Neuroleptiques

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Neuroleptiques

• Nicolas FRANCK
• Centre Hospitalier Le Vinatier
• Institut des Sciences Cognitives

Janvier 2005
2
Généralités

• Les neuroleptiques (NL) agissent sur le système
  dopaminergique
• Rôle du système dopaminergique
• régulation de la vie émotionnelle et contrôle de
  la motivation
• modulation de la perception
• organisation des comportements adaptatifs
• contrôle de la motricité
• inhibition de la sécrétion de prolactine
• Classement des neuroleptiques
• une dizaine de classes pharmacologiques
• deux classes du point de vue clinique
• neuroleptiques de 1ère génération (NLPG),
  associés à des EI neurologiques
• neuroleptiques de 2de génération (NLSG), mieux
  tolérés sur ce plan

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Utilisation des neuroleptiques

• Indications principales les psychoses
• aiguës trouble schizophréniforme, épisode
  maniaque, mélancolie délirante
• chroniques schizophrénie, trouble délirant
• Indications annexes
• troubles psycho-comportementaux des démences
• manifestations comportementales des troubles de
  personnalité (anti-sociale, borderline)
• TOC et Gilles de la Tourette (en association aux
  IRS lorsque le patient est résistant à ceux-ci)

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Indications des neuroleptiques (AMM)

• Psychoses aiguës ou chronique de ladulte tous
• Ttt de la manie et prévention des récidives
  Zyprexa
• Troubles du comportement de lenfant Melleril,
  Neuleptil, Nozinan, Tercian, Tiapridal
• Episode dépressif majeur (en association avec un
  antidépresseur) Nozinan, Tercian
• Anxiété (si déchec des thérapeutiques
  habituelles) Haldol
• Vomissements lors des traitements antimitotiques
  Haldol
• Agitation et agressivité (éthylisme et sujets
  âgés) Tiapridal
• Algies intenses et rebelles, chorées, Gilles de
  la Tourette Tiapridal
• Troubles psychotiques au cours du Parkinson (en
  cas déchec des thérapeutiques habituelles)
  Leponex

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Caractéristiques psycho-physiologiques des NL
selon Delay et Deniker

• Création dun état dindifférence psycho-motrice
• Efficacité vis-à-vis des états dexcitation et
  dagitation
• Réduction progressive des troubles psychotiques
  aigus et chroniques
• Production de symptômes extra-pyramidaux et
  végétatifs
• Effets sous-corticaux prédominants

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Classifications des NL selon leurs effets

• Lambert et Revol (1960) effets sédatifs (gauche
  dun axe) et incisif (droite de cet axe)
• Delay et Deniker (1961) histogramme des trois
  types d'action (excitation, délire et
  hallucinations, inertie)
• Bobon et collaborateurs (1972) effets quantifiés
  sur une étoile à 6 branches (antidélirant,
  anti-autistique, ataraxique, antimaniaque,
  adrénolytique et extrapyramidal)
• Deniker et Ginester (1976) quatre catégories de
  NL
• sédatifs avec effets végétatifs importants (ex
  lévomépromazine)
• polyvalents avec action sédative, réductrice sur
  hallucinations et délire ou désinhibitrice, selon
  la posologie (ex halopéridol)
• désinhibiteurs avec effets neurologiques très
  puissants (ex sulpiride)
• moyens (ex thioridazine)

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Classification des NL selon leur structure
chimique

• NL de première génération
• phénothiazines (ex lévomépromazine)
• thioxanthènes (ex flupentixol)
• butyrophénones (ex halopéridol)
• benzamides (ex sulpiride)
• NL de seconde génération
• dibenzodiazépines (clozapine, olanzapine et
  quétiapine)
• benzisoxazoles (rispéridone et sertindole)
• quinolinones (aripiprazole)

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Les phénothiazines

• Structure noyau tricyclique
• La nature de R2 détermine la sous-classe de la
  substance
• aliphatique (chloropromazineLargactil ,
  lévomépromazine Nozinan , cyamémazineTercian
  )
• pipéridinée (pipotiazinePiportil et
  thioridazine Melleril ce 2ème composé
  présente un risque de troubles du rythme
  cardiaque par allongement du QT)
• pipérazinée (fluphénazineModiten ou Modecate )
  
• Les effets thérapeutiques et les EI en dépendent
• P. aliphatiques propriétés sédatives et
  neurovégétatives (hypoTA due aux effets anti
  alpha-1)
• P. pipérazinés effets incisifs et neurologiques
  puissants

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Les thioxanthènes

• Elles sont dérivées des phénothiazines
• structure tricyclique de type phénothiazine, mais
  latome dazote est remplacé par un atome de C
• composés à chaîne latérale pipéridinée 
  flupentixol (Fluanxol ) et zuclopenthixol
  (Clopixol )

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Les butyrophénones

• Structure cycle benzénique relié à un atome de F
  et à une chaîne pouvant comprendre des cycles
• Deux types de chaîne
• pipéridinées (halopéridolHaldol
  dropéridolDroleptan )
• diphénylbutylpipéridines (pimozideOrap et
  penfluridolSemap ) affinité plus élevée et
  plus sélective pour les récepteurs D2

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Les benzamides

• Les produits commercialés sont les suivants
  sulpirideDogmatil , tiaprideTiapridal ,
  sultoprideBarnetil , amisulprideSolian
• Leurs effets prévalent sur la voie mésolimbique
• Propriétés
• désinhibitrices et antidéficitaires à faible
  posologie
• antidépressives à doses faibles pour lamisulpride

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Les dibenzodiazépines

• Structure tricyclique proche de celle des
  phénothiazines noyau heptagonal accolé à deux
  cycles benzéniques et une chaîne plus ou moins
  longue attachée au noyau heptagonal
• Trois substances commercialisées clozapine
  (Leponex ), olanzapine (Zyprexa ), quétiapine
  (Séroquel )

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Les benzisoxazoles

• Structure bicyclique
• Apparentées aux butyrophénones et en particulier
  au dropéridol
• Deux substances commercialisées rispéridone
  (Risperdal ) et sertindole (Serdolect)

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Neuroleptiques daction prolongée (NAP)
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Equivalence des NL

• Notion déquivalent chlorpromazine
• même effet avec tous les NL en modulant leurs
  doses
• 2 mg dhalopéridol équivalent à 100 mg de
  chlorpromazine (rapport CPZeq d'un facteur 50)
• Notion de DDD (defined daily doses) ou doses
  quotidiennes moyennes utilisées dans lindication
  principale du produit
• DDD de la chlropromazine 300 mg/jour
• DDD de lhalopéridol 8 mg/jour
• Détermination des équivalents chlorpromazine en
  se basant sur la dose minimale efficace de chaque
  substance
• 2 mg de rispéridone équivalent à 5 mg
  dolanzapine ou à 7,5 mg daripiprazole
• chacune de ces doses correspondent à 100 mg de
  chlorpromazine ou 2 mg d'halopéridol

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Hypothèse dopaminergique de la schizophrénie

