approche clinique de la maladie d ALZHEIMER

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approche clinique de la maladie d ALZHEIMER

• Dr. Merlet - Chicoine
• CHU de Poitiers - DU 27/01/05

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généralités

• Autrefois considérée comme une affection
  cérébrale dégénérative rare survenant avant 65
  ans
• Les troubles démentiels des P.A. ? "démence
  sénile" 
• Unicité Dg dans les années 60 ? maladie
  dAlzheimer
• Considérée dans les années 80 comme la cause la
  fréquente de démence ? appellation désuète de
• "démence sénile de type Alzheimer"
• Critères Dg auxquels peuvent répondre la plupart
  des démences non-Alzheimer
• ? recommandations pratiques pour le Dg de MA de
  lANAES parus en février 2000

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Historique (1)

• 1ère description par Aloïs ALZHEIMER le 4/11/1906
  dAuguste D. 51 ans
• démence présénile suivie à lasile de
  Francfort-sur-le Main depuis 1901
• jalousie excessive puis déclin cognitif
• associant aphasie, troubles psycho-comportementaux
  (hallucinations auditives, délire de préjudice
  et paranoïa), agraphie (difficulté à écrire),
  troubles mnésiques (mémoir) et désorientation
• puis grabatisation (alités), escarres (plaie de
  malade alités), pneumopathie et DC (pesait 34
  Kg)..
• Autopsie description des dégénérescences
  neuro-fibrillaires et des plaques séniles..
• .nouvelle maladie???

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Historique (2)
Historique (2)

• Rôle décisif de KRAEPELIN
• (traité de psychiatrie 1910)
• Concept d alzheimérisation 
• d Elfriede Albert 1964
• KATZMANN 1975 "Alzheimer Disease, a major
  killer"
• propose la suppression définitive de toute
  différenciation en fonction de lâge et lemploi
  généralisé de  Alzheimer 

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(No Transcript)
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Pathogénie (1)

• Mode de début dépôts amyloïdes ou DNF??
• selon Braak et Braak (2661 cerveaux!), pas de
  dépôt amyloïde sans DNF, DNF sans dépôts
• (tous les 90 ans même sains ont un stade I)
• selon Delacourte (1999), progression de proche
  en proche des DNF en 10 stades
• 1.cortex trans-entorhinal
• 2.cortex entorhinal 7.aires
  associatives plurimodales
• 3.hippocampe 8.aires
  unimodales
• 4.cortex temporal antérieur 9a.cortex
  moteur primaire
• 5.cortex temporal inférieur 9b.cortex
  sensoriel
• 6.cortex temporal médian 10.aires
  néocorticales
• et dépôt au hasard des plaques amyloïdes

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(No Transcript)
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Pathogénie (2)

• DE LA TORRE LANCET NEUROLOGY 2004
• Affection neuro-dégénérative ou vasculaire?
• Déficit cholinergique précoce,
• surtout cortical // nombre de DNF et à
  lintensité
• des troubles cognitifs, surtout mnésiques et
  attentionnels
• (mécanismes dapprentissage et processus
  dattention sélective)
• Réduction néo-corticale des autres
  neurotransmetteurs
• noradrénaline, sérotonine, dopamine, glutamate

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Épidémiologie (1)

• 60 ans 20 en 2000 ? 35 en 2050
• incidence (études longitudinales cf PAQUID depuis
  1989)
• ? 15/1000 personnes 65
  ans/année
• ? 3,5/1000 avant 75 ans et
  60/1000 après!!!
• ? gt100000 nouveaux cas/an en
  France
• Prévalence (études transversales cf EURODEM et
  PAQUID)
• ? exponentielle avec le
  vieillissement
• ? 0,3 avant 70 ans / 3,2 de 70
  à 79 ans
• 10,8 de 80 à 89 ans / 25 à 45
  après 90 ans??
• ? 800000 cas de démence en 2010
• dont 500000 MA??

