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Test genetici
• La genetica molecolare applicata alla
  identificazione di geni ha determinato un vero e
  proprio sconvolgimento nella consulenza genetica
  che ha reso più affidabile ed ha reso possibile,
  per alcune malattie, la diagnosi prenatale.
• Quando la posizione del gene è nota od
  addirittura è stato individuato il gene i test
  genetici possono essere sviluppati.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Test genetici
• Mediante i test genetici la consulenza genetica
  non è limitata alla costruzione di un albero,
  alla individuazione di una minore anomalia
  clinica o biologica od alla stima del rischio
  teorico in base ai dati che il consulente deve
  sia scoprire, capire e accettare.
• È possibile determinare se un soggetto è a
  rischio o portatore del gene responsabile o se
  il feto ha ereditato la patologia.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Vanno indirizzati alla consulenza genetica
• coppie con uno o entrambi i coniugi con una
  disabilità,
• coloro che hanno uno o più congiunti con
  patologia congenita
• coloro che ha avuto un figlio malformato e/o
  disabile,
• coppie di cui i coniugi sono con età avanzata
  (nelle donne rischio di anomalie cromosomiche,
  nell'uomo di mutazioni).

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Qualunque sia la situazione, la scoperta di una
  malattia genetica in una famiglia deve indurre il
  medico a consigliare il paziente di consultare un
  genetista clinico prima di intraprendere una
  gravidanza.
• Consulenza genetica, infatti, non può essere
  limitata al periodo prenatale, ma deve essere
  preconceptionale per consentire alla coppia a
  rischio di conoscere il suo status in tempo reale
  e per valutare meglio la condizione di attesa per
  i suoi figli.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Quando la prima consulenza genetica ha luogo nei
  primi mesi di gravidanza, può portare a un vicolo
  cieco una DPN non è sempre possibile, la coppia
  può negare la nascita del figlio e chiedere di
  interrompere la gravidanza senza nemmeno
  conoscere il suo status.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Consulenza genetica nelle patologie cromosomiche
• Sono anomalie con perdita o guadagno di materiale
  genetico.
• Le anomalie numeriche o strutturali hanno un
  forte impatto sulla mortalità e morbilità (aborti
  spontanei, morti, malformazioni o ritardo
  mentale).
• Le più frequenti anomalie dei cromosomi sessuali
  sono causa di patologia molto meno grave, ma
  possono essere responsabili di disturbi
  riproduttivi.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Consulenza genetica nelle patologie cromosomiche
• Anomalie cromosomiche ultramicroscopique
  (microdeletions), non sono visibili nella
  valutazione tradizionale del cariotipo e possono
  essere rilevate con i nuovi strumenti di
  citogenetica molecolare.
• Esse sono la causa di un certo numero di sindromi
  clinicamente identificate.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Patologie cromosomiche
• sono causa del
• 60 circa degli aborti spontanei
• 7 circa della natimortalità
• 0,5 sono presenti nei neonati
• Si distinguono
• in anomalie numeriche generalmente incompatibili
  con la vita ad eccezione delle trisomie (21, 13,
  18), delle anomalie dei cromosomi sessuali e dei
  mosaicismi.
• in anomalie strutturali, sovente equilibrate
  delle quali l'80 sono ereditarie

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Malattie monogeniche o mendeliane
• Esse sono legate alla modifica del DNA (acido
  desossiribonucleico) nucleare ed interessano solo
  una coppia di geni, da cui il nome di malattie
  monogeniche e sono trasmesse secondo le leggi di
  Mendel (chiamato anche malattie mendeliane).
• Essa può essere essere data da una mutazione
  eterozigote (una delle due copie sono alterati)
  od omozigote (entrambe le copie sono modificate).

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Malattie monogeniche o mendeliane
• Queste malattie possono essere dominanti o
  recessive, autosomiche o legate al cro-mosoma X.
• Queste sono malattie autosomica domi-nante,
  autosomica recessiva, X-linked recessiva, o
  X-linked dominante .

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Malattie monogeniche o mendeliane
• La penetranza del gene alterato può essere più o
  meno completa (tutti gli individui con la
  mutazione non esprimono la malattia) e
  l'espressività della malattia varia notevolmente
  da una persona ad un'altra.
• La mutazione può anche non essere ereditata da un
  genitore (mutazione de novo).