• Elle repose sur les arguments suivants
• la mise en évidence des propriétés antagonistes
  des récepteurs dopaminergiques de la
  chlorpromazine (Carlsson et Lindqvist, 1963
  Seeman,1976)
• l'existence d'une relation entre l'efficacité
  antipsychotique des NL et leur affinité pour les
  récepteurs D2 
• l'observation (Connell, 1958) d'états délirants
  aigus après administration d'amphétamine (qui
  accroît la libération de dopamine et de Nad)
• Hyperdopaminergie sous-corticale (hallucinations,
  délire) et diminution du tonus dopaminergique
  frontal (perte de la motivation, troubles
  exécutifs)

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Voies dopaminergiques et effets des NL

• Les corps cellulaires des neurones
  dopaminergiques sont essentiellement situés dans
  le tronc cérébral, au niveau du mésencéphale, et,
  accessoirement dans lhypothalamus
• Laction antagoniste des neuroleptiques sexerce
  par lintermédiaire de 4 voies dopaminergiques,
  avec pour conséquence leurs effets
  thérapeutiques, mais aussi indésirables

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La voie dopaminergique méso-limbique

• permet dassocier les actions et de leurs
  conséquences (apprentissage)
• intervient dans les activités hédoniques en
  renforçant positivement les comportements
  apportant du plaisir
• intervient dans la régulation de la vie
  émotionnelle et dans le contrôle de la motivation

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La voie dopaminergique méso-limbique

• Sa stimulation électrique ou chimique chez
  lanimal augmente le renforcement, alors que sa
  destruction perturbe la recherche de nourriture
  ou deau et réduit le renforcement induit par la
  prise de drogue (cocaïne)
• Son fonctionnement excessif chez lêtre humain
  pourrait entraîner des associations inadéquates
  entre les intentions du sujet et des événements
  extérieurs (Kapur) certaines perceptions ou
  certaines représentations prendraient une
  importance anormale pour le sujet. Ce trouble
  entraînerait des pensées et percepts inappropriés
• Laction des NL sur cette voie sous-tend leurs
  effets thérapeutiques en sopposant à
  lhyperdopaminergie sous-corticale

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La voie dopaminergique méso-corticale

• favorise les performances du lobe préfrontal,
  cest-à-dire tout ce qui concerne la
  planification des actions et le déclenchement des
  actions volontaires
• est nécessaire, plus généralement, à certaines
  activités mnésiques, ainsi quaux processus
  attentionnels
• Chez le singe, la diminution du tonus
  dopaminergique au niveau frontal saccompagne
  dune baisse des performances dans les tâches
  stratégiques
• Chez les schizophrènes, une hypoactivité à ce
  niveau pourrait sous-tendre les symptômes
  négatifs, les déficits attentionnels et exécutifs

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La voie dopaminergique méso-corticale

• Les NLPG pourraient aggraver cet
  hypofonctionnement
• Leffet antagoniste des récepteurs 5HT2 de
  certains NLSG atténuerait l'antagonisme des
  récepteurs D2 striataux et préviendrait
  lapparition dEI neurologiques, voire
  atténuerait un déficit primaire en dopamine au
  niveau préfrontal

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La voie dopaminergique nigro-striée

• Laction des NL sur cette voie peut entraîner des
  symptômes extra-pyramidaux (Une perte neuronale à
  ce niveau entraîne lapparition dune maladie de
  Parkinson)
• Ils peuvent se manifester sous la forme dun
  syndrome parkinsonien, de dyskinésies aiguës ou
  dune akathisie Lutilisation à long terme des NL
  peut entraîner une hyper-sensibilisation de ces
  récepteurs, à lorigine de dyskinésie tardives

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La voie dopaminergique nigro-striée

• Les symptômes extra-pyramidaux apparaissent
  lorsque le taux doccupation des récepteurs de
  type D2 striataux dépasse 80 (Nyberg et al,
  1998)
• Manifestations à la fois fréquentes et gênantes
  avec les NLPG
• Certains NLPG (tels que lhalopéridol) utilisés à
  fortes doses nentraînent parfois pas de
  symptômes extra-pyramidaux , peut-être du fait
  deffets muscariniques ou histaminergiques

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La voie dopaminergique nigro-striée

• Les NLSG provoquent moins de symptômes
  extrapyramidaux que les NLPG
• Cette meilleure tolérance pourrait être due à
• une action 5-HT2 entraînant une libération de
  dopamine et une diminution du taux doccupation
  des récepteurs D2 par les neuroleptiques
• dautres mécanismes correcteurs (ex amisulpride,
  antagoniste D2 et D3, ne se liant pratiquement
  pas aux récepteurs 5HT2 aripiprazole, agoniste
  D2 partielle, nentraînant pas de SEP malgré un
  taux doccupation des D2 striataux de plus de 90)

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La voie dopaminergique tubéro-infundibulaire

• Leffet des neuroleptiques sur cette voie
  entraîne une diminution de leffet inhibiteur sur
  la sécrétion de prolactine normalement exercée
  par la dopamine au niveau de lhypophyse
• Cet effet peut donc conduire à lapparition dune
  hyperprolactinémie, avec pour conséquences
  possibles une aménorrhée galactorrhée chez la
  femme ou une impuissance chez lhomme
• Les effets antagonistes 5-HT2 des neuroleptiques
  de seconde génération sopposeraient en partie
  aux effets antagonistes D2 sur les cellules
  galactophores
• Lactivité agoniste partielle de laripriprazole
  inhiberait la libération de prolactine.

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Mécanismes daction biochimiques des NL

• Laction antagoniste D2 est commune à tous les
  NL, quils soient de première ou de deuxième
  génération
• A côté de leffet sur ces récepteurs, crédité à
  la fois des propriétés thérapeutiques et de
  certains EI, chaque NL possède un profil daction
  spécifique sur certains autres récepteurs
  cérébraux
• Dautres récepteurs dopaminergiques
• Des récepteurs de la sérotonine
• Des récepteurs de lacétylcholine
• Des récepteurs de la noradrénaline
• Des récepteurs de lhistamine

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Les 2 familles de récepteurs dopaminergiques

• famille des D1 (comprenant les D1 et les D5), qui
  sont couplés positivement à l'adénylate-cyclase
  et qui aboutissent à la production dAMPc
• famille des D2 (comprenant les D2, D3 et D4), qui
  sont couplés négativement à ladénylate-cyclase
  et qui diminuent la production dAMPc

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Rôle et répartition des récepteurs D1 et D5
dopaminergiques dans le cerveau

• les D1 sont post-synaptiques et présents dans
  tout le cerveau. Ils interagissent avec les D2,
  en facilitant leur stimulation. Ils jouent un
  rôle dans la motricité et la mémoire de travail.
  Leur contribution à laction antipsychotique des
  NL nest pas prouvée (les antagonistes D1
  sélectifs nont en effet pas dactivité
  antipsychotique). Leur implication dans la
  survenue des dyskinésies a été soulevée
  (lantagonisme D1 permettrait une meilleure
  tolérance neurologique)
• les D5 sont présents dans les régions limbiques.
  Leur rôle nest pas clair

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Rôle et répartition des récepteurs D3 et D4
dopaminergiques dans le cerveau

