VIH y Trastornos Psiquitricos

1
VIH y Trastornos Psiquiátricos

• Dra Christian Lupo
• christianlupo_at_gmail.com

2
Epidemiología 2008

• 36 millones de personas viven en el mundo
  infectadas por el VIH
• 4.9 millones de infectados en en último año
• Las mujeres son la mitad de los infectados en el
  mundo
• En Africa subsahariana constituyen el 57 del
  total de infectados
• 6 de cada mil personas están infectadas en
  Argentina

3
Historia Natural
SIDA
Etapa Asintomática
Inf. Aguda
3-6 Sem
Años (5-10)
Meses - Años
Carga Viral
CD4
4
TAR
SIDA
Etapa Asintomática
Inf. Aguda
3-6 Sem
Años (5-10)
Meses - Años
Carga Viral
CD4
5
TAR
SIDA
Etapa Asintomática
Inf. Aguda
3-6 Sem
Años (5-10)
Meses - Años
Carga Viral
CD4
6
Mortalidad y Sida

• La Profilaxis de las Infecciones Oportunistas
  disminuyó la mortalidad antes de la terapia
  combinada (92-95)
• La Terapia Antiviral de Alta Eficiencia ha
  logrado disminuir la mortalidad del 60 al 80
• VIH pasó a la categoría de Enfermedad Crónica,
  presentando nuevos desafíos en el curso del
  tratamiento

7
Trastornos Psiquiátricos son más Prevalentes en
Pacientes VIH

• HIV Cost and Services Utilization Study
  (pacientes infectados VIH) comparado con National
  Comorbidity Survey Replication (población no
  infectada)

Bing EG, et al. Arch Gen Psychiatry.
200158721-728. Burnam MA, et al. Arch Gen
Psychiatry. 200158729-736. Kessler RC, et al.
Arch Gen Psychiatry. 200562617-627.
8
Estudio de prevalencia y comorbilidad (N152 VIH)

• Prevalencia
• La mitad de los participantes presentaron
  trastornos psiquiátricos en el último año y 1/3
  en el último mes.
• Trastorno del ánimo (Depresión) 32 último año,
  21 último mes.
• Trastorno de Ansiedad (Estrés Postraumático)
  21-17).
• Abuso de sustancia (alcohol-crack/cocaína) 22
  -11.
• La mayoría de los diagnósticos de Trastornos de
  Ansiedad durante el último año, también estaban
  presentes en el último mes.

Psychosomatic Medicine 70505-511 (2008)
9
Comorbilidad
Ansiedad n 26
Animo n32
9
5
2
3
Uso de sustancia n16
La prevalencia de comorbilidad psiquiátrica fue
sustancial.
Psychosomatic Medicine 70505-511 (2008)
10
Comorbilidad con Trastornos Psiquiátricos en
VIH/SIDA

• Empeoran el funcionamiento global y la calidad de
  vida.
• Asociadas a mayor rapidez de progresión del
  VIH/SIDA.
• Aumento del índice de intentos de suicidios,
  conductas de riesgo y transmisión secundaria.
• Falta de adherencia a los tratamientos médicos y
  terapia antiretroviral activa (TAR) con el
  subsecuente desarrollo de resistencia
  antiretroviral.

11
DIRECCION DE LA RELACIÓN ENTRE DEPRESION Y
CAMBIOS EN A INFECCIÓN (El tema del huevo o la
gallina)

• Stress
• Desmoralisación
• Inflamación del SCN
• Abuso de sustancia
• Daño Subcortical
• Deterioro Cognitivo

Depression
VIH
Impulsividad Deseperanza Abandono/Descuido Desmora
lisación Abuso de Sustancia Deterioro cognitivo
La depresión tiene mayor probabilidad de
conducir a cambios clínicos
12
Depresión es Subdiagnosticada y subtratada
tratada en pacientes VIH

• Hombres VIH en San Francisco and Denver (N
  475)
• 37 tenían moderada a severa depresión (CES-D
  16)
• 40 (n176) de los hombres depresivos recibieron
  atención en salud mental durante los 12 meses
  previos.
• Sólo 6.3 de los hombres depresivos habían
  recibido medicación ATD durantes los 12 meses
  previos.