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• La consulenza genetica nelle patologie
  autosomiche dominanti.
• Si definisce patologia autosomica dominante
  quella patologia ereditaria dovuta alla presenza,
  nel patrimonio genetico, di un gene anomalo che è
  capace di manifestarsi in dose singola.
• QUINDI
• Per il manifestarsi della malattia è sufficiente
  che uno solo degli alleli sia anomalo

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Nel caso di patologia autosomica dominante il
  rischio di avere un figlio affetto è del 50.
• Sarà il caso a decidere quale dei due cromosomi
  (uno solo dei quali sarà il portatore del gene
  anomalo) sarà presente nel gamete che formerà lo
  zigote e non esiste in tali casi alcuna
  differenza di sesso in quanto il gene anomalo è
  allocato in un cromosoma autosomico.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Questo gene, dato che l'allele sano non è capace,
  come avviene nel caso della patologia autosomica
  recessiva, di proteggere il soggetto portatore
  della malattia, determinerà la comparsa della
  malattia in condizioni di eterozigosi.
• In genere, l'omozigosi nella patologia
  autoso-mica dominante non è compatibile con la
  vita.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• In caso di patologia autosomica dominante un
  malato affetto avrà uno dei genitori malato così
  come anche il 50 dei figli saranno malati.
• La malattia dominante di norma si trasmette senza
  salto generazionale tranne che per difetti di
  penetranza ed in tal caso si avrà una
  manifestazione irregolare
• E' ovvio da quanto visto finora che i fratelli di
  un soggetto malato saranno indenni come indenni
  saranno anche i loro figli sani.
• Pur tuttavia occorre essere prudenti in quanto
  una bassa penetranza potrà essere causa di un
  consiglio genetico errato.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Le malattie ereditarie dominanti sono almeno 934.

• ESEMPI DI MALATTIE EREDITARIE DOMINANTI
• - acondroplasia
• corea di Huntington
• - retinoblastoma ereditario
• cataratta congenita
• sindrome di Marfan
• miotomia di Steinert

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• La consulenza genetica in caso di patologia
  autosomica recessiva.
• Nella patologia autosomica recessiva i portatori
  sani sono numerosissimi ma l'allele sano allogato
  nel cromosoma omologo proteggerà quel soggetto
  dalla manifestazione della malattia.
• Al contrario il malato di tale patologia è un
  soggetto omozigote con entrambi gli alleli
  anomali
• I suoi genitori, apparentemente sani, sono, per
  contro, eterozigoti.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• In caso di unione di due portatori sani, i figli
  saranno malati nel 25, portatori nel 50 e
  totalmente indenni nel rimanente 25.
• Sarà il caso a decidere di quale dei tre gruppi
  il figlio farà parte e la malattia in tal caso
  non avrà alcun rapporto con il sesso.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Se il gene anomalo per patologia recessiva è
  allocato nel cromosoma X parleremo di patologia
  legata al sesso.
• Un grosso contributo al trattamento di tali forme
  di patologia verrà dallo screening dei portatori
  sani ove esso è possibile.
• Screening assolutamente indispensabile nel caso
  di fratelli di soggetti malati.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Si comprende quindi facilmente che sono da
  sconsigliare i matrimoni tra consanguinei in
  quanto la consanguineità con-centra
  artificialmente i portatori sani di una patologia
  recessiva consentendo l'unione di alleli
  patologici identici.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• ESEMPI DI MALATTIE EREDITARIE RECESSIVE
• Talassemia
• Malattia fibrocistica
• Fenilchetonuria
• Condrodistrofia
• Retinite pigmentosa