• les D3 sont présents dans les régions recevant
  des afférences des noyaux accumbens et de la
  strie terminale. Ils interviennent dans les
  interactions fonctionnelles entre D1 et D2, leur
  rôle dépendant du niveau dactivité du système
  dopaminergique. Il nexiste pas de ligand
  spécifique des D3, mais les benzamides agissent à
  la fois sur les D2 et les D3 (laffinité de
  lamisulpride pour les D3 est 2 fois plus élevée
  que pour les D2)
• les D4 sont présents dans les aires limbiques et
  striatales. Les antagonistes D4 (ou D3) sélectifs
  nont pas montré defficacité antipsychotique

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Les récepteurs dopaminergiques D2

• les D2 sont essentiellement présents dans le
  striatum et le noyau accumbens (presque
  inexistants au niveau préfrontal)
• Les récepteurs D2 existent au niveau des corps
  cellulaires et aux niveaux pré et postsynaptique
• La stimulation des autorécepteurs présynaptiques
  (situés au niveau des systèmes mésolimbique et
  nigrostrié) diminue la synthèse et la libération
  de dopamine
• Le sulpiride et lamisulpride ont
• à faibles doses, une action antagoniste
  prédominante sur les autorécepteurs
  présynaptiques, qui entraîne une augmentation de
  la transmission dopaminergique dans certaines
  structures cérébrales et un effet antidéficitaire
• à doses plus élevées un effet antagonisme des
  récepteurs D2 post-synaptiques

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Effets antagonistes D2 des NL

• Laffinité des NL pour les D2 post synaptiques
  est directement corrélée à leur activité
  antipsychotique (Seeman et al, 1976).
• Lantagonisme D2 post synaptiques est aussi
  responsable des EI neurologiques et de
  laugmentation du taux de prolactine
• La diminution de lactivité dopaminergique
  nigro-striée, sous l'influence des NL classiques,
  se traduit par une augmentation du nombre des
  récepteurs D2 striataux.
• Les agonistes dopaminergiques post synaptiques D2
  partiels (tel laripiprazole qui se comporte
  ainsi à faibles doses et a aussi un effet
  antagoniste 5HT2 modeste) peuvent se comporter
• tantôt comme des antagonistes D2, dans les
  situations où le tonus dopaminergique est élevé
• tantôt comme des agonistes à activité modérée,
  dans les situations où le tonus est faible

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Effets antagonistes D2 des NL

• Carlsson et ses collaborateurs ont noté une
  augmentation du taux des métabolites de la
  dopamine (acide homovanillique principalement)
  dans les heures qui suivent une administration de
  neuroleptiques, traduisant une augmentation de
  lactivité électrique neuronale et une libération
  de dopamine du fait du blocage D2
• Cependant lantagonisme D2 est rapidement obtenu
  (moins de 24h), alors que leffet antipsychotique
  est plus lent à obtenir (quelques semaines)
• Dans les semaines qui suivent ladministration
  répétée dun NL, lactivité neuronale diminue
  ainsi que le turn-over dopaminergique

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Effets sur le système sérotoninergique

• Leffet antagoniste des récepteurs 5HT2 à la
  sérotonine est particulièrement important avec
  les NLSG dont il représente une caractéristique
  centrale
• Meltzer (1989) a proposé que le rapport du taux
  doccupation des récepteurs 5-HT2 sur celui des
  récepteurs D2 soit utilisé pour classer un
  neuroleptique dans la première ou la seconde
  génération
• les NLPG ont un rapport inférieur à 1 (faible
  taux doccupation des récepteurs 5-HT2 et fort
  taux doccupation des récepteurs D2)
• les NLSG ont un rapport supérieur à 1 (taux
  doccupation des récepteurs 5-HT2 supérieur au
  taux doccupation des D2) 25 pour la
  rispéridone, 10 pour la ziprasidone et 3 pour
  lolanzapine
• Cet effet sur les récepteurs 5HT2 augmente la
  tolérance neurologique des NL au niveau
  nigro-striatal

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Critères datypicité des NL

• Certains NL sont atypiques alors quils ne
  répondent pas à ce critère (tels lamisulpride
  qui nentraîne pas dEI neurologiques, alors
  quil nagit que sur les récepteurs D2 et D3)
  donc lantagonisme 5HT2 ne constitue pas un
  facteur suffisant pour quun NL soit atypique
• A linverse, la chlorpromazine et la thioridazine
  ont des effets antagonistes 5HT2 sans être des NL
  atypiques, donc le degré dantagonisme des
  récepteurs 5HT2 ne constitue pas un facteur
  suffisant pour dire quun NL est atypique
• Lantagonisme 5HT2 contribue cependant à
  laugmentation de lactivité dopaminergique
  préfrontale entraînée par les NLSG, avec un rôle
  potentiel dans lamélioration des symptômes
  cognitifs et déficitaires, à moins que cette
  amélioration ne soit due quà une réduction de la
  fréquence de survenue des EI neurologiques
• Enfin, l'antagonisme 5HT2c pourrait contribuer à
  la prise de poids observée avec la chlorpromazine
  et l'olanzapine

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Affinité pour les récepteurs monoaminergiques
molécule récepteurs clozapine olanzapine amisulpride rispéridone halopéridol
D1 / 0 / /
D2 / /
D3 /
D4 / 0 /
5HT1A / 0/ 0 / 0/
5HT2A à 5HT7 (2A, 2C, 6 et 7) (2A, 2C, 6 et 7) 0 (2A et 7) (2A)
M1 à M5 0 0 0
a1 0
a2 / / 0 /
H1 0 0
daprès Bret et al (Le Pharmacien Hospitalier
2003)
36
Pharmacocinétique
37
(No Transcript)
38
Efficacité des NLPG

• Lappréciation initiale de lefficacité des NL
  est basée sur des études les comparant à un
  placebo ou à une substance sédative telle le
  phénobarbital (NIH Psychopharmacology Service
  Center Collaborative Study Group, Arch Gen
  Psychiatry 1964 Davis et Andriukaitis S, J Clin
  Pharmacol 1986)
• Dans ces études, 75 des patients recevant un
  NLPG contre 23 des patients recevant du
  placebo, présentent une rémission complète ou
  quasi-complète après 6 semaines de ttt
• Seuls 40 des patients sous NL ont des symptômes
  modérés à sévères, contre 80 des patients sous
  placebo
• Seuls 8 des patients traités par NL se sont
  aggravés ou pas améliorés, contre presque 50
  chez les patients sous placebo
• A 6 mois, le pourcentage de rechutes (35 études,
  3600 schizophrènes) est de 18 pour le groupe
  traité contre 52 pour le groupe placebo, le 1/3
  des rechutes survenant dans les premiers mois
  suivant linterruption du traitement

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Rapport efficacité/dose des NLPG

• Dans le traitement dun épisode psychotique aigu,
  lutilisation de posologies modérées
  (cest-à-dire équivalant à moins de 10 mg par
  jour dhalopéridol, soit des taux plasmatiques
  inférieurs à 18 ng/ml) est au moins aussi
  efficace que celle de posologies plus élevées
  (Coryell et al, Am J Psychiatry, 1998)
• Ces doses modérées sont efficaces sur la
  dépression associée, alors que les doses plus
  élevées peuvent entraîner des troubles de
  lhumeur, des effets extrapyramidaux et aggraver
  un dysfonctionnement préfrontal