Katz MH, et al. AIDS Care. 19968433-442.
13
Síntomas depresivos y diagnóstico de SIDA en
Multicenter AIDS Cohort Study (n 911)
El avance del VIH puede aumentar los de
depresión. Se reportaron 43 de aumento en los
síntomas depresivos 12 a 18 meses antes del
diagnóstico SIDA. Se correlacionaron con
síntomas depresivos previos, desarrollo de
síntomas relacionados al VIH y estresores
psicosociales.
Lyketos CG, Hoover RK. Changes in depressive
sympstoms as AIDS develops. Am J Psychiatry .
1996 154 1430-1437
14
Depresión Aumenta la Mortalidad en pacientes con
TAR (HIV Epidemiology Research Study- HERS)

• El estudio evaluó la asociación de síntomas
  depresivos con mortalidad relacionada al VIH y
  la declinación de cel. CD4 en el estudio de
  cohorte HERS.(N 765)
• Depresión (CES-D) se definió como limitada,
  intermitente, o crónica
• Análisis multivariado aumento RR de mortalidad
  en mujeres con síntomas depresivos crónicos
  (2.0 95 CI 1.0-3.8) vs aquellas sin síntomas
  o síntomas limitados
• Mortalidad en pacientes con CD4 lt 200
• Depresión crónica 54( RR 4.3 95 CI
  1.6-11.6) vs depresión limitada
• Depresión Intermitente 48 (RR 3.5 95 CI
  1.1-10.5) vs depresión limitada
• Depresión limitada 21
• Aumento en la cronicidad y severidad de
  la depresión se relacionó con una declinación del
  número de CD4 y disminución en la sobrevida de
  las mujeres estudiadas.

Mortalidad relacionada al VIH
1.0
0.9
Supervivencia Acumulativa
0.8
Depresión limitada
Depresión Intermitente
Depresión crónica
0.7
7
6
5
4
3
2
1
0
Tiempo Total en el Estudio (años)
Ickovics JR, et al. JAMA. 20012851466-1474.
15
Depresión y Demora en la iniciación de TAR

• Pacientes de consulta médica General en Boston,
  con VIH-1 RNA gt 10,000 copias/mL (N 199)
• Análisis Multivariado
• Paciente con historia de depresión (IR 1.5) e
  historia de UDI (IR 2.7) tenían una demora en la
  iniciación de PI-based ART
• Factores asociados con más temprana iniciación
  del tratamiento en estas población incluyó
  presencia de infecciones oportunistas (IR 0.57
  para demora de la iniciación) o elevados VIH-1
  RNA (IR 0.66 para demora de la iniciación por
  cada 10-doble aumento)

Fairfield KM, et al. J Gen Intern Med.
199914446-448.
16
Discontinuación mas Rapida de TARen VIH
Depresivos

• Síntomas depresivos en pacientes VIH (N 83)
  medidos a través del Inventario de Depresión de
  Beck (IDB)
• Menos depresivos IDB lt 15 (n 50)Más
  depresivos IDB 15 (n 33)
• Pacientes con IDB 15 continuaban un mayor
  período de tiempo con TAR (35 months) vs aquellos
  con IDB lt 15 (P .01)
• HIV-1 RNA lt 400 copies/mL in 40 de pacientes con
  IDB lt 15 vs 15 de pacientes con IDB 15
• Adherencia significativamente mayor en pacientes
  BDI lt 15

BDI lt 15
1.0
BDI ? 15
0.8
0.6
Cumulative Survival
P .0001
0.4
0.2
0
70
60
50
40
20
10
0
30
Time on HAART (Mos)
Bangsberg DR, et al. ICAAC 2001. Abstract 1721.
17
Relación Entre Uso de Antidepresivos y
Adherencia a TAR

• 1997-2001, estudio retrospectivo
• 1713 VIH
• 57 de los pacientes estaban deprimidos
• 46 de pacientes depresivos recibieron
  tratamiento con ATD
• 52 de los pacientes depresivos recibieron ART
• Adherencia ARV fue más baja entre pacientes
  depresivos sin antidepresivos (P lt.005) vs
  pacientes con antidepresivos
• Falta de adherencia a ARV mayor probabilidad en
  pacientes no adherentes a ATDt (P .0019) y en
  pacientes con uso de alcohol
• (P .01)

Yun LW, et al. J Aquir Immune Defic Syndr.
200538432-438.
18
Tratamientos Psicofarmacológicos de las
Comorbilidades en VIH/SIDA

• Antidepresivos
• Estabilizadores del Animo
• Antipsicóticos

• Considerar
• Eficacia de los medicamentos
• Efectos Adversos
• Interacciones Medicamentosas