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Épidémiologie (2)
1.âge 2.Sexe féminin risque x 1,5 à
2 3.Antécédents familiaux de MA risque x3 si
parent du 1er degré atteint, x7 si 2 ou plus ?
risque génétique .formes familiales de MA
lt10 rares formes précoces, gènes
déterministes (hérédité de type mendélien)
.agrégation familiale accumulation à lintérieur
dune famille (plusieurs gènes de
susceptibilité?), formes tardives et
sporadiques de MA ? allèle ?4 de lapoE
(risque x 4 à 8 si ?4?4) ? gène de
l?2-macroglobuline
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Épidémiologie (3)facteurs génétiques
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Épidémiologie (4)
4.faible niveau déducation notion de réserve
cognitive .biais méthodologique?
passation des tests facile pour les
hauts NSC ? Dg tardif .capital
synaptique // activité intellectuelle riche?
.plasticité cérébrale / compensation?
(neurogénèse selon KATZMAN, études TEP)
.bénéfices dun haut NSC // soins, conditions
de vie? 5.FDR vasculaires .HTA non
traitée à la cinquantaine (EVA, SYSTEUR,
SNOWDON) .HSB (SKOOG)
.diabète (EVA)
.hypercholestérolémie et statines
.hyperhomocystéinémie //déficit en B12 ??
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Épidémiologie (5)
6.statut hormonal et THS effet neurotrophique
des oestrogènes, études préventives
contradictoires7.alcool biais de leffet
social? 8.inactivitéFDR MA ou signe datteinte
précoce? 9.autres (controverses ) -facteurs
nutritionnels antioxydants, AGL??
-aluminiumencéphalopathie des dialysés,
exposition professionnelle, ? risque si
al dans leau potable gt 110mg/l ?? quid des
facteurs interférant avec son absorption,
des facteurs de confusion (silice) -autres
expositions professionnelles solvants
organiques, champs électromagnétiques, AG
?? -TC démence pugilistique -tabac et
AINSnon protecteurs
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socio-économie (1)

• Carence de loffre (places, services, personnel
  formé)
• Limites des politiques sociales cf rapport Girard
• ?circulaire doctobre 2001 programme en 6 points
• 1.identifier les symptômes et orienter les
  patients
• 2.structurer laccès à un Dg de qualité(CS
  mémoire/CMRR)
• 3.dignité/éthique
• 4.soutenir et informer/APA, CLIC, accueils de
  jour
• 5.améliorer lhébergement
• 6.recherche
• Coût économique peu détudes généralisables
  (estimation à domicile 61 euros/j/8h, 3000 à
  4600 euros/mois/24h/24)

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Socio-économie (2)

• .Situation des aidants // 75 MA à domicile
• -femme 2/3 (conjoint,fille ou bru)
• -épuisement des aidants
• -manque de temps personnel, charge émotionnelle,
  stress
• et perte de qualité de vie, pb financiers
• ? pb de santé , dépression (75), fatigue et
  insomnie (50)
• ? surmortalité
• -souffrance des descendants
• -sentiment dincompréhension et dabandon
• gtgtgtgt Améliorer la prise en charge

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Définition (1)
Un "modèle de maladie chronique" selon KATZMAN
(1993) A. phase de latence facteurs
dinitiation mutation APP, ApoE,
dépôts amyloïdes puis phase
évolutive "maligne"  B. phase
pré-clinique facteurs promoteurs
tests de dépistage // PS, DNF ?? C.
phase pré-démentielle seuil de perte neuronale
et synaptique MCI ?? D.
phase démentielle altération de plusieurs
fonctions cognitives critères Dg
du NINCDS E. perte dautonomie démence
sévère,
institutionnalisation et DECES
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Définition (2)

• Définition médicale de la démence issue des
  classifications
• du DSM des années 80 syndrome caractérisé par
  des troubles de la mémoire et des troubles dau
  moins une autre fonction cognitive (langage,
  gnosies (perception connaissance élémentaire),
  praxies (activité en vue dun résultat, fonctions
  exécutives) retentissant sur les activités
  sociales,familiales ou professionnelles après
  élimination dune cause psychiatrique et dune
  confusion
• Évolution progressive avec début insidieux ou
  apparence brutale // décompensation du déclin
  cognitif secondaire à un syn- drome confusionnel
  post-op. ou une maladie intercurrente ou une
  rupture dans lenvironnement ou un brusque délire
  de préjudice