40
Efficacité des NLSG

• La méta-analyse de Geddes et coll. (BMJ, 2000) a
  regroupé 52 essais randomisés à court terme (12
  649 patients) comparant lamisulpride, la
  clozapine, lolanzapine, la quétiapine, la
  rispéridone et le sertindole aux NLPG
  (halopéridol, chlorpromazine, flupenthixol,
  perphénazine ou zuclopenthixol)
• Leur comparaison a été effectuée en termes de
  scores symptomatiques globaux, de sorties
  détudes (reflétant la tolérance) et dEI
  (notamment extrapyramidaux)
• Lamélioration clinique et les sorties dessai se
  sont révélées très hétérogènes dune étude à
  lautre, même lorsquil sagissait de comparer
  les deux mêmes NL
• Une méta-analyse de régression effectuée a
  attribué cette hétérogénéité aux posologies
  employées pour les NLPG
• Une posologie 12 mg par jour dhalopéridol (ou
  équivalent) est associée à une efficacité et une
  tolérance proches de celles procurées par les
  NLSG, sauf en termes deffets extrapyramidaux

41
Efficacité des NLSG

• Leucht et al (Lancet, 2003) ont effectué une
  méta-analyse des études contrôlées comparant
  efficacité et tolérance des NLSG aux NLPG
  sédatifs (31 études, 2320 participants)
• Les résultats montrent que
• seule la clozapine est gt NLPG en termes
  defficacité et de tolérance neurologique
• la meilleure tolérance neurologique de
  lolanzapine était à la limite de la
  significativité
• lamisulpride, la quétiapine et la rispéridone
  ont montré des résultats semblables aux NLPG (1
  seule étude par NLSG)
• un traitement par 600mg/j ou moins de
  chlorpromazine est aussi bien toléré et
  légèrement moins efficace quun ttt par NLSG

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Efficacité des NLSG

• La méta-analyse de Davis et al (Arch Gen
  Psychiatry 2003) a comparé
• NLSG /NLPG (124 essais cliniques randomisés, n18
  272)
• NLSG/ NLSG (18 études contrôlées, n2748)
• Différence NLSG/NLPG mesurée par la taille de
  leffet concernant lamélioration des scores
  PANSS, BPRS ou à défaut CGI (taille de leffet
  score damélioration des NLSG - score
  damélioration des NLPG / SD mis en commun)
• Les résultats montrent
• taille de leffet 0,49 pour clozapine, 0,29
  pour amisulpride, 0,25 pour rispéridone et 0,21
  pour olanzapine, ces valeurs étant toutes
  significatives (à titre de comparaison, dans les
  études halopéridol vs placebo, taille de leffet
  0,60, cad 12 pts de - à la PANSS ou 8 de - à la
  BPRS)
• olanzapine et rispéridone gt NLPG pour la
  symptomatologie (résultats plus nuancés pour
  symptômes - primaires et troubles cognitifs)
• pas de différence defficacité NLPG /
  aripiprazole, quétiapine, sertindole ou
  ziprasidone
• clozapine et olanzapine ne sont pas
  significativement différents en termes
  defficacité
• la clozapine tend par contre à être plus efficace
  que la rispéridone dans les études utilisant les
  plus fortes doses de clozapine
• olanzapine et rispéridone ne sont pas
  significativement différents en termes
  defficacité (6 études)
• lamisulpride a une efficacité équivalente à
  celle de la rispéridone (2 études)
• les comparaisons suivantes nont pas mis en
  évidence de résultat significatif  olanzapine vs
  amisulpride, rispéridone vs aripirazole

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Recommandations de lAPA (2004)

• Le choix dun NLSG par rapport à un autre nest
  pas guidé par la recherche dune plus grande
  efficacité (sauf pour la clozapine qui doit être
  réservée aux patients nayant pas ou peu répondu
  à 2 NL ou ayant des idées ou un comportement
  suicidaire nayant pas répondu aux autres
  traitements), mais par le profil dEI de chacun
  de ces médicaments
• Un patient ayant des ATCD deffets
  extrapyramidaux ne devra pas être traité par de
  la rispéridone à forte dose. Ce même NL nest pas
  recommandé en cas dantécédent dhyperprolactinémi
  e
• En cas dantécédent de prise de poids,
  dhyperglycémie ou dhyperlipidémie, il faut
  avoir recours à laripiprazole ou la ziprasidone
• Le choix du NL dépend également de lefficacité
  des NL pris antérieurement lorsquil ne sagit
  pas du premier épisode. Les formes dAP doivent
  être réservées aux patients non observants ou à
  ceux qui préfèrent cette voie dadministration

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Principaux effets indésirablesNPG NLSG

• Effets neurologiques
• Hyperprolactinémie
• Symptômes négatifs
• Prise de poids
• Abaissement du seuil épileptogène
• Allongement du QT

• Prise de poids (diBZD)
• Diabète et dyslipidémie (diBZD)
• Allongement du QT (ziprasidone)
• Hyperprolactinémie (rispéridone)
• Abaissement du seuil épileptogène
• Agranulocytose

(clozapine)
45
Principaux effets indésirables des NL
(Franck et Thibaut, EMC 2005)
46
Les dyskinésies aiguës

• Les dyskinésies aiguës (ou dystonies aiguës) sont
  souvent déclenchées par la prise dune
  butyrophénone (tel lhalopéridol ou Haldol?) ou
  dune phénothiazine pipérazinée (comme le
  Stémétil ou Témentil?, ce qui a valu le nom de
  crises stémétiliennes aux effets moteurs de cette
  substance)
• Elles sont observées dans les premiers jours du
  traitement ou lors dune modification posologique
  et se manifestent par un tableau de contracture
  musculaire affectant le plus souvent lextrémité
  céphalique (sous la forme dun trismus, dune
  protrusion de la langue, dun blépharospasme,
  voire de crises oculocéphalogyres avec extension
  de la tête et plafonnement oculaire), mais
  parfois dautres parties du corps

47
Traitement des dyskinésies aiguës

• Le traitement des dyskinésies aiguës repose sur
  lemploi curatif des anticholinergiques
  (tropatépine ou Lepticur?, bipéridène ou Akinéton
  retard? et trihexyphénidyle ou Artane? ou encore
  Parkinane retard?)
• Lorsque la crise est présente, il faut utiliser
  un anticholinergique par voie injectable
• La prévention systématique des dyskinésies aiguës
  par ladministration per os danticholinergiques
  nétait pas recommandée avec les NLPG, du fait
  des EI des correcteurs. Avec les NLSG, cette
  pratique na plus cours