19
Posibles mecanismos de acción en la modulación
de la Infección VIH y neuropatogénesis de IRSS
, Litio y Valproato
Virus VIH
Receptor CD4
Co-receptor CCR5
Neurotoxinas son generadas por Macrófagos
activados e infectados, Conduciendo a daño
neuronal y Finalmente apoptosis
ADN proviral VIH En el núcleo del macrófago
ISRS reducen la expresión el CCR5, limitando la
entrada del VIH dentro de los macrófagos
Neurotoxinas (glutamato, PAF)
Apoptosis
GSK3B
Hisatona deacetilasa
Litio Valproato
Valproato Histona deacetilasa Suprime la
expresión Del VIH. Valproato es Inhibidor de
HDAC1, resultando En la expresión del VIH,
permitiendo Un target inmune Para la eliminación.
El tratamiento de cél. Neuronales Con Litio, un
inhibidor específico de la GSK3beta, suprime la
apoptosis por inhibición de caspasa 3
Trasncripción viral
B.M. Ances y col. International Review of
Psychiatry, February 2008 20(1) 89-93
20
Tratamientos para la Depresión
Tratamientos en los cuales hay evidencia de
eficacia para depresión en estudios controlados-
randomizados en paciente VIH
21
Psicofarmacología de la Depresión en VIH

• ISRSs e Imipramina son eficaces en el tratamiento
  de la depresión VIH. (Zisook et al., 1998. Rabkin
  et al, 1999)
• ISRSs son generalmente bien tolerados, con EA
  típicos , y no afectan el estado inmune. (Elliot
  et al, 2004)
• Fluoxetina el más estudiado de los ISRSs, es
  segura y efectiva en VIH. (Ferrando et al 1997
  Rabkin et al 2004).
• Testosterona inferior a fluoxetina en depresión,
  pero fue superior en el tratamiento de la fatiga
  en los pacientes deprimidos. (Rabkin et al 2004).
• DHEA efectiva en el tratamiento de depresión
  sub-sindrómica y distimia en VIH.(Rabkin et al
  2006)
• Paroxetina e Imipramina igualmente efectivos.
  Pero paroxetina fue mejor tolerada en VIH.
  (Elliot et al 1998).
• Paroxetina demostró eficacia en la prevención de
  síntomas depresivos inducidos por interferon alfa
  y ribavirin en pacientes con hepatitis C.(Raison
  CL 2007)
• Fluoxetina y Desipramina igualmente efectivas y
  seguras en el tratamiento de depresión en mujeres
  con avanzado estado VIH. (Schwartz McDanil,
  1999)

22
Psicofarmacología de la Depresión en VIH

• Citalopram es tan efectivo como fluoxetina con
  un perfil más favorable de interacción P450
  (Carrier et al 2004).
• No se observaron alteraciones farmacocinéticas
  entre citalopram y ritonavir (Gutierrez MM 2003)
• Citalopram produjo una significativa Upregulation
  de la actividad de cel NK mononucleares en
  sangre periférica en mujeres VIH. Pudiendo
  revertir el deterioro en la inmunidad innata.
  (Evans DL 2008)
• Citalopram mostró efectiva prevención en un
  amplio rango de síntomas neuropsiquiátricos
  emergente del tratamiento con Interferon
  Peligado-alfa/Rivabirin en pacientes con
  VIH/Hepatitis C. (Klein MB 2008)

23
Psicofarmacología de la Depresión en VIH

• Venlafaxina
• Leve efecto sobre el CYP450, disminuyendo
  potencial del interacción con ARVs (Ereshefsky et
  al 2000)
• Un estudio abierto de 9 pacientes mostró que
  bajaba los niveles plasmáticos de indinavir.
  (Levin et al 2001)
• Duloxetina Efectiva en dolor crónico. Pero el
  riesgo de aumento de enzimas hepáticas puede
  limitar su uso en VIH con deterioro de función
  hepática o co-infectados con hepatitis C.
• Bupropion Efectivo y bien tolerado en VIH
  (Currier et al 2003).
• Mirtazapina Eficacia ATD con un perfil que
  puede beneficiar a pacientes VIH promoviendo
  ganancia de peso y disminución de náuseas.
  Significativa reducción del decaimiento, pérdida
  de energía y fatigabilidad en la semana 4 de
  tratamiento. (Elliot Bayme 2000).