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Ereditarietà legata al sesso
• L'ereditarietà legata al sesso segue le leggi
  della patologia autosomica recessiva con la
  differenza che, essendo il gene malato
  localizzato nel cromosoma X, la mani-festazione
  della malattia si avrà solamente in caso di figli
  maschi, ove il cromosoma X è uno solo e quindi si
  comporta come omozigote, mentre la manifestazione
  della malattia sarà sempre assente nelle femmine
  che, con due cromosomi X, saranno delle
  portatrici sane eterozigoti.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• In funzione di quanto su detto potremo
  quantificare al 50 il rischio di figli maschi
  malati ed al 50 l'incidenza delle femmine
  portatrici sane.
• La consulenza genetica in tali forme di malattie
  è agevole in quanto, ricostruendo l'albero
  genealogico si vede che la patologia si riscontra
  solo nella linea materna.
• Nel caso in cui nessun membro delle famiglia
  materna è malato sono possibili due eventualità o
  esiste una bassa penetranza o ci troviamo di
  fronte a un problema di nuova mutazione.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• L'unione di un malato con una donna sana darà
  luogo alla nascita di maschi sani e figlie tutte
  portatrici mentre l'unione di un malato con una
  portatrice, pos-sibile tra consanguinei, può dare
  luogo alla nascita di figlie malate.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• ESEMPI DI MALATTIE LEGATE AL SESSO
• deficit di glucosio 6-fosfatodeidrogenasi
• miopatia di Duchenne
• emofilia

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Il matrimonio tra consanguinei.
• Aumenta la possibilità che si uniscano due
  portatori sani della stessa patologia con
  conseguente aumento del rischio che nasca loro un
  bambino malato.
• Il matrimonio tra consanguinei ha un incidenza
  che oscilla intorno all1 ed in questa
  situazione è possibile prevedere la nascita di un
  bambino malato nel 25 dei casi.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Questi rischi di patologia conge-nita derivano
  dal fatto che nella popolazione in genere
• un soggetto su 22 è portatore sano di
  mucoviscidosi,
• uno su 30 di albinismo
• ed uno su 30 di sordità.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• I nati malformati
• Nella maggior parte dei casi la malformazione è
  accidentale.
• Solo in un numero ridotto di casi essa può essere
  di natura ereditaria e queste solo raramente si
  trasmettono con le leggi dell'ereditarietà
  monofattoriale ma più spesso con quelle delle
  ereditarietà multifattoriale

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Alla nascita di un malformato è, quindi,
  necessario fare un'accurata anamnesi.
• Si cercherà, così, di individuare un eventuale
  agente teratogeno quali malattie infettive (es.
  rosolia), farmaci, ormoni, radiazioni ionizzanti,
  diabete materno, inquinanti ambientali ecc. che,
  quando evidenziato, ci consentirà di prevedere
  una successiva gravidanza normale rassicurando in
  tal modo i genitori .

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• In genere vale la regola che se la malformazione
  è bilaterale e simmetrica è ereditaria
  contrariamente alle malformazioni unilaterali ed
  isolate.
• Tale suddivisione non è netta
• Molte malformazioni ereditarie si determinano con
  le regole dell'ereditarietà multifattoriale ove
  ai fattori ereditari si sommano i fattori
  ambientali.
• In questo caso è necessario che le due concause
  si sommino affinchè si manifesti la patologia
  malformativa.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Nella genesi delle malformazioni un ruolo
  importante viene svolto anche dalla patologia
  cromosomi-ca. numerica o strutturale, che è la
  causa del 7 delle malformazioni.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Nel dare il consiglio genetico, in caso di un
  figlio malformato, occorre una grande esperienza
  nonché una approfondita conoscenza della
  letteratura perché accanto a quadri molto chiari
  esistono quadri di difficile interpretazione
  quali alcune sindromi malformative che si
  accompagnano a ritardo mentale e che sono
  trasmesse secondo le regole della ereditarietà
  autosomica recessiva.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Natimortalità
• II consiglio genetico in questi casi sarà
  possibile solamente dopo che è stata fatta la
  diagnosi mediante cariotipo, fotografia,
  radiografia, autopsia del nato morto.
• Ricordiamo che la patologia cromosomica è causa
  di natimortalità nel 5-10 dei casi.
• Altre importanti cause di natimortalità sono le
  malattie genetiche trasmesse ereditariamente
  secondo le regole dell'ereditarietà autosomica,
  recessiva e legata al sesso.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Aborti
• In caso di aborto ripetuto è sempre consigliabile
  fare il cariotipo del prodotto abortivo e di
  entrambi i genitori anche se solamente nel 2-3
  dei casi si troverà, nella coppia, una patologia
  cromosomica.
• Se non si riscontra alcun tipo di patologia una
  ulteriore gravidanza non va sconsigliata.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• Per potere effettuare una corretta consulenza è
  indispensabile
• una corretta valutazione dei fattori di rischio
• la conoscenza della patologia in causa.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• -Informazione chiara e dettagliata In modo che
  la coppia possa scegliere con tutte le
  informazioni possibili.
• Il consiglio genetico non deve assoluta-mente
  servire per fare eugenetica.