48
Fréquence du syndrome parkinsonien

• Les NLPG étaient très mal tolérés de ce point de
  vue, avec une prévalence de ce syndrome gt 10
  avec les phénothiazines aliphatiques et gt 30
  avec lhalopéridol. Ceci contre-indiquait leur
  utilisation dans la maladie de Parkinson
• Par contre, lolanzapine à doses modérée et la
  clozapine entraînent peu de syndromes
  parkinsoniens (2 en moyenne), quelles que
  soient les posologies utilisées. Cette bonne
  tolérance peut être attribuée à leur activité
  anticholinergique propre
• Consommation de correcteurs sous NL
• Près de 70 des patients traités par 10 à 20 mg
  dhalopéridol /j jour
• 11 des patients traités par moins de 7,5 mg par
  jour dolanzapine (valeur proche de la
  consommation liée à la prise de placebo  12)
• 27,5 des patients traités par 12,5 à 17,5 mg
  dolanzapine par jour
• La rispéridone (lt 6mg/jour) et lamisulpride
  (lt400mg/jour) provoquent également peu de
  syndromes parkinsoniens. Ces NL en induisent
  moins que les NLPG (et en particulier que
  lhalopéridol), mais plus que lolanzapine. Pour
  une posologie moyenne de 4,7 mg/jour, environ 17
  des patients sous rispéridone présentent un
  syndrome parkinsonien
• Enfin laripiprazole semble très bien toléré de
  ce point de vue avec une prévalence du syndrome
  parkinsonien proche de celle du placebo

49
Lakathisie

• Lakathisie est lincapacité de garder une
  position (cela peut aller dune sensation
  angoissante dimpatience dans les membres
  inférieurs à une expression motrice impérieuse
  qui peut prendre la forme dune tasikinésie ou
  déambulation impérieuse, dun piétinement forcé
  ou dune impossibilité de rester assis)
• Lakathisie est extrêmement fréquente avec les
  NLPG sa prévalence peut atteindre 50 des
  patients dans certaines études
• Elle est dépendante des posologies employées et
  peut saccompagner dun vécu déplaisant que lon
  a pu interpréter comme une akathisie dexpression
  psychique (incapacité de stabiliser sa pensée,
  anxiété importante avec parfois des idées de
  suicide)
• Elle sexprime souvent au début du traitement
  (elle pourra dans ce cas être réduite par une
  diminution de la posologie lorsque celle-ci est
  possible), mais elle peut parfois apparaître plus
  tardivement et sassocier à des dyskinésies
  tardives

50
Prévalence de lakathisie

• Lakathisie est globalement moins fréquente avec
  les NLSG
• il existe dimportantes différences entre les
  médicaments employés
• elle est très peu présente chez les patients
  traités par clozapine, olanzapine ou amisulpride
  (une étude comparant sa prévalence chez 103
  patients la retrouve chez environ 7 des
  patients traités par clozapine, 17 des patients
  traités par rispéridone contre 24 des patients
  traités par NLPG)
• chez les patients traités par olanzapine (2,5 à
  17,5 mg par jour), elle est deux fois moins
  fréquente que chez les patients traités par
  halopéridol (10 à 20 mg par jour)
• elle est aussi fréquente chez les patients
  traités par aripiprazole que chez ceux qui le
  sont par NLPG (elle fait partie des principaux
  effets indésirables associés à ce NL, avec
  linsomnie, l'anxiété, les céphalées et
  lagitation)

51
Traitement de lakathisie

• Les anticholinergiques sont inefficaces sur
  lakathisie
• On peut avoir recours
• à un changement de NL
• à lutilisation de bêta-bloquants (propranolol ou
  Avlocardyl?, à la posologie de 40 à 120 mg/jour,
  en prenant garde aux CI que constituent en
  particulier lasthme, linsuffisance cardiaque,
  les troubles de la conduction et la maladie de
  Raynaud). Ce médicament représente le traitement
  de référence de lakathisie induite par les
  neuroleptiques
• à la cyproheptadine (Périactine?), qui est un
  anti-histaminique possédant également des
  propriétés antagonistes de la sérotonine,
  efficace à la dose de 16 mg/jour
• aux benzodiazépines, telles que le clonazépam
  (Rivotril?) à la posologie de 1,5 à 3 mg par jour
• à 2 antidépresseurs la miansérine (Athymil?) à
  la posologie de 15 mg par jour et la trazodone
  (Pragmarel?) à la posologie de 100 mg par jour
  (le premier a fait lobjet dune seule étude
  contrôlée contre placebo avec un effectif réduit
  (80) et il nexiste que des descriptions de cas
  unique concernant lutilisation du second dans
  cette indication)

52
Dyskinésies tardives (DT)

• Les DT se présentent sous la forme de mouvements
  anormaux, involontaires, incontrôlables et
  répétitifs touchant la face (syndrome orofacial
  de type bucco-linguo-masticateur  protrusion de
  la langue, mouvements latéraux de la mandibule,
  mouvements des lèvres) ou plus rarement le tronc
  et les membres (déhanchements, balancements,
  mouvements choréo-athétosiques). Des troubles de
  la déglutition (dysphagie) et respiratoires
  (dyspnée) ont également été décrits
• Les DT peuvent être permanentes ou entrecoupées
  de périodes de rémission et elles régressent lors
  du sommeil ou de la réalisation de gestes
  intentionnels
• Les patients se plaignent peu de ce trouble
  disgracieux et pénible

53
Dyskinésies tardives (DT)

• Les DT peuvent apparaître chez tout patient ayant
  bénéficié dun traitement par NL dune durée dau
  moins 3 mois ou 1 mois chez la personne âgée,
  selon le DSM-IV, que ce traitement soit poursuivi
  ou quil vienne dêtre interrompu
• Le risque augmente progressivement au cours des 5
  premières années de ttt, après quoi il se
  stabilise
• Un patient nayant pas développé de DT durant les
  5 premières années présente un risque plus faible
  durant la période de 5 ans qui suit et un risque
  encore plus faible pendant la période de 5 ans
  ultérieure

54
Mouvements anormaux non liés aux NL

• Des dyskinésies orales peuvent être observées en
  dehors dun ttt par NL dans les maladies
  neurodégénératives (DSTA, chorée de Huntington,
  maladie de Wilson), les lésions des NGC ou
  différentes encéphalopathies
• Elles peuvent se développer chez la personne âgée
  exempte de maladie neurologique et nayant jamais
  reçu de NL (prévalence des dyskinésies orales
  spontanées chez personnes gt 60 ans fréquentant un
  centre de soins ambulatoires 3,7)
• Amplitude plus limitée que les DT
• Favorisées par le mauvais ajustement dun dentier
• Bleuler et Kraepelin avaient rapporté une
  prévalence accrue de mouvements anormaux chez les
  schizophrènes. Fenton la estimée à 23,4 chez
  les schizophrènes non traités avec 14,9 de
  dyskinésies orofaciales spontanées

55
Prévalence des DT liées aux NLPG

• Prévalence de ce symptôme 15 à 20 chez les
  patients ayant été traités par NLPG aux USA
• Incidence environ 5 par an avec un risque se
  maintenant pendant 5 à 8 ans de manière linéaire,
  selon une étude prospective réalisée par Kane sur
  un échantillon de 764 patients
• Chez les sujets âgés traités par NLPG,
  lincidence des DT est comprise entre 22 et 24 à
  un an et elle atteint presque 37 chez les
  patients qui ont traités par NL de manière
  prolongée (plus de 30 jours) avant dêtre inclus
  dans létude

