AKCIGER KANSERI

1

• AKCIGER KANSERI
• MOLEKÜLER TEDAVI YAKLASIMI
• Prof. Dr. Can ÖZTÜRK
• Gazi Üniversitesi Tip
  Fakültesi
• Gögüs Hastaliklari Anabilim
  Dali

2
Türkiye-Erkekler (Bütün Yaslar)
Kaba Hiz ASR (Dünya)
Akciger 37.3 47.7
Mide 9.6 12.2
Mesane 8.6 11.0
Kolorektal 7.4 9.1
Larinks 6.4 8.0
Prostat 6.1 8.0
Lösemiler 5.1 5.8
Beyin, SSS 3.9 4.5
NHL 3.3 3.8
Oral kavite 2.6 3.2
Toplam (deri hariç) 110.3 137.3
yüzbinde
3
Türkiye-Kadinlar (Bütün Yaslar)
Kaba Hiz ASR (Dünya)
Meme 19.9 22.0
Kolorektal 7.6 8.5
Mide 5.7 6.4
Over. 4.8 5.4
Akciger 4.6 5.3
Lösemiler 4.4 4.7
Korpus uteri 4.1 4.8
Serviks uteri 4.0 4.5
Beyin, SSS 3.5 3.8
Non-Hodgkin lenfoma 2.9 3.1
Toplam (deri hariç) 82.0 91.2
yüzbinde
4
TEDAVI EDILMEYEN KÜÇÜK HÜCRELI DISI AKCIGER
KANSERLERINDE DOGAL SEYIR
EVRE MSK(ay) 1yil SK() 2yil SK()
c I, II 13 56 8
c III 4-9 16-30 0-4
c IV 3 - -
5
TEDAVI EDILMEYEN KÜÇÜK HÜCRELI AKCIGER
KANSERLERINDE DOGAL SEYIR
EVRE MEDIAN SK 1 YILLIK SK
SINIRLI EVRE Destek Tedavi 12 Hafta 18 Hafta 7
YAYGIN EVRE Destek Tedavi 5 Hafta 8 Hafta
6
Tedavi- Prognoz

• Tedavi sonuçlari çok iyi degil
• 5 yillik sagkalim 15
• 61 - Kolon
• 86 - Meme
• 96 - Prostat

7
KHDAK Evrelere göre sagkalim
Greene et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual.
6th ed. 2002.
8
5 yillik Sagkalim Oranlari HEDEFLER

• KHDAK DURUM HEDEF
• Evre
• IA 70-85 85-95
• IB 60-70 70-85
• IIA 35-45 45-60
• IIB 25-35 35-45
• IIIA 5-20 20-30
• IIIB 3-7 10-20
• IV lt1 2-5

• KHAK DURUM HEDEF
• Evre
• LTD 15-25 25-30
• EXT lt1 2-5

Langer CJ, Fox Chase Cancer Center-2006
9
Sistemik Tedavi Yaklasimlari

• Güncel standart tedaviler
• Epidermal Büyüme Faktör Reseptor (EGFR)
  Inhibitörleri
• Gefitinib (Iressa)
• Erlotinib (Tarceva)
• Anti-EGFR Monoklonal antikoru
• Cetuximab (Erbitux)
• Anti-Vasküler Endotelyal Büyüme Faktör (VEGF)
  Monoklonal antikoru
• Bevacizumab (Avastin-Altuzan)

10
Güncel yaklasim Birinci basamak

• 2-drug platinum-based combinations

2-ajanli platinum-bazli rejimler
Schiller JH. NEJM 2002 34692-98
11
Sonuçlar-Birinci basamak
Sagkalim
Medyan sagkalim 8 ay
Cevap orani 19
TTP
Medyan TTP 3.7 ay
Schiller JH. NEJM 2002 34692-98
12
Güncel Yaklasim Ikinci basamak

• Docetaxel en iyi destek tedavisinden daha etkili
• Cevap orani 7
• Medyan sagkalim 7.0 vs 4.6 ay
• Medyan TTP 10.6 vs. 6.7 hafta
• Pemetrexed (Alimta) docetaxel kadar etkili. Yan
  etkisi daha az