24
Selección de un Antidepresivo Potentiales
Interacciones Farmacológicas
Leves P450 bloqueadores Leve impacto sobre el
metabolismo de otras drogas
Bupropion Citalopram Mirtazapina Venlafaxina
Sertralina
Potentes P450 bloqueadores Potencial impacto en
el metabolismo de otras drogas
Methylphenidato Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina
Crewe HK, et al. Br J Clin Pharmacol.
199234262-265. Nemeroff CB, et al. Am J
Psychiatry. 1996153311-320. von Moltke LL, et
al. J Clin Psychopharmacol. 1994141-4. von
Motkle LL, et al. Clin Pharmacokinet.
199520(suppl 1)33.
25
Ansiedad en pacientes VIH

• Trastornos de Ansiedad (8 a 26 VIH)
• Fobia Social
• Agorafobia
• Ansiedad Generalizada
• Trastorno de Pánico
• Stress Posttraumático
• Historia previa de eventos traumáticos Mayores
  índices de eventos estresantes fueron predictivos
  de una mayro rapidez de progresión a SIDA.
• Frecuentemente comórbidos con Depresión.
• Altos niveles de ansiedad han comprometido la
  adherencia TAR.
• Síntomas de ansiedad pueden aumentar fatiga en
  VIH y las limitaciones físicas funcionales.

26
Tratamiento para la Ansiedad

• Psicoterapia
• Incluyendo relajación y técnicas de recuducción
  de estres
• Farmacoterapia monitorieo de EA, riesgo de
  sobredosis, interacción de drogas.
• ISRSs
• ADTt
• Trazodona
• Benzodiazepina

27
Mania en VIH

• Puede ocurrir como comorbilidad con TB o
  infección del VIH en cerebro
• Manía asociada al VIH tiene diferente
  presentación con manía de TB.
• Inicio tardío
• Menor asociación con historia personal o familiar
  de Trastorno del Animo
• Mayor irritabilidad, menor verborragia, mayor
  enlentecimiento psicomotor y deterioro cognitivo.

28
Estabilizadores del Animo en VIH

• Ac. Valproico
• Se encontró que aumentaba la replicación del
  VIH-1 in vitro (Moog C 1996).
• Evidencias clínicas que la terapia no afecta la
  carga viral in vivo en pacientes que reciben
  adecuado tratamiento TAR (Maggi JD 2001).
• No afecta en plasma o LCR la carga viral (Ances
  BM 2006).
• Un estudio abierto no encontró diferencias en los
  niveles plasmáticos de efavirenz o
  lopinavir/ritonavir cuando se administraron
  separadamente o en combinación con Ac. Valproico
  (DiCenzo R 2004).
• Puede revertir el daño producido por el VIH se
  han encontrado aumento del N-acetil-Aspartato en
  regiones cerebrales dañadas por el VIH por el
  potencial efecto de bloqueo GSK-3b (Dewhurst
  2007)
• Monitorear niveles e valproato en plasma, CD4 y
  carga viral.

29
Estabilizadores del Animo en VIH

• Litio
• No influye en la replicación viral in vitro
  (Evans 1993).
• Mejora desempeño neuropsicológico en VIH que
  reciben TAR (Letendre 2006).
• No se encontraron cambios en CD4 o carga viral en
  hombres VIH usando una concentración de litio en
  un rango de 0.5 y 1.5 meq/L.(Parenti 1988)
• Lamotrigina
• Efectiva en el tratamiento de dolor neuropático
  en 92 paciente recibiendo TAR. (Simpson 2003)
• Lopinavir y ritonavir disminuyen los niveles
  plasmáticos, requiriendo aumento de dosis de LMT.
  (van der Lee 2006)

30
Enfermedad Mental Seria/Infección VIH en una
población de Asistencia Médica Gubernamental
(Medicaid)

• Sujetos de 18 años de edad o mayores durante
  los años 1994-1996 en Filadelfia (n391.454)
• Pacientes con enfermedad mental seria tenían 5
  veces más de posibilidad de diagnóstico de VIH
  (ajustado por edad, sexo, tiempo de bienestar)1
• Altos porcentajes de conductas de alto riesgo.
• Intervenciones dirigidas a disminución de riesgo
  en esta población (psicoeducación, uso de
  profilácticos, cursos de afirmación personal) han
  tenido éxitos limitados2

1. Blank MB, et al. Psychiatr Serv.
200253868-873. 2. Johnson-Masotti AP, et al. J
Ment Health Policy Econ. 2003623-35.
31
Antipsicóticos