56
Prévalence des DT liées aux NLSG

• Selon une revue de littérature récemment réalisée
  par Kane et al (2004), le risque de DT est 5 à 10
  fois plus faible avec NLSG/NLPG
• Lincidence des DT sur un an de traitement est de
  0 à 1 pour lolanzapine, 0,3 à 5 pour la
  rispéridone, 0,7 pour la quétiapine, 1,5 pour
  lamisulpride et 6,8 pour la ziprasidone, contre
  4,1 à 30 pour lhalopéridol
• Lincidence sur 2 ans et demi pour lolanzapine
  selon une étude ayant inclus 1714 patients (dont
  1192 sous olanzapine) est estimée à 0,52 contre
  7,45 pour le groupe traité par halopéridol
• Laripiprazole serait responsable dun taux de DT
  comparable au placebo (0,2 sur un essai à court
  terme)

57
Traitement des dyskinésies tardives

• Il nexiste aucun traitement curatif des
  dyskinésies tardives
• Elles peuvent cesser après plusieurs mois (voire
  plusieurs années) darrêt des NL
• Dans certains cas, elles persistent de manière
  irréversible surtout lorsque le sujet est âgé
• Dans dautres cas, le tableau clinique ne permet
  pas larrêt total des NL. La seule stratégie
  possible consiste alors à arrêter le NL causal et
  à lui substituer un atypique, potentiellement
  moins pourvoyeur de cet effet indésirable
• La mélatonine et la vitamine E nont en effet pas
  fait la preuve définitive de leur efficacité
• Les DT peuvent être aggravées, par les
  anticholinergiques
• Il faut prévenir les dyskinésies tardives en
  prenant en compte les facteurs de risque
  (mauvaise réponse aux NL ou mauvaise tolérance
  neurologique), et en utilisant des doses de NL
  aussi réduites que possible (recherche de la dose
  minimale efficace)

58
Epilepsie sous NL

• Tous les NL sont susceptibles dabaisser le seuil
  épileptogène
• Toutefois, lexpression clinique de cette
  modification EEG est rare, sauf avec la clozapine
• Il existe peu détudes contrôlées dans ce
  domaine, mais surtout des études de cas et il est
  imprudent de généraliser les résultats obtenus
• Il semble que parmi les NLPG
• certains augmentent notoirement le risque
  dépilepsie (ex chlorpromazine)
• dautres sont associés à un risque plus faible
  (ex halopéridol, pimozide, fluphénazine et
  trifluopérazine)
• Parmi les NLSG
• la clozapine présente un risque important (5
  des cas pour 600-900 mg/j)
• le risque épileptogène de lolanzapine a été
  évalué à 0,88 (certains patients ayant des ATCD
  épileptiques ont vu leurs crises saggraver sous
  olanzapine)
• le risque épileptogène de la quétiapine a été
  évalué à 0,75
• la rispéridone est associée à un risque faible
• aucune donnée clinique nest encore disponible au
  sujet de laripriprazole
• des cas dépilepsie ont été rapportés lors de
  lassociation de 2 NLSG

59
Epilepsie sous NL

• La prescription de tout NL (en particulier de la
  clozapine et dans une moindre mesure de
  lolanzapine) doit saccompagner de la recherche
  dATCD épileptiques
• Si ces ATCD sont avérés, il faut instaurer une
  surveillance clinique et EEG lors de
  linstauration du NL
• Il est également nécessaire de prévenir de
  possibles interactions médicamenteuses ou un abus
  concomitant de toxiques abaissant le seuil
  épileptogène
• Lorsque des crises surviennent sous NL, la
  recherche dune cause lésionnelle est nécessaire
• Lépilepsie iatrogène reste un diagnostic
  délimination.

60
Accidents vasculaires cérébraux

• Augmentation du risque dAVC lors de
  lutilisation prolongée de rispéridone et
  dolanzapine chez le sujet âgé
• Une étude rétrospective canadienne récente a
  inclus 11 400 sujets de plus de 65 ans, non
  traités jusque-là par NL et ayant consommé des
  NLPG (n1015), de la rispéridone (n6964) ou de
  lolanzapine (n3421) pendant au moins 30 j. Les
  résultats montrent
• le risque relatif par rapport au NLPG était de
  1,1 avec lolanzapine et 1,4 avec la rispéridone
• toutefois les taux brut dAVC pour 1000
  personnes-années liés à la prise de NLPG (5,7),
  de rispéridone (7,8) ou dolanzapine (5,7) ne
  sont pas staitstiquement différents
• la taille des échantillons inclus nest peut-être
  pas suffisante pour mettre en évidence cette
  différence. Le risque dhypoTA orthostatique sous
  rispéridone pourrait jouer un rôle favorisant
• Recommandations de lAPA pour lintroduction de
  la rispéridone chez le sujet âgé débuter par
  0,25 mg/j et augmenter par paliers de 0,25 ou 0,5
  mg jusquà la dose minimale efficace

61
Prise de poids

• Causée par de nombreux NL, quils soient de
  première ou de deuxième génération
• Débute généralement dès linstauration du
  traitement
• Le poids peut se stabiliser ou parfois décroître
  après un an
• Cet EI est à la fois un facteur de mauvaise
  observance et un FR cardio-vasculaire et
  métabolique
• Lobésité, que lon définit par un BMI ( poids
  (kg)/taille(m)2) gt à 30, favorise
• complications ostéo-articulaires mécaniques
• DNID
• hyperlipidémies

62
Mécanisme de la prise de poids

• La prise de poids sous NL peut être liée à trois
  types de facteurs
• une augmentation de lapport calorique
• une diminution de lactivité physique (favorisée
  par la sédation provoquée par les NL)
• une diminution du métabolisme de base

63
Augmentation de lapport calorique

• Laugmentation de lapport calorique est
  probablement la conséquence dune augmentation de
  lappétit des patients
• Lappétit et le poids corporel sont régulés par
  les systèmes histaminergiques et
  sérotoninergiques
• Laction des NL sur ces deux types de récepteurs
  favorise la prise de poids
• les antihistaminiques H1 ne sont pas seulement
  sédatifs ils augmentent également lappétit et
  le poids. Les NL ayant des propriétés
  antihistaminiques augmentent particulièrement le
  poids
• la sérotonine diminue lappétit  inversement le
  blocage des récepteurs 5HT2C par certains NL
  laccroît.
• Des facteurs génétiques pourraient jouer un rôle
  dans laugmentation de lappétit consécutive à la
  prise de NL rôle hypothétique du gène codant
  pour la PMCH (pro-melanin-concentrating hormone),
  neuropeptide participant au contrôle de l'appétit
  et à la régulation des dépenses énergétiques