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Diagnosi prenatale Consultazione genetica

• La Diagnosi Prenatale (DP) nata nel 1972 con
  l'amniocentesi ha un effetto positivo sul
  prosieguo della gravidanza a rischio in quanto
  spesso rassicura la coppia.
• La valutazione del rischio, valutato
  preliminarmente, resta sempre alla base della
  proposta della DP.
• Non è corretto influenzare la coppia ma lasciarli
  liberi nei loro ideali. Occorre solamente
  informarli.
• La richiesta di DP in questi anni è fortemente
  aumentata, banalizzata fin quasi a renderla
  desiderabile per tutte le gravidanze.

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Diagnosi prenataleTecniche di prelievo per la
D.P.

• Villocentesi
• Ha l'inconveniente di poter essere alterata da
  una contaminazione di tessuti matemi.
• analisi del cariotipo (prelievo precoce,
  maggiori rischi rispetto all'amniocentesi,
  difficoltà interpretative)
• analisi di malattie metaboliche (dosaggio
  diretta dell'attività enzimatica)
• nella biologia molecolare (per le malattie
  genetiche cui è stato localizzato e mappato il
  gene)

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Diagnosi prenataleVillocentesi

• PRELIEVO DEI VILLI CORIALI
• II principale vantaggio è quello di poter fornire
  una D.P. in epoca molto precoce (10 o 11
  settimana)

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Diagnosi prenataleTecniche di prelievo per la
D.P.

• Amniocentesi
• Nata nel 1972 rimane valida dall'80 al 90 dei
  casi.
• Analisi del cariotipo
• Analisi genetiche
• Analisi per Malattie Infettive

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Diagnosi prenataleTecniche di prelievo per la
D.P.

• Cordocentesi
• rapido cariotipo fetale (per indicazioni non
  programmate)
• malattia genetica di un derivato del sangue
  (emofilia, deficit di a-1-antripsina)
• malattia genetica di un elemento figurato del
  sangue (linfociti T o B nei deficit immunitari,
  talassemia)
• malattie parassitarie o virali.

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Diagnosi prenataleTecniche di prelievo per la
D.P.

• Fetoscopia
• Ha perso l'indicazione principale per cui era
  stata ideata il prelievo del sangue fetale.
  L'alto rischio connesso con questa metodica ha
  fatto sì che oggi essa è limitata alla
• visione diretta del feto per una diagnosi certa
  di un preciso danno morfologico (sindattilia
  cutanea nella acrocefalosindattilia)
• biopsia cutanea del feto nelle gravi
  genodermatosi (keratoma maligno, eritrodermia
  bollosa, ittiosi grave, ecc)
• biopsia epatica (in alcune enzimopatie deficit
  di fenilalanina idrossilasi, enzimi del ciclo
  dell'urea)

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Diagnosi prenataleTecniche di prelievo per la
D.P.

• La D.P. presuppone, come abbiamo visto, un
  prelievo embrio-fetale che per definizione è
  invasivo e quindi responsabile di un certo numero
  d'inconvenienti tra i quali predomina la minaccia
  d'aborto.
• Occorre distinguere quanto tocca alla D.P. e
  quanto tocca al rischio spontaneo.

