ASMA CARDIACO ASMA NELL

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ASMA CARDIACOASMA NELLANZIANO
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA
SAPIENZA Dipartimento di Scienze
Cardiovascolari, Respiratorie, Nefrologiche e
Geriatriche

• Marco Brunori

Azienda Policlinico Umberto I UOC Fisiopatologia
e Riabilitazione Respiratoria I Clinica Medica
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Lasma cardiaco nel III millennio entità
nosologica o ambiguità semantica J.Hope A
treatise on the diseases of the heart and
great vessels. 2nd ed. London W. Kidd, 1835
?
3
The patient goes to bed feeling quite well and
in the early hours awakes in an attack which, in
its abruptness of onset and general features,
resembles asthma. There is usually a sensation of
precordial distress, a feeling of constriction
and oppression..two other features about this
form of attack will attract your attention, the
evident effort in the breathing and the presence
of a wheezing in the bronchial tubes and of moist
rales at the bases of the lungs. The patient may
spring from the bed and open the window in his
terrible air hungerdeath can occur later in the
attack W. Osler Lectures on angina pectoris
and allied states. New York D. Appleton and Co.,
1897
4
cardiac asthma is best regarded as
synonymous of paroxysmal nocturnal dyspneaE.
Braunwald Heart disease. A text-book of
cardiovascular medicine. Saunders Co, 1984- PA
5
31 pazienti con stenosi mitralica (18NYHA2, 13
NYHA3) non-atopici, con FEV1/VC gt85 e 30
controlli sani Test di broncoprovocazione alla
metacolina PD35sGaw circa 5-6 volte inferiore
nei pazienti rispetto ai controlli (p 0.001) e
correlabile a pressione arteriosa polmonare media
e pressione wedge capillare media, ma non a
parametri spirometrici Bronchial
hyperresponsiveness seems to be common in
patients with mitral valve disease and evidence
of lung congestion G. Rolla et al. Bronchial
responsiveness in patients with mitral valve
disease. Eur Respir J 1990 3127-31
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NOT ALL THAT WHEEZES IS ASTHMA
7
COMPLIANCE ?V / ?P
ELASTANZA ?P / ?V
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RESISTENZE DELLE VIE AEREE
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Deficit ventilatorio di tipo misto
(ostruttivo/restrittivo)
Volumi polmonari statici (RV,TLC)
Flussi aereiFEV1(-),MMEF(---)

Tiffenau
Resistenze bronchiali (Raw)
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COMPLIANCE

• EDEMA (sottomucosa ed avventizia)
• ISPESSIMENTO INTERSTIZIALE ALVEOLARE (da 2 a 20
  microns)
• LINDURIMENTO BRUNO DEL POLMONE

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RESISTENZE DELLE VIE AEREE IPOTESI
EMODINAMICA IPOTESI BRONCOCOSTRITTIVA
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IPOTESI EMODINAMICA

• HOPE (1835)
• RENAULT P. et al Les alterations bronchiques des
  cardiaques. J Fr Med Chir Torac 1943 314-59
• EDEMA QUALE FATTORE RESPONSABILE DI OSTRUZIONE
  (EDEMA ALVEOLARE E PARIETALE)

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IPOTESI EMODINAMICA

• EDEMA PARIETALE
• (sottomucosa ed
  avventizia)
• - ANASTOMOSI BRONCO-POLMONARI

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(No Transcript)
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IPOTESI EMODINAMICA

• - TERAPIA CON DIURETICI
• (salasso bianco)?
• - TERAPIA CON VASCOCOSTRITTORI
• (metoxamina)?
• CABANES L. et al Improvement in exercise
  tolerance by inhalation of methoxamine in patient
  with impaired left ventricular function. N Engl J
  Med 1989 3201317-22

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IPOTESI BRONCOCOSTRITTIVA

• Nasce dal riscontro di effetti immediati dei
  farmaci broncodilatatori
• -adrenalina (Plotz, 1947)
• -aminofillina (Sharp, 1961)
• -mix simpaticomimetici-parasimpaticolitici
  (Rasche, 1990)
• Nasce dal riscontro di iperreattività
  bronchiale alla metacolina

G. Rolla et al. Bronchial responsiveness in
patients with mitral valve disease. Eur Respir J
1990 3127-31
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IPOTESI BRONCOCOSTRITTIVA