64
Diminution du métabolisme de base

• Peut expliquer la prise de poids de patients
  nayant pas augmenté leur ration alim.
• Une diminution minime de la consommation
  dénergie au repos (représentant 70 de la
  dépense dénergie quotidienne) suffit
• Cette consommation (et la régulation des apports
  alim.) dépend du taux de leptine
• Ce peptide, sécrété par les adipocytes
  proportionnellement à la masse graisseuse, agit
  sur des récepteurs hypothalamiques spécifiques
  (réduction de l'appétit et augmentation de la
  thermogenèse par stimulation du système
  sympathique)
• La stimulation du catabolisme lipidique et
  laction sur le centre hypothalamique de la
  satiété jouent un rôle dans lhoméostasie
  pondérale
• Lobésité est associée à une augmentation des
  taux de leptine et à une résistance
  hypothalamique à cette hormone (conséquence
  augmentation de lappétit et du poids)
• Lhyperleptinémie pourrait altérer la sensibilité
  à linsuline des récepteurs périphériques (lien
  entre obésité et hyperinsulinisme)
• La prise de NL peut entraîner une augmentation de
  la sécrétion de leptine (action directe ou
  indirecte liée à la prise de poids)
• la clozapine et lolanzapine augmentent les taux
  de leptine et dinsuline
• la quétiapine augmente modestement son taux
• la rispéridone a un effet minime sur cette
  variable
• pas de données sur lamisulpride, laripiprazole
  et la ziprasidone

65
Prise de poids sous NLSG

• Rispéridone
• prise de poids non dose-dépendante
• prise de poids non corrélée au taux plasmatique
  de rispéridone
• prise de poids moyenne entre 2 et 3 kg, que ce
  soit à 8 ou 30 semaines ou encore à un an
• Olanzapine
• prise de poids comparable à celle de la clozapine
• en moyenne, 12 kg aux posologies usuelles (étude
  sur presque 3000 cas Nemeroff, 1997)
• dépend de la dose utilisée une posologie de 1
  mg/jour nentraîne quune prise de 3 kg
• aux doses habituellement utilisées (5-20
  mg/jour), pas deffet dose
• un faible poids précédant linstauration du
  traitement est un FR
• essentiel de la prise de poids durant les 6 à 8
  premières semaines, le plateau étant atteint dès
  la fin de la 1ère année
• de 40 des patients ont une prise de poids
  supérieure à 7
• 20 des patients considèrent la prise de poids
  comme un effet indésirable important
• Clozapine
• prise de poids comprise entre 4 et 11 kg
• dans certaines études, des 3/4 des patients
  sont victimes dune augmentation supérieure à 10
  et dun 1/3 dune augmentation supérieure à
  20
• certains prennent plus de 30 kg
• prise de poids surtout durant la 1ère année,
  possible jusquà la 3ème année
• Ziprasidone

66
Prise de poids sous NL métaanalyse dAllison et
al (1999)

• Après 10 semaines de traitement (doses usuelles)
• ziprasidone pas de prise de poids
• clozapine 4,45 kg
• olanzapine 4,15 kg
• rispéridone 2,10 kg
• sertindole 3 kg
• quétiapine 3 kg (prise non dose-dépendante,
  poids stable ultérieurement. Selon certains
  prise de 2-6 kg à long terme)
• aripirazole moins de 1 kg (8 des patients ont
  un gain de poids supérieur à 7 )
• halopéridol moins de 1 kg
• pimozide pas de prise de poids
• loxapine pas de prise de poids
• chlorpromazine moins de 3 kg
• Thoridazine un peu plus de 3 kg

67
Etude (auteurs, année) N. de sujets Durée de l'étude Neuroleptique Posologie Prise de poids
Cohen et al (1990) 6 6.5 mois Clozapine 175-600mg 11.2 kg
Leadbetter et al (1992) 21 16 semaines Clozapine 6.3 kg (gt 9)
Lamberti et al (1992) 36 6 mois Clozapine 380mg 7.7 kg (11)
Umbricht et al (1994) 82 90 mois Clozapine 500-600mg
Frankenburg et al (1998) 42 3 ans Clozapine
Reinstein et al (1999) 65 10 mois Clozapine 4.2 kg
Nemeroff et al (1997) 3000 1 an Olanzapine 12.5 -17.5mg (1 mg) 12 kg (3kg)
Beasley et al (1997) 1455 1 an Olanzapine gt7
Weiden et al (1996) 6 semaines Olanzapine
Sheitman et al (1999) 9 16 semaines Olanzapine 10 kg
Shelton et al (2001) 8 semaines Olanzapine 6.07 kg
Claus et al (1992) 12 semaines Rispéridone 12 mg 2 kg
Owens (1994) 11 8 semaines Rispéridone 2-6-10-16 mg 1-2 kg
Brecher et Geller (1997) 1200 30 semaines Rispéridone 2.6 kg
Csernansky et al (2002) 1 an Rispéridone 2.3 kg
Geodon Prescribing Information, 2001 4-6 semaines Ziprasidone 10-200 mg gt 7
Arato et al (1999) 219 1 an Ziprasidone 40-80-160 mg
Simpson et al (2001) Ziprasidone
Johnes (2000) et Rak (2000) 2216 1 an Quétiapine 428mg 2.08 kg
Arvanitis et Miller (1997) 361 6 semaines Quétiapine NS
Brecher et al (2002) 134 78 semaines Quétiapine 473mg 1 kg
daprès Nasrallah, 2003)
68
Prise en charge de lobésité sous NL

• Une prise de poids sous NL nest pas lapanage
  des NLSG
• Importantes différences entre les NL
• Clozapine et olanzapine sont particulièrement
  iatrogènes. Surveillance régulière du poids.
  Monothérapie recommandée
• Stratégies thérapeutiques permettant de limiter
  la prise de poids
• choix du NL
• adaptation du régime alimentaire (ration normo ou
  hypo-calorique équilibrée)
• pratique dune activité physique régulière
• Selon lAPA augmentation du BMI de de 1 unité
  (à partir dun BMI à 18,5) prise en charge
  nutritionnelle ou médicamenteuse surveillance
  accrue du poids, voire changement de NL
• Des études ont montré lintérêt de la substituer
  de la ziprasidone à lolanzapine ou la
  rispéridone
• Rimonabant (Acomplia), antagoniste des
  récepteurs cannabinoïdes CB1

69
Rôle diabétogène des NL

• Il pourrait sexercer à plusieurs niveaux
• Induction dune résistance périphérique à
  linsuline (peut-être par la biais de
  laugmentation de la leptinémie, consécutive à la
  prise de poids le taux sanguin de leptine est
  augmenté chez les patients sous clozapine et
  olanzapine, contrairement aux patients prenant de
  lhalopéridol mécanisme non exclusif, puisque
  des diabètes ont été mis en évidence chez des
  patients traités par clozapine qui navaient pas
  pris de poids)
• Inhibition hypothétique du fonctionnement des
  cellules bêta des îlots de Langherans par
  antagonisme alpha 2-adrénergique et 5-HT1A/2A/2C
  (les antagonistes dopamine-sérotonine causent
  plus de diabètes que les autres NL)
• Effets toxiques directs hypothétique sur les
  îlots de Langerhans
• Révélation dune vulnérabilité au diabète propre
  à la psychose. Le sexe masculin, une origine non
  caucasienne, ainsi que des ATCD personnels ou
  familiaux de diabète peuvent constituer des FR