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Critères diagnostiques (1)
Critères du DSM
IV A. déficits cognitifs multiples (mémoire
langage ou praxies ou gnosies ou fonctions
exécutives) B. déclin cognitif // fonctionnement
antérieur C. début progressif et déclin
continu D. pas datteinte du SNC (AVC, Parkinson,
HSB, hydrocéphalie, tumeur), pas daffection
générale (hypothyroïdie, carence B12 ou folates,
hypercalcémie), pas de toxicité médicamenteuse,
dalcoolisme ou de stupéfiant E. pas de confusion
mentale F. pas de dépression ou de psychose
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Critères diagnostiques (2)
Critères du NINCDS-ADRDA
1. MA probable - démence (clinique, MMS,
tests psychométriques) - atteinte progressive
dau moins 2 fonctions cognitives (mémoire
langage ou praxies ou gnosies ou fonctions
exécutives) - pas de trouble de la conscience
- début entre 40 et 90 ans - pas daffection
cérébrale ou systémique pouvant altérer
progressivement les fonctions cognitives -
altération des AVQ - ATCD familiaux - TDM
atrophie, EEG peu spécifique
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Critères diagnostiques (3)

• Compatible avec le DG de MA probable
• - progression en plateaux
• signes associés dépression, insomnie, délire,
  hallucinations,
• incontinence, amaigrissement
• si stade avancé crises comitiales, hypertonie,
  myoclonies,
• troubles de la marche
• TDM normale
• Contre le Dg de MA probable
• - début soudain
• - signes neurologiques focaux
• - épilepsie ou trouble précoce de la marche

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Critères diagnostiques (4)

• 2. MA possible
• - syndrome démentiel en labsence détiologie
  reconnue de démence (neuro, psy ou somatique) et
  en présence de formes atypiques dans leur mode de
  début, leur présentation clinique ou leur
  évolution
• en présence dune 2ème affection générale ou
  neurologique,
• qui pourrait causer la démence, mais qui nest
  pas considérée comme responsable de la démence
• 3. MA certaine critères cliniques de MA probable
  et lésions histologiques caractéristiques

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Critères diagnostiques (5)

• Critères DSM pour le cadre sémiologique et le Dg
  de MA au stade démentiel, mais spécificité
  insuffisante
• Critères du NINCDS-ADRDA pour la sémiologie et le
  degré de plausibilité du Dg
• Dg potentiellement facile à faire au stade
  démentiel mais vieillissement encore trop souvent
  incriminé,
• erreurs Dg // mauvaise connaissance de la
  présentation
• clinique des autres pathologies démentielles
  (DFT, DCL, DCB, APP, atrophie focale) et manque
  de critères fiables pour le Dg au stade
  pré-démentiel cf MCI

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Clinique

• Troubles cognitifs
• .mnésiques mémoire
• .aphasiques parole
• .apraxiques mouvement
• .agnosiques et visuo-spatiaux
• .exécutifs et jugement
• Troubles psycho-comportementaux
• .dépression, troubles émotionnels,
  anxiété
• .troubles psychotiques(hallucinations
  et délires,
• troubles de lidentification)
• .agressivité, agitation
• .troubles des conduites élémentaires
• Autres troubles somatiques

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Cliniquetroubles mnésiques (1)
La maladie dAlzheimer est avant tout une maladie
de la mémoire Tous les processus mnésiques
sont touchés (encodage, stockage, rappel,
consolidation) Évocateur latteinte de
lindiçage et loubli en rappel différé Mode de
début le fréquent gt 3 cas/4 /- plainte, /-
minimisation des troubles Oubli des évènements
les récents, des tâches à effectuer, de RV ou
de trajets /-
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Cliniquetroubles mnésiques (3)
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Cliniquetroubles du langage (1)

• 2ème élément sémiologique, rarement inaugural,
• 40 des formes débutantes (isolés ou associés),
• 3 stades évolutifs
• Aphasie anomique manque du mot /-
  circonlocutions
• stéréotypies ou génériques, débit normal,
  quelques paraphasies
• sémantiques (épreuve de dénomination dimage ou
  dobjet,
• dévocation catégorielle) compréhension et
  répétition normales
• lecture préservée dysorthographie précoce
  régularisation des
• mots irréguliers, ex batème/baptème,
  onion/oignon