• Pacientes con VIH presentan mayor riesgo de
  síntomas extrapiramidales.
• Interacciones con antipsicóticos y TAR no son
  bien conocidas.
• Alto riesgo del desarrollo de dislipemias e
  hipergliceridemia en pacientes infectados que
  reciben TAR Olanzapina y Clozapina mayor riesgo
  Risperidona/Quetiapina riesgo intermedio.(Oh J,
  Hegele 2007)

Psychosomatic Medicine 70585-592 (2008)
32
Interacciones farmacológicas entre Psicofármacos
y TAR

• CYP3A4 y CYP 2D6están implicados en el 1er y 2do
  paso en el metabolismo de los IPs y INNTRs.
• Inhibición es la principal interacción de los
  IPs.
• Inducción es la principal interacción asociada
  con los INNTRs. (neviparina, efavirenz y
  etravirine).
• Considerar las alteraciones en las proteínas
  plasmáticas en infección VIH que puede afectar la
  fracción libre de la droga luego de su unión a
  proteínas.
• La mayoría de los psicofármacos se metabolizan
  por el CYPP450 y están altamente unidos a
  proteínas.
• Interacción entre Psicofármacos y TAR deben ser
  consideradas, cuando se prescriben
  concomitantemente. La regla general es Empezar
  bajo y seguir lento.

33
Agentes Psiquiátricos contraindicados con Agentes
ARVs
ARVantiretroviral DLV Delavirdine EFV
Efavirenz
34
Psicofármacos que Requieren Ajustes de Dosis con
ARVs
DRV darunavir LPV lopinavir RTVRitonavir
35
Psicofármacos que Requieren Ajustes de Dosis con
ARVs
LPV lopinavir RTVRitonavir EFZ Efavirenz
36
Interacciones Psicofármacos/ARVs con
Significación Clínica no Definida
APV amprenavir d4tstavudine ddI didanosine
MVC maraviroc SQV saquinavir LPV lopinavir
37
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ARVS
38
Complicaciones Psiquiátricas de los ARVs

• Eectos en SNC Efavirenz demostrados en estudios
  clínicos de cohorte
• Más de 50 de pacientes en estudios clínicos
  expperimentaron mareos, cefaleas, confusion,
  alteración en la concentración, y alteraaciones
  del sueño o pesadillas vívidas
• Usualmente resueltos en 2-4 semanas1,2
• Severos síntomas psiquiátricos reportados en un
  pequeño porcentaje de pacientes en estudios
  clínicos.
• Monitoreo en pacientes tratados con EFZ con
  historia actual o pasada de enfermedad
  psiquiátrica EFV no está contraindicado
• Reporte de casos con otros Agentes
• Zidovudina mania, depresión, insomnio,
  cefaleas3-5
• Abacavir Psicosis6,7
• Nevirapia Psicosis8

1. Sustiva package insert. Princeton, NJ
Bristol-Myers Squibb January 2007. 2. Clifford
DB, et al. Ann Intern Med. 2005143714-721. 3.
Maxwell S, et al. JAMA. 19882593406-3407. 4.
ODowd MA, et al. JAMA. 1988260 3587. 5.
Schaerf FW, et al. JAMA. 19882603587-3588. 6.
Colebunders R, et al. Am J Med. 2002113616. 7.
Foster R, et al. AIDS. 2004182449. 8. Wise ME,
et al. BMJ. 2002324879.
39
ALTERACIONES METABÓLICAS POR IP

• Intolerancia a la glucosa e hiperglicemia
• Hipertrigliceridemia
• Hipercolesterolemia
• Aumento de LDL - Colesterol
• Disminución de HDL - Colesterol

40
Importancia de la Comorbilidad en VIH/SIDA

• Para un paciente en quien se ha identificado un
  solo diagnóstico, la posibilidad de un
  diagnóstico adicional debe ser frecuentemente
  considerado.
• La comorbilidad afecta al plan de tratamiento
  psiquiátrico y médico retardo en inicio de TAR,
  altas tasas de abandono y resistencia virológica.
• La mitad de los sujetos VIH depresivos
  permanecen no diagnosticados y no tratados.
• Detección temprana de comorbilidad implica
  implementar tratamientos psicofarmacológico
  racionales y eficaces, que disminuyan el impacto
  que representa en la salud tanto los trastornos
  mentales como la progresión VIH/SIDA.
• Es un desafío para los profesionales de la salud
  en esta nueva era del VIH/SIDA.