57
Diagnosi prenataleTecniche di prelievo per la
D.P.

• Non è facile
• alcune minacce d'aborto si verificano per
  anomalie cromosomiche che scoperte durante una
  D.P. possono condurre ad una interruzione della
  gravidanza indipendentemente da essa
• un certo numero di interruzioni mediche sono
  determinate da anomalie che da sole avrebbero
  determinato la minaccia d'aborto

58
Diagnosi prenataleTecniche di prelievo per la
D.P.

• Gli aborti osservati rappresentano la somma dei
  casi dovuti al prelievo e di quelli spontanei
• Nella popolazione in generale il rischio della
  minaccia d'aborto è del 2.1

59
Diagnosi prenataleTecniche di prelievo per la
D.P.

• Fattori che possono aumentare i rischi
  dell'aborto spontaneo sono quelli che inducono la
  coppia a richiedere la D.P.
• - età materna avanzata (cromosomopatie e minore
  "capacità " dell'utero)
• - precedenti aborti spontanei (tasso d'aborto
  spontaneo del 5,5 0,6/1,4)
• - precedenti interruzioni mediche della
  gravidanza.

60
Diagnosi prenataleAmniocentesi

• Lamniocentesi è il prelievo, per via
  transaddominale, di liquido amniotico.
• Si distingue una amniocentesi precoce che si
  pratica per la diagnosi prenatale quale
  completamento della consulenza genetica ed una
  amniocentesi tardiva che serve a monitorare una
  gravidanza patologica (es. studio dei fosfolipidi
  del L.A. )

61
Classificazione

• Precocissima
• 13 - 14 Settimana

Precoce 15 - 18 Settimana
Tardiva dopo la 20 Settimana (26-28)

• PREFERITA
• Minor rischio abortivo
• Volume utero e liquido amniotico adeguati
• Ottimo rapporto cellule vitali-non vitali

INDICAZIONI OSTETRICHE PIU SPECIFICHE
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AmniocentesiTecnica di prelievo di liquido
amniotico in cui sono contenute cellule di
sfaldamento fetale
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Diagnosi prenataleAmniocentesi

• Epoca di prelievo
• II prelievo di norma si effettua alla 17
  settimana tra la 16 e la 18 (confermata
  ecograficamente)
• Tale periodo è il più favorevole in quanto
• si è già superato il periodo di maggior frequenza
  di aborto spontaneo.
• le cellule vitali sono numerose
• il prelievo è tecnicamente facile (l'uovo occupa
  tutta la cavità uterina, il L.A. oscilla tra 100
  e 280 ml, l'utero è divenuto organo addominale,
  l'abbondanza del L.A. salvaguarda dalla
  possibilità di ledere il feto).

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Diagnosi prenataleEsami su siero materno

• ESAMI SU SIERO MATERNO
• Screening DTN

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Diagnosi prenataleScreening per DTN

• L'alfa-fetoproteina (AFP) è una proteina
  oncofetale la cui funzione nel feto umano resta
  largamente sconosciuta.
• E' prodotta dal fegato fetale e dal sacco
  vitellino ed è la più importante proteina sierica
  nella vita fetale precoce.

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Diagnosi prenataleScreening per DTN

• I livelli plasmatici fetali hanno picco a 10-13
  settimane per poi ridursi progressivamente fino
  al momento del parto.
• Anche i livelli nel liquido amniotico hanno un
  picco nel secondo trimestre, mentre quelli nel
  siero materno continuano ad aumentare fino alla
  28-32 settimana di gestazione.
• Questa discrepanza può essere dovuta al rapido
  aumento della superficie deputata alla diffusione
  transplacentare e transamniotica in questo
  periodo.

67
Diagnosi prenataleScreening per DTN

• Appena dopo la scoperta dell'AFP, sono state
  notate associazioni tra alcune neoplasie e la
  presenza di AFP nel siero.
• Nel 1967 è stata osservata un'associazione tra
  AFP del fluido amniotico (AFAFP) e la nefrosi
  finnica, prima correlazione riconosciuta con una
  condizione fetale.
• Nel 1974 Wald e coll. e Brock e coll. hanno
  evidenziato, in modo indipendente, un rapporto
  tra difetti del tubo neurale fetale ed alti
  livelli di AFP nel siero materno (MSAFP).