Shepherd et al. JCO 2000182095-2103 Hanna et
al. JCO 2004 221589-97
13
Akciger Kanserinde Molekuler Hedefler
Genel Spesifik
Hücre siklusu cdks
Apoptoz Bcl-2 Survivin XIAP P53 clusterin
Digerleri DNA MTase HDAC proteosom
Hucre disi MMP
Reseptörler/ kinazlar C-kit PDGFR abl
Genel Spesifik
Anjiyogenez VEGF VEGFR FGF Integrin
EGFR ailesi EGFR HER2
Sinyal Ras Raf kinaz MEK mTOR PKC
14
Hedefe Yönelik Tedaviler

• EGFR Inhibitorleri
• Gefitinib (Iressa)
• Erlotinib (Tarceva)
• Anti-EGFR Monoklonal antikoru
• Cetuximab (Erbitux)
• Anti-VEGF Monoklonal antikoru
• Bevacizumab (Avastin-Altuzan)

15
Insan kanserleri ve Epidermal Growth Faktör
Reseptörü (EGFR)

• EGFR, tümör hücresinin bölünmesi, proliferasyonu,
  tamir asamalari ve metastaz süreçlerinde önemli
  bir etkiye sahip
• Anjiyogenez , invazyon ve metastaz proçeslerinde
  kritik bir önemi var
• Spesifik ligandlarin (ör. EGF, TGF-a) reseptöre
  baglanmasiyla olusan aktivasyon, sinyal
  kaskadlarini uyararak hücre proliferasyonunu
  etkilemekte
• EGFR insan tümörlerinde önemli oranlarda eksprese
  olabilmekte ve kötü prognoz, azalmis sagkalim
  ve/veya artmis metastaz oranlari ile iliskili
  bulunmaktadir
• Tümör hücrelerindeki EGFRün inhibisyonuyla, EGFR
  eksprese eden tümörlerin büyümesi ve progresyonu
  inhibe edilebilmektedir

16
EGFR yapisi
Hücre disi bölge
Transmembran bölge
Hücre içi bölge
17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
(No Transcript)
20
EGFR expression in human tumors
Tumors showing high EGFR expression
High expression generallyassociated with

• Invasion
• Metastasis
• Late-stage disease
• Chemotherapy resistance
• Hormone-therapy resistance
• Poor outcome

• NSCLC 40-80
• Prostate 40-80
• Gastric 33-74
• Breast 14-91
• Colorectal 25-77
• Pancreatic 30-50
• Ovarian 35-70

21
KHDAK de EGFR HER2
Akciger kanserinde EGFR ekspresyonu
F. Hirsch et al. Semin Oncol, 2002
22
KHDAK de EGFR HER2
Sagkalim
J. Brabender et al. Clin Cancer Res, 2001
23
EGFR Hedefe Yönelik Tedaviler

• EGFR sinyal yolaginin bir monoklonal antikor
  veya bir tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ile
  inhibisyonu, bir dizi epitelyal tümör hücresinde
  proliferasyonu azaltmakta ve hücre siklusunu G1
  fazinda bloke etmektedir
• Hücre siklusunun bloke edilmesi, tümör büyümesini
  önlemede etkili bir yoldur
• TKI ile EGFR inhibisyonu apoptozu indükleyen bir
  durumdur (insan tümör hücreleri ve vaskuler
  endoteliyal hücrelerde)
• Sürmekte olan çalismalarla, EGFR ekspresyonu olan
  kanserlerde, EGFR inhibitörlerinin etkinligi
  degerlendirilmektedir

24
Kanser hücrelerinin kazanilmis özellikleri
EGFR aktivasyonuyla artma
EGFR inhibisyonuyla azalma

• Özellikler
• Otokrin büyüme sinyali evet evet
• Anti-büyüme sinyallerine duyarsizlik
  evet evet
• Hücre olümünden kaçinma evet evet
• Sinirsiz çogalma potansiyeli evet evet
• Devamlilik gösteren anjiyogenez evet
  evet
• Doku invazyonu ve metastaz evet
  evet

Hanahan ve Weinberg, Cell, 2000
25
TKI- Küçük moleküller etki mekanizmalari
TKI
Proliferasyon
Apoptoz
Invazyon

• Kemoterapi
• duyarliligi

Metastaz
Adhezyon
Anjiyogenez
Etessami A, et al. Drugs Fut 2000258959 Moyer
J, et al. Cancer Res 199757483848Harari PM,
et al. Semin Radiat Oncol 200212(Suppl. 2)216
26
Büyüme faktörleri Hücre siklüsü
Reseptörler
27
Hedefe Yönelik Tedaviler