70
Diabète sous NL

• Des cas de diabète sous chlorpromazine ont été
  rapportés dès les années 1950
• Lintroduction des phénothiazines a x4
  lincidence du diabète en service psy
• Selon Sernyak et al (2002), la prévalence du
  diabète chez 38 632 patients traités par NLPG est
  plus élevée que celle de la population générale
  américaine
• La clozapine
• entraîne une augmentation de linsulinémie, de la
  glycémie et du diabète (jusquà un tiers des
  patients, y compris chez les patients ayant
  auparavant une régulation glycémique normale
• peut être partiellement remplacée par la
  quétiapine (ratio 2 mg quétiapine /1 mg
  clozapine) pour obtenir une baisse du poids et de
  la glycémie (efficace dans 20 des cas)
• 71 des patients sous olanzapine ont un
  hyperinsulinisme et jusquà un 1/3 pourrait avoir
  un diabète
• La rispéridone induit moins dhyperglycémie que
  la clozapine, lolanzapine et même lhalopéridol
  (Melkersson et Dahl, 2004)
• Les patients sous NLSG présentent un risque de
  diabète plus élevé de 9 par rapport à ceux sous
  NLPG (surtout chez les - de 40 ans)
• Leslie et Rosenheck (2004) ont étudié lincidence
  du diabète sur 1 an chez 56 849 patients traités
  par NL en monothérapie  7,3 des patients (vs
  6,3 dans la pop gén américaine) ont développé
  un diabète. RR dapparition dun diabète/NLPG
• nul pour la rispéridone
• denviron 2 pour la clozapine (significatif)
• autour de 1,5 pour lolanzapine (significatif)
• Laripiprazole et la ziprasidone paraissent peu
  diabétogènes (aucune étude systématique na
  encore été effectuée)

71
Prévention du diabète sous NL

• Recherche des ATCD personnels et familiaux,
  contrôle de la ration calorique, limitation du
  tabagisme (inducteur dhyperinsulinisme),
  réduction de la sédation iatrogène et exercice
  physique
• Lors dun ttt par clozapine, olanzapine ou
  quétiapine
• Recherche de troubles du métabolisme glucidique
  avant linstauration
• Surveillance glycémique et au besoin
  insulinémique (renforcée si posologies élevées ou
  association à ttt hyperglycémiants
  bêta-bloquants, glucocorticoïdes, diurétiques
  thiazidiques....)
• Surveillance trimestrielle pendant la 1ère année
  puis semestrielle ultérieurement, même en
  labsence dobésité ou dATCD de diabète
• Un patient en surpoids recevant nimporte quel NL
  devra également faire lobjet de telles mesures
  de surveillance
• LHbA1c peut refléter léquilibre
  glycémique/derniers mois
• Intolérance au glucose ou diabèteCI
  relative/clozapine et olanzapine
• Développement dun hyperinsulinisme ou dun
  diabète
• substituer un autre NL
• si la substitution nest pas possible
• utiliser la posologie minimale efficace
• en présence dun hyperinsulinisme, instaurer une
  surveillance rapprochée
• en présence dun diabète, employer des
  antidiabétiques oraux ou de linsuline

72
Dyslipidémies sous NL

• Rôle iatrogène des phénothiazines mis en évidence
  à partir des années 1970 (hypertriglycéridémies
  et hypercholestérolémies)
• Les butyrophénones sont relativement exemptes de
  ce type deffets indésirables
• Dibenzodiazépines effets sur les lipides
  sanguins (sauf peut-être la quétiapine)
• Clozapine hypertriglycéridémie
• Olanzapine hypertriglycéridémie (risque
  dhypertriglycéridémie sévère) et
  hypercholestérolémie
• Le risque daccident CV majeur pourrait être
  multiplié par 2 à 4 chez un fumeur sans HTA
  exposé à une dibenzodiazépine pendant 10 ans
  (Meyer et Koro, 2004)
• CI relative / hyperlipidémie (usage réservé à des
  patients résistants aux autres NLSG)
• Rispéridone, amisulpride, ziprasidone
  aripiprazole inocuité

73
Dyslipidémies sous NL

• Évaluation des FRCV
• consommation tabagique
• ATCD CV familiaux et personnels
• poids, tour de taille
• TA
• triglycéridémie
• cholestérolémie totale, LDL et HDL.
• En cas de dyslipidémie ne pas utiliser la
  clozapine, lolanzapine et éventuellement la
  quétiapine (sauf en cas de nécessité clinique
  majeure)
• Dosage des lipides sanguins avant lutilisation
  de nimporte quel NL
• Surveillance annuelle avec les NL à faible risque
  lipidogène (butyrophénones, rispéridone,
  aripiprazole et ziprasidone), sauf si le bilan
  lipidique initial est perturbé
• Surveillance trimestrielle avec les médicaments à
  fort potentiel lipidogène (phénothiazines,
  clozapine, olanzapine quétiapine) réduite à une
  surveillance semestrielle si les taux de lipides
  restent normaux
• Apparition dun trouble lipidique sous NL
  changement de NL, diminution de posologie ou
  traitement hypolipémiant

74
Hyperprolactinémie

• Les NL induisent en général une
  hyperprolactinémie inférieure à 100 ng/ml)
• Responsable dune galactorrhée et dune
  aménorrhée (même si celle-ci pourrait résulter
  des effets inhibiteurs des neuroleptiques sur la
  FSH et la LH)
• Dépend de la posologie, de la durée du
  traitement, du type de NL
• fréquent avec thioridazine, rispéridone ou
  amisulpride
• peu fréquent avec clozapine, sertindole,
  ziprasidone et quétiapine.
• Lassociation à une contraception orale augmente
  le risque de galactorrhée
• Le risque ostéoporotique pourrait être accru par
  une hyperprolactinémie prolongée
• Chez lhomme, lapparition dune gynécomastie
  dépend du ratio androgènes/oestrogènes

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Effets anticholinergiques

• Ils sont repsonsables de
• sécheresse buccale (risque de caries)
• diminution de la motilité intestinale
  (constipation)
• ralentissement de la vidange gastrique (risque de
  RGO, nausées, vomissements)
• troubles de la déglutition avec fausses routes
  (risque aggravé par la présence de DT)
• troubles de la miction (rétention aiguë d'urine)
• troubles de laccommodation et mydriase avec
  risque de fermeture de langle irido-cornéen
• CI des NL anticholinergiques en cas de GAAF et
  dHBP avec dysurie.
• Surveillance du transit intestinal pour éviter
  les complications dune constipation rebelle,
  pouvant aller jusquà la pseudo-obstruction
  colique aiguë (décrite lors de lutilisation
  dhalopéridol ou de clozapine)
• La constipation peut être associée à un
  ralentissement de la résorption intestinale
  pouvant retentir sur la pharmacocinétique des
  médicaments pris par le patient
• Prévention de la constipation régime riche en
  fibres
• Traitement de la constipation par laxatifs non
  irritants
• laxatifs osmotiques (Duphalac? ou Importal?)
• mucilages (Normacol? ou huile de paraffine
  gelée Lansoyl?)
• Traitement de la sécheresse buccale
• Sulfarlem S25? (3 à 6 cp/jour), pastilles SST? à
  sucer
• mastication de chewing-gums sans sucre
  (stimulation salivaire dorigine mécanique)
• Ne pas consommer de boissons sucrées car elles
  aggravent prise de poids et risque de caries

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Syndrome malin des NL

• Incidence faible (