68
Diagnosi prenataleScreening per DTN

• Oltre all'età gestazionale, è stato osservato che
  numerosi altri fattori influenzano i livelli di
  MSAFP, e quindi l'interpretazione del rischio
  peso materno, razza, presenza di diabete mellito
  insulino-dipendente (IDDM) e gravidanze multiple.
• Nelle donne di grossa corporatura si determina
  una diluizione dell'AFP che origina dal feto e si
  hanno quindi livelli medi di MSAFP più bassi.
• Le donne nere hanno livelli di MSAFP dal 10 al
  15 più elevati delle donne non nere e i livelli
  di MSAFP nelle gravidanze di IDDM sono più bassi
  che nella popolazione generale.

69
Diagnosi prenataleScreening per DTN

• La quantità di AFP che entra nel circolo materno
  è direttamente proporzionale al numero dei feti
  perciò, è circa doppia in gravidanze gemellari.
• Sono stati anche studiati gli effetti del fumo di
  sigaretta sui livelli di AFP e i valori medi
  delle donne che fumano sono più alti del 30
  rispetto a quelli di donne che non fumano.

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Diagnosi prenataleScreening per DTN

• Poiché, ripetendo l'esame, i valori che in primo
  prelievo erano agli estremi delle curve di
  distribuzione si spostano verso il centro delle
  suddette curve, da un terzo a metà delle donne
  con indagini inizialmente positive ha un secondo
  test negativo.
• Se a un esame ripetuto una paziente ha una MSAFP
  elevata, è consigliabile eseguire un'ecografia
  per confermare le date, escludere parti gemellari
  o morti fetali intrauterine e per ricercare
  eventuali anomalie.

71
Diagnosi prenataleScreening per DTN

• I programmi di screening sono capaci di
  evidenziare sino al 90 di feti anencefalici e
  l'80 di spine bifide aperte, con un tasso di
  falsi positivi del 4 (limite di MOM 2,0).
• Possono essere evidenziati quasi tutti i feti con
  gastroschisi e sino al 70-80 di quelli con
  onfalocele.

72
Diagnosi prenataleScreening per DTN

• Di pari passo con lo sviluppo di nuovi metodi di
  screening dell'MSAFP, è andata migliorando anche
  l'ecografia fetale.
• Dal 1986, da quando cioè Nicolaides e coll. hanno
  notato che la spina bifida aperta è quasi sempre
  associata ad alterazioni dell'anatomia
  intracranica evidenziate all'ecografìa, la
  sensibilità della scoperta della spina bifida
  aperta è aumentata sino a raggiungere ora il
  100.
• Il tasso di diagnosi di anencefalia dovrebbe
  essere del 100 in tutti i centri che effettuano
  l'ecografia. I tassi di diagnosi riportati per la
  spina bifida aperta variano in rapporto al
  centro, ma vanno generalmente dal 71 al 100.

73
Diagnosi prenataleScreening Down

• Diminuzione dell'MSAFP.
• Appena dopo l'introduzione del test della MSAFP
  per la diagnosi di difetti del tubo neurale nei
  primi anni ottanta, è stato osservato che feti
  con sindrome di Down avevano un'MSAFP più bassa
  nel secondo trimestre.
• In gravidanze in cui il feto ha una sindrome di
  Down, i livelli di AFP in siero materno, liquido
  amniotico e cordone fetale sono tutti più bassi.

74
Diagnosi prenataleScreening Down

• Altri markers biochimici.
• Dopo l'introduzione dello screening della MSAFP,
  sono stati studiati altri markers biochimici da
  utilizzare in screening per la diagnosi di
  sindrome Down
• E' stato osservato che sia l'estriolo non
  coniugato (uE3) che la gonadotropina corionica
  umana (HCG) aggiungono specificità e sensibilità
  allo screening biochimico del secondo trimestre
  per la sindrome Down

75
Diagnosi prenataleScreening Down

• Come l'AFP, l'uE3 ha dimostrato in alcuni studi
  di essere dal 25 al 30 inferiore nelle
  gravidanze con sindrome Down.
• Al contrario, i livelli di HCG sono più elevati
  nelle gravidanze affette, con un valore mediano
  circa doppio rispetto a quello dei controlli
  normali.