• EGFR Inhibitorleri
• Gefitinib (Iressa)
• Erlotinib (Tarceva)
• Anti-EGFR Monoklonal antikoru
• Cetuximab (Erbitux)
• Anti-VEGF Monoklonal antikoru
• Bevacizumab (Avastin-Altuzan)

28
Gefitinib-Kemoterapiyle birlikte-Birinci
basamak-Faz III
INTACT 1 2 çalismalari
Daha önce tedavi edilmeyen ileri evre
KHDAK Stratifikasyon Son 6 ay icinde kilo
kaybi (?5 vs gt5) PS 0 - 1 vs 2 Ölçülebilir
hastalik (evet vs hayir
Kemoterapi x 6 kür
250 mg gefitinib
Gefitinib veya plaseboyu hastalik progresyonuna
kadar devam et
Kemoterapi x 6 k ür
Randomize
500 mg gefitinib
Kemoterapi x 6 kür
Plasebo
Evre IIIB/IV KHDAKINTACT IRESSA NSCLC Trial
Assessing Combination Therapy INTACT 1 (N1093)
gemcitabin (1250 mg/m2)/cisplatin (80 mg/m2)
INTACT 2 (N1037) paclitaxel (225
mg/m2)/carboplatin (AUC6).
29
Gefitinib-Kemoterapiyle birlikte-Birinci
basamak-Faz III
Med. sagkalim
10 ay
10 ay
30
Gefitinib Ikinci veya Üçüncü basamak-Faz II
çalismalari
(250mg vs. 500mg)
Hasta no. Cevap orani () Medyan sagkalim (ay)
IDEAL-1 Japonya, Avrupa, Avustralya, G. Afrika 208 18.4 (total) 27.5 (Japonya) 10.4 (Japon olmayan) 7.6
IDEAL-2 A.B.D. 216 12 7

• 250mg ve 500mg dozlarinda etkinlik ayni
• Yan etkiler her iki dozda da hafif (ciltte
  kizariklik, diyare) - 500mg dozunda daha sik
• IDEAL-1 M. Fukuoka et al. JCO
  2003 212237-2246
• IDEAL-2 MG Kris et al. JAMA
  2003 2149-2158

31
Gefitinib-2. veya 3. basamak-Faz IIIISEL
Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer
R A N D O M I Z E
Gefitinib 250 mg/gün

• Alinma kriterleri
• Evre IIIB veya IV KHDAK
• 1 veya 2 platinum bazli kemoterapi rejimi
• PS 0-3

N1692
Plasebo
Thatcher et al. Lancet 2005
32
Gefitinib-2. veya 3. basamak-Faz IIIISEL -
Sagkalim analizi
Plasebo
Gefitinib
(n1129)
(n563)
1.0
Median sagkalim (ay)
5.6
5.1
0.8
1-yillik sagkalim ()
27
22
0.6
HR0.89 (95 CI, 0.78-1.03) Plt0.11
Probabilite
0.4
Gefitinib
0.2
Plasebo
0.0
0
16
2
14
4
10
12
8
6
Aylar
Thatcher et al. Lancet 2005
33
Hedefe Yönelik Tedaviler

• EGFR Inhibitorleri
• Gefitinib (Iressa)
• Erlotinib (Tarceva)
• Anti-EGFR Monoklonal antikoru
• Cetuximab (Erbitux)
• Anti-VEGF Monoklonal antikoru
• Bevacizumab (Avastin-Altuzan)

34
Erlotinib-Kemoterapiyle birlikte-Birinci
Basamak-Faz III

• TALENT çalismasi - Cisplatin/gemcitabin
  (tarceva veya plasebo)
• 1172 hasta, kemo-naive

Tarceva Plasebo
Med. sagkalim (günler) 301 309
TTP (günler) 167 179
Gatzemeier U. ASCO 2004 Abstract
35
Erlotinib-Kemoterapiyle birlikte-Birinci
Basamak-Faz III

• TRIBUTE çalismasi - Karboplatin/paclitaxel
  (tarceva veya plasebo)
• 1059 hasta, kemo-naive

Tarceva Placebo
Med. sagkalim (ay) 10.8 10.6
RR () 21.5 19.3
TTP (ay) 5.1 4.9
Herbst R. J Clin Oncol 2005
36
Erlotinib-Kemoterapiyle birlikte-Birinci Basamak

• TRIBUTE calismasi - Altgrup Analizi
• Hiç sigara içmeyenler
• tarceva vs plasebo
• Medyan sagkalim 23 ay vs. 10 ay