• MECCANISMI NEURALI (recettori di Paintal,
  riflessi diastaltici, riflessi assonici locali,
  neuropeptidi, sostanza P, sistema NANC)
• DOWN-REGULATION DELLADENIL-CICLASI (riduzione
  rilasciamento muscolare AMPc mediato)
• MECCANISMI UMORALI (PGI2 /E2, NO, TNFalfa)

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DOWN-REGULATION DEL SISTEMA ß-ADRENERGICO

• M.M. Borst et al. Desensitization of the
  pulonary adenylyl cyclase system a cause of
  airway hyperresponsiveness in congestive heart
  failure?
• J Am Coll Cardiol. 1999 Sep 34(3)848-56
• - Modelli murini con scompenso cardiaco indotto e
  incremento di norepinefrina dimostrato
• - Riduzione della densità recettoriale
• - Riduzione di attività delladenilato ciclasi
  con ridotta formazione di cAMP
• - Riduzione del rilasciamento muscolare tracheale

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(No Transcript)
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IMMUN-AGINGIMMUNITA INNATA PREVALENTE
attività linfociti T-helper
citotossicità NK
cellule T naive
fagocitosi neutrofila
qualità e azione Ab
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INFLAMM-AGING

• Stress ossidativo
• Insensibilità a ICS (down-reg. di H-DAC 2)
• Teofillina a basso dosaggio utile (inibizione di
  PI3 kinasi)
• TNFalfa e IL-6

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INVOLUZIONE TIMICA
CELLULE T NAIVE

• TERAPIA CORTICOSTEROIDEA CRONICA

SCARSA RISPOSTA A VACCINI
IMMUNITÀ CELLULO-MEDIATA
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INFEZIONI E IMMUNITA INNATA VS. ADATTIVA
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• IMMUNITA INNATA
• prima linea di difesa dalle infezioni
• stimolo per immunità adattativa, che può
  influenzare rendendola più efficiente contro i
  differenti microrganismi.

Componenti dellimmunità innata e sostanze
riconosciute
PRR (Pattern recognition receptors) recettori
self che legano i PAMPs.
PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns)
strutture dei microrganismi patogeni che
stimolano limmunità innata.
Solubili
Membrana
TLRs
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Toll-like Receptors(TLRs)

• Famiglia evolutivamente conservata di PRR.
• Glicoproteine di tipo I transmembrana, con un
  dominio extracellulare composto da numerose
  ripetizioni ricche in leucina e una regione
  intracellulare contentene un dominio TIR
  (Toll/IL-1 dominio recettore di omologia).
• Il dominio extracellulare ha elevata plasticità
  in termini di riconoscimento del ligando, infatti
  un TLR può riconoscere ligandi strutturalmente
  diversi non correlati tra loro.
• Si trovano sia sulla superficie cellulare che
  sulle membrane intracellulari abili nel
  riconoscere microbi in differenti localizzazioni.

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• Cellule che esprimono i TLRs
• Macrofagi
• Cellule dendritiche
• Neutrofili
• Cellule epiteliali delle mucose
• Cellule endoteliali
• PAMPs che stimolano i TLR
• LPS G , Peptidoglicano G
• Lipoproteine batteriche,
• Flagellina batterica e fungina,
• Proteine di fusione virali,
• RNA a doppia elica

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• ATTIVAZIONE TLRs SIGNALING
• Il signaling di membrana a partire dai TLRs
  richiede una loro dimerizzazione
• La dimerizzazione dei TLRs porta al reclutamento
  e allattivazione di varie protein chinasi, che a
  loro volta attivano vari fattori di trascrizione.

IRF-3 e IRF-7 interferoni a/ß, importanti per
limmunità innata ai virus
NF-kB e MKP-38 citochine infiammatorie( IL-1,
TNF), chemochine,molecole di adesione VCAM e ICAM.
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• 80 delle esacerbazioni asmatiche nellanziano
  sono causate da virus

RINOVIRUS,CORONAVIRUS,ADENOVIRUS
S.K.Mathur Allergy and Asthma in the Elderly.
Semin Respir Crit Care Med. 2010 Oct31(5)587-95
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INFEZIONI VIRALI

• Attivazione di citochine da parte delle cellule
  epiteliali bronchiali e di tachichinine da parte
  delle terminazioni delle cellule sensitive
  nervose con tipica cascata infiammatoria dell
  asma (anche neurogena)
• Infezioni ripetute o croniche inducono
  infiammazione cronica sostenuta da aumentata
  secrezione di IL-6 e TNF-a
• .