76
Diagnosi prenataleScreening Down

• Associazione di markers biochimici.
• Poiché questi 3 markers - AFP, uE3 e HCG - sono
  tutti indipendenti dall'età della madre e solo
  debolmente correlati l'uno all'altro, possono
  essere utilizzati in associazione per calcolare
  il rischio di DS nel feto.
• TRI-TEST

77
Diagnosi prenataleScreening Down

• Come nello screening con AFP, i valori biochimici
  sono usati in associazione all'età della madre.
• L'impiego di tutti e tre i valori aumenta la
  sensibilità ed abbassa il tasso di falsi positivi.

78
Diagnosi prenataleScreening Down

• Con tale screening si riesce ad evidenziare dal
  58 al 91 di feti Down.
• I falsi positivi oscillano intorno al 5-6.
• La maggior parte dei centri ha fissato il valore
  soglia su 1/270 che corrisponde al rischio di una
  donna a 35 anni. Con tali valori si ottiene
• la diagnosi nel 65 dei casi
• un tasso di falsi positivi del 7-8.
• Se si abbassa tale soglia si riducono sia le
  diagnosi che i falsi positivi

79
Diagnosi prenataleScreening Down

• Il protocollo per lo screening è analogo a quello
  visto per MAFP.
• Importanti sono
• il peso,
• la razza,
• il diabete insuline dipendente,
• la gravidanza multipla
• non il fumo di sigaretta.
• Come per l'AFP non è consigliabile ripetere il
  test.
• Anche per lo screening è essenziale l'esatta
  determinazione dell'età gestazionale.

80
Diagnosi prenataleScreening Down

• Screening nel primo trimestre
• Il tritest comporta una diagnosi alla 16 o 19
  settimana di gravidanza.
• Numerosi autori hanno valutato l'efficacia dello
  screening biochimico nel primo trimestre.

81
Diagnosi prenataleScreening Down

• Sembra che anche l'AFP e l'uE3 siano bassi nel
  primo trimestre di una gravidanza DS, i livelli
  di HCG totali sono normali mentre i livelli di
  ß-HCG libero sembrano essere significativamente
  aumentati in questo come anche nel secondo
  trimestre. Osservazioni analoghe sono state fatte
  anche per la PAPPA e per la dimeric inhibina A.

82
Diagnosi prenataleScreening Down

• Nel I trimestre si utilizzano 2 markers
  biochimici
• BETA HCG libero
• PAPPA
• BI-TEST
• Spesso associato alla TRANSLUCENZA NUCALE

83
Diagnosi prenataleScreening Down

• La valutazione della translucen-tezza nucale ha
  evidenziato che una misura gt 3 mm si associa nel
  75 ad un cariotipo anomalo indicando così una
  sensibilità del 75 e un tasso di falsi positivi
  del 4.

84
Diagnosi prenataleScreening Down

• Il bi-test associato alla translucenza nucale ha
  una sensibilità del 90- 95 circa

85
Diagnosi prenataleScreening trisomia 18

• Diagnosi di trisomia 18
• In caso di trisomia 18 i tre analiti utilizzati
  per lo screening Down sotto tutti notevolmente
  ridotti.
• L'AFP 0,6 MOM,
• l'uE3 0,5 MOM
• l'HCG 0,3 MOM.

86
Diagnosi prenataleScreening in pz gt 35a

• Screening in pz gt 35a
• Uno screening biochimico in donne di età maggiore
  ha vantaggi e limitazioni.
• Poiché nel calcolo si usa l'età, una grande
  percentuale di pazienti con più di 35 anni è
  positivo allo screening.

87
Diagnosi prenataleScreening in pz gt 35a

• Alcune anomalie cromosomiche sfuggono, anche se
  la maggior parte è meno grave della trisomia 21
  (cioè aneuploidie del cromosoma sessuale) o
  associate a malformazioni strutturali talmente
  significative (trisomia 13 o 18) che possono
  essere in larga parte scoperte all'indagine
  ecografica del secondo trimestre.

88
Diagnosi prenataleScreening in pz gt 35a

• E' quindi importante che le donne di età maggiore
  che scelgono lo screening biochimico siano a
  conoscenza sia della natura dei test di screening
  che del fatto che un risultato normale di uno
  screening non può escludere una trisomia 21 o
  altre aneuploidie cromosomiche nel loro feto.