Miller VA et al. ASCO 2004 Abstract
37
TALENT ve TRIBUTE çalismalari neden negatif?
Olasi açiklamalar

• Birlikte kullanim antagonist etki yapabilir
• - Kombinasyon kemoterapisinde kullanilan ajanlar
  ile erlotinibin invitro çalismalarda antogonist
  etki olusturabilecegi gösterilmis
• Sigara içmeyen altgrubunda önemli bir yararlanma
  var
• - Tütündeki maddeleri metabolize eden enzimler
  nedeniyle Tarcevanin etkisi azalabilmekte
• Tarceva ve ikili kemoterapiler ayni hücre
  populasyonlarini öldürmektedirler

Hamilton M, et al. Proc Am Assoc cancer Res
200543(Abs.6165)
38
Erlotinib Ikinci veya Üçüncü Basamak
BR.21 Faz III Çalismasi
39
BR.21 Faz III Çalismasi
40
Erlotinib 2. veya 3. basamak

• (BR.21 çalismasi)

Tarceva (n488) Plasebo (n243)
RR () 8.9 lt1
Medyan sagkalim 6.7 ay 4.7 ay
PFS 2.2 ay 1.8 ay
En sik yan etki kizariklik, diyare
Shepherd FA et al. NEJM 2005
41
BR.21 Çalismasi-Sagkalim
100
Medyan Sagkalim (ay)
1-yillik Sagkalim ()
80
Erlotinib Plasebo
6.7
31.2
4.7
21.5
60
Sagkalim
HR0.73, Plt0.001
40
20
0
0 5 10 15 20 25 30
Aylar
42
BR.21 Yan Etkiler
Hastalar Hastalar Hastalar Hastalar Hastalar Hastalar
Erlotinib(n485) Erlotinib(n485) Erlotinib(n485) Plasebo(n242) Plasebo(n242) Plasebo(n242)
Total Grade 3 Grade 4 Total Grade 3 Grade 4
Kizariklik 75 8 lt1 17 0 0
Diyare 54 6 lt1 18 lt1 0
Anoreksi 52 8 1 38 5 lt1
Halsizlik 52 14 4 45 16 4
Dispne 41 17 11 35 15 11
Öksürük 33 4 0 29 2 0
Bulanti 33 3 0 24 2 0
Enfeksiyon 24 4 0 15 2 0
Kusma 23 2 lt1 19 2 0
Tarceva? (erlotinib) PI.
43
BR.21 Özet

• Erlotinib tedavisi en az bir kemoterapi rejimi
  almis ve progresyon göstermis KHDAK li hastalarda
  sagkalimi uzatir
• Bütün hasta alt gruplarinda etkilidir
• Erlotinib iyi tolere edilmis
• En sik gorulen yan etki ciltte kizariklik ve
  diyare
• Pulmoner toksisite nadir, 30 fatal

44
BR.21 ISEL
Hasta sayisi 731 1692
Cevap orani Genel sagkalim 1 yillik sagkalim HR P degeri 8.9 Tarceva 6.7 ay Plasebo 4.7 ay 31 vs. 21 0.73 lt0.001 8 Iressa 5.6 ay Plasebo 5.1 ay 27 vs. 22 0.89 0.11
45
TK Inhibitörlerine Cevap
Grup Cevap orani () p
Kadin vs. Erkek 19 vs. 3 0.001
Asyali vs. Asyali olmayan 27.5 vs. 10.4 0.0023
Adeno vs. digerleri 13 vs. 4 0.046
BAC vs. adeno 38 vs 14 lt0.001
Hiç sigara içmeyen vs. sigara içen 36 vs. 8 lt0.001
Fukuoka JCO 2003212237-46. Kris JAMA
20032902149-58. Miller JCO 2004221103-09.
46
Erlotinib - Faz II Kizariklik derecesine göre
sagkalim
1.00
Grade 2/3 (n17)
0.75
Sagkalim
0.50
Grade 1 (n26)
Yok (n14)
0.25
0.00
Perez-Soler R, et al. Am Soc Clin Oncol Mol Ther
Symp. 2002
47

KHDAK de EGFR Mutasyonlari
48
Gefitinib-EGFR mutasyon ve amplifikasyon

• EGFR EGFR
  amplifikasyonu mutasyonu
  - -
• 33 67 17 83
• Obj. cevap() 36 3 (lt.001) 53 5
  (lt.001)
• Med. Sagkalim (ay) 18.7 7.0
  (.03) 20.8 8.4 (.09)
• 1 yillik sagkalim () 57 33
  (.03) 57 38 (.22)

