Corso Integrato di Malattie dall

1
Corso Integrato di Malattie dallApparato
Respiratorio e Chirurgia Toracica Anno Accademico
2005-2006
ASMA BRONCHIALE
2
Global INitiative for Asthma 2005
www.ginasthma.com
3
Rapporto del Gruppo di Lavoro del GINA

• Categoria di evidenza Fonti di evidenza
• A Studi clinici
  randomizzati
• Grande numero di dati
• B Studi clinici randomizzati
• Piccolo numero di dati
•   C Studi non randomizzati
• Studi osservazionali
• D Giudizio di un gruppo di esperti

4
Asma bronchiale

• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
• Trattamento

5
Asma bronchiale definizione

• Lasma è una malattia infiammatoria cronica delle
  vie aeree caratterizzata da
• Episodi ricorrenti di dispnea, respiro
  sibilante, tosse
• e senso di costrizione toracica
• Ostruzione bronchiale (di solito reversibile
• spontaneamente o dopo trattamento
  farmacologico)
• Iperreattività bronchiale
• Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio
  di mediatori e rimodellamento strutturale
  delle vie aeree

6
Asma bronchiale definizione
La gravità delle manifestazioni cliniche
dell'asma é in genere correlata allentità
dell'ostruzione bronchiale, ma può essere
percepita in modo diverso da diversi individui o
nelle diverse fasi della malattia
7
Meccanismi alla base della definizione di Asma

• Fattori di rischio
• (per lo sviluppo di asma)

INFIAMMAZIONE
Iperreattività delle vie aeree
Broncostruzione
Sintomi
Fattori di rischio (per le riacutizzazioni)
8
Meccanismi cellulari coinvolti nellinfiammazione
delle vie aeree
RUOLO CENTRALE DEL LINFOCITA T NELLA PATOGENESI
DELLASMA
IFNý
IFNý , IL - 12
Linfocita Th1
Monocita Batteri
Linfocita
Th0
IL -4
Linfocita Thp
Linfocita Th2
IL - 4
Mastocita IgE Allergene
9
Differences between asthma and COPD
ASTHMA Sensitizing agent
COPD Smoking
Asthmatic airway inflammation CD4
T-lymphocytes Eosinophils
COPD airway inflammation CD8 T-lymphocytes Marcro
phages Neutrophils
Airflow limitation
Completely reversible
Completely irreversible
Airflow limitation
10
Asthma
COPD
A
B
B
C
D
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
11
Characteristics of patients with fixed airflow
limitation
COPD ASTHMA
Number Age Males/Females NS/ExS/S Atopy 27 67 1.7 19/10 2/23/4 3/29 19 64 1.9 12/7 14/5/0 16/19
FEV1 56 3 56 2
Reversibility 4.7 0.9 8.7 2.4
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
12
Fixed airflow limitation in Asthma and COPD
FEV1 changes after oral corticosteroids
History of Asthma
History of smoking
History of Asthma
History of smoking
400
14


12
300
10
predicted
ml
8
200
6
4
100
2
0
0
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
13
Fixed airflow limitation in Asthma and COPD
Airway Responsiveness to methacholine
History of Asthma
History of smoking
10
Methacholine PC20FEV1 (mg/ml)
1
0,1
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
14
Fixed airflow limitation in Asthma and COPD
Residual Volume
History of Asthma
History of smoking
pred
L
History of Asthma
History of smoking
150


3,0
125
2,5
2,0
100
1,5
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
15
Fixed airflow limitation in Asthma and COPD
Carbon monoxide diffusion capacity (Kco)
predicted


mmol min-1 l-1
120
History of Asthma
History of smoking
History of Asthma
History of smoking
110
100
1,5
90