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Cliniquetroubles du langage (2)

• Aphasie trans-corticale sensorielle discours
  incohérent
• avec paraphasies sémantiques fréquentes,
  digressions et
• persévérations idéiques, fluence ?, compréhension
  altérée
• et répétition normale, écriture perturbée
  (agencement spatial),
• lecture /- préservée
• Aphasie globale désintégration du langage oral
  et écrit,
• expression jargonnée et fragments automatisés
  (formules
• de politesse, écholalie), débit réduit,
  paraphasies sémantiques
• et phonémiques, compréhension aléatoire et
  écriture illisible

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Cliniquetroubles praxiques (1)
Exceptionnels en mode dentrée, inapparents dans
les AVQ au début 1/ apraxie réflexive
reproduire des gestes sans signification, témoigne
dun dysfonctionnement pariétal 2/ apraxie
visuo-constructive difficultés dagencer des
parties pour réaliser un tout (reproduire un
dessin figuratif ou abstrait à 3 ou 2 dimensions
!!!NSC, test de lhorloge) closing-in
(reproduire un dessin en repassant sur le
modèle) 3/apraxie de lhabillage // perturbation
du schéma corporel préservation des gestes fins
(boutonnage)
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Cliniquetroubles praxiques (2)
4/apraxie idéomotrice perte de la représentation
motrice du geste, ne sait plus le réaliser
lui-même mais le reconnaît (mimes sur commande ou
imitation) mimes dutilisation dobjets
précocement touchés que les gestes symboliques,
mais corrigés avec lobjet réel 5/apraxie
idéatoire tardivement touchée Difficulté à
réaliser des séquences gestuelles complexes
ou perte de la conception même du geste
dutilisation? (plier une lettre /enveloppe
allumer une bougie/allumette)
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Cliniquetroubles gnosiques et visuo-spatiaux

• Agnosie visuelle 30
• reconnaissance dimages, puis dobjets,
• puis des visages familiers (prosopagnosie),
  autotopoagnosie,
• agnosie digitale, anosognosiedysfonctionnement
  pariétal
• Désorientation topographique précoce
• grand environnement, puis espace de en réduit
• sd de Balint rare (ataxie optique apraxie du
  regard
• inattention visuelle ou simultagnosie)

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Cliniquetroubles des fonctions exécutives
Atteinte précoce de la gestion des tâches doubles
ou imprévues Déficit des processus dinhibition
et incapacité à .manipuler des infos
concurrentes .former des concepts, résoudre des
problèmes, .réaliser une action dirigée vers un
but Atteinte qui gère les activités inhabituelles
ou complexes ? élaboration des stratégies,
utilisation des connaissances antérieures,
inhibition des réponses inappropriées,
planification des étapes dune action Stroop,
TMT, Wisconsin
observation en situation écologique
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Cliniquetroubles psycho-comportementaux
agitation, agressivité, hallucinations et
délires troubles comportementaux moteurs
aberrants mal ou
sur-traités - Apathie dépression
méconnus et sous-traités
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Cliniquetroubles somatiques (1)

• Peu ou pas de signe neurologique
• sauf en fin dévolution
• Signes extrapyramidaux modérés et tardifs
• Myoclonies dans les formes familiales
• Crises épileptiques tardives
• Réflexes archaïques au stade terminal
• Incontinence sphinctérienne nocturne (diurne
  tardive)
• aggravée par les iAChE (instabilité
  vésicale)

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Cliniquetroubles somatiques (2)

• Amaigrissement fréquent
• Troubles de la marche tardif
• Troubles de la déglutition tardifs
• Troubles oculomoteurs absents
• Sd cérébelleux absent
• S.pyramidaux absents
• Mouvements anormaux absents
• Baisse de lodorat précoce

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Formes cliniques (1)