Cappuzzo JNCI 97643,2005
49
Hedefe Yönelik Tedaviler

• EGFR Inhibitorleri
• Gefitinib (Iressa)
• Erlotinib (Tarceva)
• Anti-EGFR Monoklonal antikoru
• Cetuximab (Erbitux)
• Anti-VEGF Monoklonal antikoru
• Bevacizumab (Avastin-Altuzan)

50
Tek ajan Cetuximab

• Faz II çalisma
• (n60, 1 kemoterapi)
• Cevap orani 3.3
• Medyan TTP 2.3 ay
• Medyan sagkalim 8.1 mo.
• Iyi tolere edimis (En sik YE kizariklik)

Lilenbaum ASCO 2005
51
Cetuximab-Kemoterapiyle Birlikte
Docetaxel 75 mg/m2 3 haftada
bir Cetuximab 400 mg/m2 haftada bir sonra, 250
mg/m2 haftada bir

• Hastalar (no.47)
• Evre IIIB/IV
• 1 KT almis, lt3ay relaps
• Medyan KPS 80
• Faz II çalismasi

• RR 28, stabil 17
• TTP 3 ay
• Iyi tolere edilmis
• (rash, nötropeni )

Kim ES. 2005 ASCO
52
Cetuximab-Kemoterapiyle Birlikte
Cisplatin 80 mg/m2 1. gün Vinorelbin 25
mg/m2 1. ve 8. günler 3 haftada
bir Cetuximab 400 mg/m2 1. hafta, sonra
200 mg/m2 2. ve 3. haftalar
RANDOMIZASYON

• Hastalar (No.86)
• Evre IV (92)
• Kemo-naive
• Medyan KPS 90
• Faz II çalisma

Cisplatin 80 mg/m2 1. gün Vinorelbin 25
mg/m2 1. ve 8. günler 3 haftada bir
Rosell 2004 ASCO
53
Cetuximab-Kemoterapiyle Birlikte
RR () (GA) Medyan sagkalim (ay) Medyan TTP (ay)
Cisplatin/Vinor. 20 (7.6-32.4) 7.0 4.2
Cisplatin/Vinor. Cetuximab 32 (17.5-46.0) 8.3 4.7
Rosell 2004 ASCO
54
Hedefe Yönelik Tedaviler

• EGFR Inhibitorleri
• Gefitinib (Iressa)
• Erlotinib (Tarceva)
• Anti-EGFR Monoklonal antikoru
• Cetuximab (Erbitux)
• Anti-VEGF Monoklonal antikoru
• Bevacizumab (Avastin-Altuzan)

55
VEGF nedir ?

• Anjiyogenezin sürdürücüsü
• Anjiyojenik remodelling ve tomurcuklanmayi
  uyariyor
• Endteliyal hücrelerin büyümesini uyariyor,
  endoteliyal hücrelerin sagkalmasini sagliyor
  (endoteliyal hücre apopitozunu ve damarsal
  regresyonu önleyerek)
• VEGF-A olarak ta biliniyor
• VEGF-B, C ve D, placental growth factor (PlGF)
  iliskili moleküller
• Anjiyogenezin uyarilmasiyla, normal damarlarin
  bir bölgesi destabilize olur ve ortamda VEGF
  varliginda anjiyojenik tomurcuklanma baslar
• VEGF reseptor-2 ye baglanir

56
VEGF Reseptörleri

• VEGFin biyolojik etkileri , vaskuler endotel
  hücrelerinde eksprese olan VEGFin , VEGF-2
  reseptörüne baglanmasiyla ortaya çikar
• VEGF-2 reseptörü 7 adet ekstraselüler Ig benzeri
  domain, bir transmembran geçis bölgesi ve tirozin
  kinaz aktivitesi olan bir intraselüler domain
  içerir

57
VEGF

• Transmembran reseptörlere baglanmasiyla
  asagidaki olaylar aktive olur
• Vaskuler endoteliyal hücrelerde proliferasyon
• Vaskuler endoteliyal hücrelerde migrasyon
• Olgunlasmamis endoteliyal hücrelerin sagkalimi
• Artmis vaskuler permeabilite