30
produzione mucine

• VIRUS

ridotta produzione IFN-ß (no apoptosi cellule
infettate)
produzione citochine e chemochine epiteliali
INFIAMMAZIONE RITARDO RIPARAZIONE INCAPACITA
DELLEPITELIO DI DIFENDERE IL POLMONE
S.Holgate Rhinoviruses in the pathogenesis of
asthma the bronchial epithelium as a major
disease target. J All and Clin Imm, Volume 118,
Sep2006, 587-90
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IMMUNITA Th-1

• Endotossine batteriche (LPS) e virus ? TLR-4
• (cellule mielomonocitiche, endoteliali ed
  epiteliali)

Attivazione di NFkB e
MAP-kinasi
IL1b,IL6,IL12, RANTES e TNFa I-CAM1,V-CAM,
infiammazione neutrofila, basofila, Oettgen
H.C..Mast cells and TNFa partners in crime in
asthma pathogenesis. Clinical Immunology, 2011
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Aspergillus fumigatus e Asma

• Ipersensibilità ad aspergillus comporta
   aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
  caratterizzata da bronchite e/o alveolite e
  iper-reattività bronchiale.

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IMMUNITA Th-2

• Serine e proteasi fungine

• ß (1-3) glucani presente su pareti fungine
  (Asp.)

PAR-2 (espressi su cellule epiteliali/endoteliali)
Citochine (IL-4-5-13)
TLR-2 (cellule m.monocitiche,
endoteliali/epiteliali )
Attivazione eosinofili, degranulazione
mastocellule
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PAR-2(Protease Activated Receptor)

• Attivato da serine e proteasi di aspergillus
• Ruolo determinante nellinnesco della cascata
  infiammatoria Th2-dipendente
• Diversi studi hanno mostrato iperespressione su
  cellule epiteliali e ASM in pazienti asmatici

Chambers LS. et al PAR-2 activation in human
asthmatic and non asthmatic airway smooth muscle
cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003
Sep285
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ABPA

• Può simulare asma o polmonite

La maggior parte dei pazienti che contraggono
ABPA è affetta da asma
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CRITERI DIAGNOSI (ABPA)
MAGGIORI MINORI
ASMA BRONCHIALE Infiltrati polmonari Eosinofilia nel sangue e nellescreato Test cutaneo per Aspergillus gtIgE sieriche Bronchiectasie prossimali  GALATTOMANNANO Aspergillus f. nellescreato Escreato con stampo brunastro in anamnesi Reattività cutanea ritardata allantigene di Aspergillus
Patterson J.A. et al. Proc Am Thorac Soc. 2010
May7(3)237-44
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EVOLUZIONE 1
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EVOLUZIONE 2
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EVOLUZIONE 3
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Evoluzione

• Scompenso cardiaco
• BPCO
• Diabete
• Osteoporosi
• ASA/NSAID
• GERD
• Osas
• Ipertensione
• Depressione
• BMIlt20

MORTALITÀ
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GESTIONE COMPLICATA

• - Controllo del diabete (steroidi)
• - Accuratezza nellanamnesi farmacologica
  (terapia ß-bloccante)
• - Depressione/Demenza senile/patologie
  neurologiche
• - Solitudine
• - Difficoltà socio-economiche

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Lasma è più grave nellanziano?

• Lasmatico anziano ha una minore percezione della
  gravità dellostruzione bronchiale. Ciò può
  ritardare il riconoscimento e, quindi, il
  trattamento di riacutizzazioni anche gravi.
• E quindi opportuno rivalutare periodicamente il
  paziente anziano anche in assenza di nuovi
  sintomi.
• Alcuni studi orientano verso una maggiore gravità
  dellasma ad esordio tardivo, indipendentemente
  dal livello di percezione dellostruzione.

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Terapia dellasma nellanziano

• Non ha elementi di specificità farmacologica, ma
  è condizionata da
• Variazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche
• Maggiore incidenza di eventi avversi, anche per
  interazioni con farmaci usati per malattie
  concomitanti
• Difficoltà di uso degli MDI
• Scarsa compliance
• Fondamentale è una prescrizione semplice, chiara,
  motivata e spiegata per iscritto. Necessaria
  una periodica verifica della compliance