• 1/forme typique 75
• CUMMINGS
• .stade I (1 à 3 ans) ? encodage et rappel,
  désorientation temporelle
• puis topographique, apraxie constructive(complexe)
  , aphasie anomique
• /-préservation des praxies et des calculs
  indifférence, instabilité émotionnelle,
  dépression, anxiété pas de signe neuro
• .stade II (2 à 10 ans) troubles mnésiques,
  désorientation topographique, apraxie
  constructive, aphasie fluente trans-corticale
• sensorielle acalculie apraxie idéomotrice
  idées délirantes, hallucinations, déambulation
  /- rigidité /- incontinence
• .stade III (8 à 12 ans) déclin cognitif global
  avec AAA personnalité très altérée,
  hallucinations, rigidité et troubles posturaux,
  incontinence

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Formes cliniques (2)

• Facteur de mauvais pronostic
• pente de déclin (MMSperte gt1,8 à4,2 points/an)
• signes psychiatriques, parkinsoniens
• comorbidité vasculaire, alcool et dépression
• Échelles de cotation // évolutivité
• .CDR ou Clinical Dementia rating
• (0sujet sain /0,5démence douteuse /1démence
  légère
• 2démence modérée /3démence sévère)
• .GDS ou Global Deterioration Scale à 7
  niveaux
• précise dans la description des stades
  pré-démentiels

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Formes cliniques (3)
2/forme visuelle ou atrophie corticale
postérieure ou syndrome de BENSON (avant 65
ans) Troubles de la mémoire au 2ème plan voire
absents, bonne conscience du déclin cognitif
(plainteflou visuel et difficultés à lire)
et .dysfonctionnement occipito-temporal
distorsions visuelles, troubles de la
reconnaissance visuelle des objets ou des
visages, alexie ou .dysfonctionnement
occipito-pariétal agraphie, apraxie gestuelle,
désorientation spatiale, même dans un
environnement familier puis sd de Balint
apraxie du regard, ataxie optique, simultagnosie
.si atteinte de lH.dominant acalculie,
indistinction D/G, agnosie digitale, agraphie (sd
de Gerstmann) aphasie trans-corticale
sensorielle .si atteinte de lH. mineur troubles
du schéma corporel, apraxie de lhabillage,
héminégligence
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Formes cliniques (4)
3/aphasie progressive ou syndrome de MESULAM
présence dun trouble du langage isolé pendant au
moins 2 ans Critères DG 1.manque du mot
insidieux et progressif, difficulté à dénommer un
objet ou à comprendre les mots, au cours dune
conversation spontanée ou en évaluation 2.pas de
retentissement sur les AVQ pendant au moins 2
ans 3.fonctions langagières pré-morbides normales
sauf dyslexie développementale 4.pas dapathie,
de désinhibition, doubli des évènements récents,
de troubles visuo-spatiaux, de déficit de la
reconnaissance visuelle ou daltération
sensori-motrice 5.acalculie, apraxie
idéo-motrice, persévérations ou déficits
constructifs légers possibles 6.autres atteintes
cognitives possibles après les 2 1ères années,
mais le langage reste le secteur le plus altéré
tout au long de lévolution et saggrave plus
vite 7.absence d AVC ou de tumeur / imagerie
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Formes cliniques (5)

• Possibilité dun terrain génétique 87 dhommes,
  dyslexies
• (vulnérabilité génétique programmée de
  lhémisphère G?)
• Hétérogénéité clinique de laphasie Anomie
• Dégradation progressive mais sélective du langage
  longtemps isolée, maintien des activités sociales
  et professionnelles pendant plusieurs années,
  conscients de laphasie quils compensent
  (circonlocutions, gestuelle ou écriture)
• évolution démentielle inéluctable, mais cas
  isolés 10 à 14 ans!
• Atrophie et hypométabolisme péri-sylvien G plutôt
  frontale si non fluente et temporale si fluente
• !!! Aphasie à langage fluide gtgtgt MA possible
• !!! Aphasie à langage réduit gtgtgt DFT

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Formes cliniques (6)

• 4/apraxie progressive (DE RENZI)
• Atrophie et hypométabolisme pariéto-occipital ou
  temporo-pariéto-occipital
• DCB pas de sd parkinsonien
• Apraxie gestuelle idéomotrice ou idéatoire /-
  apraxie constructive,
• apraxie de lhabillage, orofaciale main
  étrangère dysgraphie et dyslexie
• reconnaissance des objets et mémoire longtemps
  préservées
• pas de déficit du CV