58
Anjiyogenez

• Yeni damar olusumunu kontrol eden en önemli
  faktör tümör dokusundaki oksijen yetersizligidir
• Bu durum pro-anjiyojenik faktörlerin basta VEGF
  olmak üzere ortama salinmasini tetikler
• TGF alfa/beta, fibroblast growth faktör(FGF)
  diger pro-anjiyojenik faktörlerdir

59
Anjiyogenez

• Tümör anjiyogenezi iki fazi kapsamaktadir
• Avaskuler faz lezyonlar büyüme ve gelisme
  göstermeden , 1-2 mm çapi geçmeyecek sekilde
  kalirlar, bu dönemde proliferasyon ve apopitoz
  dengelidir
• Vaskularizasyon fazi tümör büyüdükçe yeni damar
  olusumu sürer

60
KHDAKde anjiyogenez neden inhibe edilmelidir?

• Anjiyogenez her evredeki ve tipteki solid
  tümörlerde , büyüme ve progresyon yönünde rol
  oynar
• tümörler 1-2 mm çapinda iken vaskularize degil ve
  büyüme kapasitesi yok1
• KHDAKde VEGF ekspresyonunun fazla olmasi,
  anjiyogenezin esas mediyatörüdür ve kötü
  prognozun göstergesidir 24
• Yeni kemoterapi ajanlari sagkalim beklentisi
  açisindan istenen sonuçlari vermediginden, yeni
  tedavi stratejilerinin gelistirilmesi
  gerekmektedir5

1Folkman J. J Natl Cancer Inst 19908246 2Volm
M, et al. Int J Cancer 199774648 3OByrne KJ,
et al. Br J Cancer 200082142732 4Fontanini G,
et al. Br J Cancer 20028655863 5Socinski MA.
Respir Care Clin N Am 2003920736
61
KHDAKde anjiyogenez neden inhibe edilmelidir?

• Antianjiyojenik ajanlarin kullanimi ile
  anjiyogenezin inhibisyonu, tümör büyümesini
  önlemede etkili bulunmustur
• Bazi olgularda tümör regresyonu bile gösterilmis
• Anjiyogenezin regülasyonu esnasinda, birçok
  faktörü ve tümör asamasini hedefleyen,
  antianjiyojenik ajanlar, gelistirilme
  asamasindadir

62
Anti-angiogenic agents in clinical development
for NSCLC
Drug Mechanism of action Molecular target(s) Stage of development
Bevacizumab Anti-VEGF antibody VEGF Phase III
Sorafenib (BAY43-9006) TKI Raf-1, VEGFR-2, -3, PDGFR-?, Flt-3, c-Kit Phase III
Sunitinib (SU11248) TKI VEGFR-1, -2, -3, Flt-3, PDGFR-?, -?, c-Kit Phase II
Vatalanib (PTK787) TKI VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-?, c-Kit, c-Fms Phase II
CP-547,632 TKI VEGFR-2 Phase II
ZD6474 TKI VEGFR-2, -3, EGFR Phase II
AG-013736 TKI VEGFR-1, -2, -3 Phase II
63
Anti-anjiyogenezde farkli mekanizmalar VEGF vs
VEGF reseptör
VEGFe karsi monoklonal antikorlar VEGF reseptör trozin kinaz inhibitörleri
VEGF ve reseptörleri arasindaki etkilesimi direkt olarak bloke eder Aktive VEGF reseptörlerini bloke ederek sinyal iletimini bozar
Downstream sinyallerin aktive olmasini önler Aktive sinyal yolaklarinda down-regülasyon yapar
Spesifik olarak VEGFi baglar Diger reseptör tirozin kinazlarla etkilesir, etkileri anjiyogeneze spesifik degildir
Normal fizyolojiye etkisi minimaldir Beklenmeyen yan etkiler ortaya çikabilir
VEGFin tüm fonksiyonlarini inhibe eder VEGFin bütün fonksiyonlarini inhibe etmeyebilir
64
Angiogenesis is involved throughout tumour
formation, growth and metastasis
Premalignant stage
Malignant tumour
Tumourgrowth
Vascularinvasion
Dormantmicrometastasis
Overtmetastasis
(Avascular tumour)
(Angiogenicswitch)
(Vascularisedtumour)
(Tumour cellintravasation)
(Seeding indistant organs)
(Secondary angiogenesis)
Stages at which angiogenesis plays a role in
tumour progression
Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol
200119120725
65
Effects of VEGF inhibitionregression of
microvasculature

• Reduction in tumour blood flow after 1 day of
  anti-VEGF therapy

Inai T, et al. Am J Pathol 20041653552
66
Effects of VEGF inhibitionnormalisation of
existing vasculature

• Abnormal vasculature is normalised following
  VEGF inhibition

Inai T, et al. Am J Pathol 20041653552
67
Summary mechanism of action of anti-VEGF therapy
EARLY BENEFIT
CONTINUED BENEFIT
Regression of existing microvasculature
Inhibition of vessel regrowth and
neovascularisation
Normalisation of surviving microvasculature

• Inhibition of VEGF may act against tumours in
  three ways
• regression of existing microvasculature
• normalisation of mature vasculature
• inhibition of production of new vasculature

68
Bevacizumab
Anti-VEGF antikoru (Bevacizumab)
VEGF
VEGFR-1
VEGFR-2
Endotel hücresi
Presta et al. Cancer Res. 1997574593.
69
KHDAK - Bevacizumab Faz II çalismalar- ÖZET

• Bevacizumabin karboplatin/paclitaxel
  kemoterapisine eklenmesi yanit orani,TTP, total
  sagkalimi artirmistir
• Skuamoz kanser disindaki subpopulasyonda, kabul
  edilebilir yan etki profili ile birlikte bir
  iyilesme saglanmistir
• Bevacizumabin önerilen dozu her 3 haftada bir
  15mg/kg olarak önerilmistir
• Kemoterapi ile birlikte kullanimi için ileri
  arastirmalara gerek vardir

70
Phase III trial of bevacizumab in NSCLC(ECOG
4599) study design
Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous
NSCLC (n878)
CP ? 6 (n444)
PD
Bevacizumab (15mg/kg) every 3 weeks CP ? 6
(n434)
Bevacizumab every 3 weeks until progression
PD

• Primary objective to assess overall survival in
  patients with advanced non-squamous NSCLC treated
  with CP (carboplatin-AUC6 /paclitaxel 200mg/m2)
  versus CP bevacizumab
• Secondary objective to assess response rates,
  time to progression and toxicity

Sandler A, et al. J Clin Oncol 200523(Suppl 16
Pt I)2s (Abs. 4)
No cross over will be permitted
71
KHDAK- Bevacizumab Faz III çalisma(ECOG 4599)
hasta alim kriterleri

• Kemoterapi almamis IIIB (plevral veya
  perikardial effuzyonlu) veya evre IV
  non-skuamoz KHDAK
• Ölçülebilir veya ölçülemeyen hastalik
• ECOG PS 01
• Randomizasyonun bir hafta öncesinde, INR lt1.5 ve
  PTT normal sinirlarda bulunmasi
• Trombotik veya hemorajik hastalik anamnezi
  olmamasi
• Gross hemoptizi bulunmamasi (yarim çay kasigi ve
  daha fazla kirmizi renkli kanama olarak
  tanimlanmis)
• Beyin metastazi olmamasi

Sandler A, et al. J Clin Oncol 200523(Suppl. 16
Pt I)2s (Abs. LBA4)
72
Phase III trial of bevacizumab in NSCLC(ECOG
4599) patient population
CP bevacizumab n424 ()
CPn431 ()
 
13
14
Stage IIIB
91
91
Measurable disease
28
28
Prior weight loss ?5
43
44
Age ?65 years
40
38
ECOG PS 0
50
58
Male
90
91
Caucasian
Sandler A, et al. J Clin Oncol 200523(Suppl. 16
Pt I)2s (Abs. LBA4)
73
Phase III trial of bevacizumab in NSCLC (E4599)
efficacy
CP CP bevacizumab p value (HR)
Complete response, n () 0 (0) 5 (1.4)
Partial response, n () 35 (10) 92 (25.8)
Overall response rate, n () 35 (10) 97 (27.2) lt0.0001
Median OS (months) 10.2 12.5 0.007 (0.77)
Median PFS (months) 4.5 6.4 lt0.0001 (0.62)
Sandler A, et al. J Clin Oncol 200523(Suppl. 16
Pt I)2s (Abs. 4)
74
ECOG 4599 Sagkalim
75
ECOG 4599 - Progresyonsuz Sagkalim
76
Phase III trial of bevacizumab in NSCLC(ECOG
4599) haematological toxicity
CP(n427)Grade 4 CP bevacizumab(n420)Grade 4 p value
Neutropenia () 16.4 24 0.006
Thrombocytopenia () 0 1.4 0.01
Anaemia () 0.7 0 NS
Febrile neutropenia () 1.9 3.3 NS
Includes one death on each arm due to
neutropenic fever
Sandler A, et al. J Clin Oncol 200523(Suppl. 16
Pt I)2s (Abs. LBA4)
77
Phase III trial of bevacizumab in NSCLC(ECOG
4599) non-haematological toxicity