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Formes cliniques (7)
5/ formes asymétriques 6/ formes précoces avant
50 ans 7/ amnésie progressive MCI?
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Diagnostic (1)

• Clinique neuro, cardio, thyroide, poids, sens
• Bilan neuropsychologique si doute Dg ou forme
  débutante
• 
  pour quantifier les déficits
• Biologique NFS, VS, glycémie, calcémie,
  natrémie,
• clearance créatininémie,
  TSH,
• /- folates, B12, ASAT, ALAT, VIH,
  TPHA-VDRL
• Imagerie morphologique
• .TDM sans injection
• .IRM si forme débutante (volume
  temporal interne)
• ou si FDR vasculaires
• Imagerie fonctionnelle si doute DG (formes
  frontales)
• EEG si atteinte frontale ou fluctuation cognitive
  (e.partielle)

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Diagnostic (2)

• Ce qui nest pas une démence
• .troubles mnésiques // vieillissement
• .MCI
• .dépression
• .confusion mentale
• .retard mental ou carence dinstruction
• Ce qui est une autre démence
• .démences infectieuses SYPHILLIS, maladie de
  WIPPLE, SIDA, LEMP, LYME
• .démences neuro-chirurgicales tumeurs bénignes
  dévolution lente
• (méningiome fronto-basal ou de la petite aile du
  sphénoide,
• tumeur du III ventricule), HSD, HCA

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Diagnostic (3)

• Autres démences dégénératives
• la MA ne représente pas plus de la moitié des
  démences!
• la clinique ne suffit jamais à un Dg de
  certitude
• enjeu thérapeutique
• 1/MCLD ou DCL
• 2/DFT (PICK, DFT sans spécificité
  histologique, DFSLA)
• !!! formes temporales
  démence sémantique
• 3/DCB
• 4/SHP
• 5/démences vasculaires
• 6/encéphalite limbique
  paranéoplasique
• 7/MCJ
• 8/leucodystrophie

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Diagnostic (4)

• Intérêt du Dg au stade précoce
• retarder le début de la maladie de 5 ans
  permettrait de
• réduire la prévalence de 50
• -meilleure efficacité des thérapeutiques ?
• -maintien des AVQ permettant de garder une
  "surface sociale" 
• -protection juridique et prévention des risques
• (conduite automobile)

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Diagnostic (5)
phase pré-clinique
phase pré-démentielle

démence
légère
modérée
sévère
Dépistage des sujets à risque
Diagnostic précoce dépistage des sujets à
risque dévoluer vers la démence
Diagnostic précoce de la démence
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Diagnostic (6)
Bases du Dg précoce La qualité de
linterrogatoire et la réceptivité du médecin
aux plaintes (mnésiques ou non) du patient et de
lentourage IADL loisirs et finances / MMS
si pas de cause évidente à la perte dautonomie
et bilan neuro-psycho au moindre doute ? repérer
latteinte mnésique hippocampique
(plainte mnésique, RL ?, indiçage peu
efficace,intrusions et reconnaissance ?)
et latteinte du comportement affectif
(apathie, pseudo-dépression) et suivre
lévolution
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Diagnostic (7)
!!! Limagerie ne montre pas de signe
pathognomonique de MA Latrophie est
inconstante, aspécifique et tardive IRM et volume
hippocampique (coupes coronales centrées) perte
du festonnement typique des hippocampes et
élargissement des cornes temporales atrophie
MCI.risque MA à 4 ans de 75, mais problèmes
pratiques TEP coûteux, recherche SCINTIGRAPHIE
surtout si troubles frontaux prédominants un
hypométabolisme antérieur orientera vers une DFT
49
Coupe coronale passant par le pulvinar
50
conclusion

• HIER Dg au stade démentiel
• recherche de causes curables de
  démences
• accompagnement jusquau décès
• AUJOURDHUI Dg au stade pré-démentiel
• troubles mnésiques /- dysexécutifs
• /- troubles comportementaux
• recherche et ttt des FDR vasculaires
• IAChE
• Dg MA probable selon évolutivité
• DEMAIN DG des FDR de MA et des sujets à risque