CP

CP bevacizumab

n ()

n ()

gtGrade 3

gtGrade 3

p
value

Haemorrhage

3 (0.7)
19 (4.5)
lt0.00
1
Haemoptysis

1 (0.2)
8 (1.9)
0.04
CNS

0
4 (1.0)
0.03
GI

2 (0.5)
5 (1.2)
NS
Other

1 (0.2)
4 (1.0)
NS
Hypertension

3 (0.7)
25 (6.0)
lt0.001
Ve
nous thrombosis

13 (3.0)
16 (3.8)
NS
Arterial thrombosis

4 (1.0)
8 (1.9)
NS
Sandler A, et al. J Clin Oncol 200523(Suppl. 16
Pt I)2s (Abs. LBA4)
78
Phase III trial of bevacizumab in NSCLC(ECOG
4599) treatment-related deaths
CP

CP bevacizumab

(n427)

(n420)




Haemorrhage

Haemoptysis
0
5

GI bleed
1
2

Neutropenic fever
1
1

Total
2
8
Sandler A, et al. J Clin Oncol 200523(Suppl. 16
Pt I)2s (Abs. LBA4)
79
KHDAK- Bevacizumab Faz III çalisma(ECOG 4599)
SONUÇLAR

• CP kemoterapisine, bevacizumabin(15mg/kg, 3
  haftada bir) eklenmesi ile total sagkalim,
  progresyonsuz sagkalim süreleri ve oranlari
  artmis, yanit oranlari yükselmis
• Bazi hastalarda, CP bevacizumab yasami tehdit
  eden ve fetal hemorajilere yolaçmis
• Kanamalar skuamoz hücreli kanserli hastalrda
  olusmus
• Skuamoz hücreli kanserler, devam eden
  çalismalardan çikarilmis

80
KHDAK- 1.Basamak Tedavi Bevacizumab

• Bevacizumab, ileri evre KHDAKde standart 1.
  basamak kemoterapiye eklendiginde, sagkalimi
  anlamli olarak artirdigi gösterilen ilk moleküler
  tedavi ajanidir
• BevacizumabCarboplatin/paclitaxel, bugün için,
  ileri evre non-skuamoz kanserli hastalarda ,
  ECOGun referans standart tedavisi olarak
  bildirilmistir

81
Bevacizumab ErlotinibFaz II çalisma

• Hastalar (No.40)
• Evre IIIB/IV
• Epidermoid disi
• 1 KT almis
• Medyan KPS 80

Erlotinib 150 mg/gun Bevacizumab 15mg/kg 3
haftada bir

• RR 20
• Med. sagkalim 12.6 ay
• TTP 6.2 ay
• Iyi tolere edilmis

Herbst RS. JCO 2005 232544-55.
82
Rekürren KHDAK Erlotinib ? Bevacizumab
83
Sonuçlar

• Gefitinib sagkalimi uzatmiyor
• Erlotinib sagkalimi uzatiyor
• Kemoterapiye eklenmesinin katkisi yok
• Sigara içmeyenlerde, Asya orijinlilerde,
  adenokarsinomlarda, kadinlarda etkinlik daha
  fazla
• Exon 19 and 21 mutasyonu ve gen amplifikasyonu
  gösterenlerde cevap daha iyi
• K-ras mutasyonunda cevap daha az

84
Sonuçlar

• Cetuximab in kemoterapiye eklenmesinin yarari
  olmayabilir
• Bevacizumab kemoterapi kombinasyonu etkili bir
  tedavi
• Bevacizumab Erlotinib kombinasyonuyla sinerjik
  etki

85
Gelecek

• Kanser biyolojisindeki gri ve siyah bölgelerin
  netlesmesi
• Farkli sinyal ileti yollarina etkili ajanlar
• Güçlü prediktif faktörlere ihtiyaç var
• Kemoterapi hedefe yönelik ilaç kombinasyonu
• Hedefe yönelik tedavilerden yarar görecek
  hastalarin seçimi
• Hedefe yönelik tedavilerin erken evrede kullanimi
• Hedefe yönelik tedavilerin risk gruplarinda
  kullanimi

86
(No Transcript)