80

70
1,0
60
50
40
0,5
30
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
16
HIGH RESOLUTION COMPUTERIZED TOMOGRAPHY (HRCT)
SCAN OF THE LUNGS IS DIFFERENT IN PATIENTS WITH
FIXED AIRFLOW LIMITATION DUE TO SMOKING OR TO
ASTHMA Patients with fixed airflow limitation
due to asthma maintain distinct radiological
and functional characteristics from patients
with a history of smoking, even when they
develop fixed airflow limitation, suggesting
that fixed airflow limitation does not define a
unique disease entity.
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
17
Pathogenesis of COPD
INFLAMMATION
Parenchymal destruction Loss of alveolar
attachments Decrease of elastic recoil
Small airway disease Airway inflammation Airway
remodeling
AIRFLOW LIMITATION
18
Fixed airflow limitation in asthma and COPD
SPUTUM
120


cells
110
100
90
History of Asthma
80
History of smoking
70
60
50
40
30
20
10
0
Macrophages
Eosinophils
Lymphocytes
Neutrophils
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
19
Fixed airflow limitation in Asthma and COPD
Exhaled Nitric Oxide

History of Asthma
History of smoking
60
50
40
Exhaled NO
(ppb)
30
20
10
0
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
20
CD4/ CD8
p lt 0.05
History of History of Asthma Smoking
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
21
p lt 0.01
Eosinophils / mm2
History of History of Asthma
Smoking
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med
2003167 418-424
22
Differences between asthma and COPD
ASTHMA Sensitizing agent
COPD Noxious agent
Asthmatic airway inflammation CD4 T-lymphocytes,
Th2 Eosinophils
COPD airway inflammation CD8 T-lymphocytes,
Tc1 Marcrophages Neutrophils
Completely reversible
Completely irreversible
Airflow limitation
23
Th1 and Th2 balance
W. Busse and R. Lemanske. Immunology of asthma
NEJM 2001 344350
24
Chemokines-cytokines expression in T cells
infiltrating the central airways of asthmatics
vs COPD patients
L
L
ASTHMA
ASTHMA
e
L
e
CXCR3/IFN-g
CCR4/IL-4
L
L
COPD
COPD
e
e
CCR4/IL-4
CXCR3/IFN-g
Panina Bordignon, Papi A et al J Clin Invest
2001 1071357
25
CXCR3 cells/mm2
p 0.02
Smokers
COPD
Non Smokers
Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002
165 1404-1409
26
CXCR3 are Tc1 cellsDouble staining CXCR3/CD8
and CXCR3/INF? CXCR3 cells co-express CD8 and
INF?
Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002
165 1404-1409
27
Pathogenesis of COPD
Cigarette smokeor air pollutant
CD8 T-cell
?
Alveolar macrophage
CXCR3
Inflammatory cytokines(IL-8, LTB4)
CXCL-10
Neutrophil
Modified from Barnes, 1998
28
Smoking and airway inflammation in patients with
mild asthma

• In addition to the eosinophilic airway
  inflammation observed in patients with asthma,
  smoking induces neutrophilic airway inflammation
• A relationship is apparent between smoking
  history, airway inflammation, and lung function
  in smoking asthmatics

Chalmers GW et al. Chest 2001 1201917
29
Cigarette Smoking Impairs the Therapeutic
Response to Oral Corticosteroids in Chronic
Asthma

• We conclude that active smoking impairs the
  efficacy of short-term oral corticosteroid
  treatment in chronic asthma

Chaudhuri R al. Am J Respir Cr Care Med (Dec
1)2003)168 1308.
30
ASMA Allergeni
BPCO Fumo di sigaretta
Infiammazione bronchiale Linfociti T
CD8 Macrofagi, neutrofili
Infiammazione bronchiale Linfociti T
CD4 Eosinofili
RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO ESPIRATORIO
COMPLETAMENTE REVERSIBILE
NON COMPLETAMENTE REVERSIBILE
31
Asma bronchiale

• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
• Trattamento

32
Epidemiologia dellasma

• Negli ultimi 20 anni la prevalenza di asma è
  aumentata considerevolmente in molti paesi,
  soprattutto nei bambini

33
Variazione della prevalenza dei sintomi asmatici
nel mondo International Study of Asthma and
Allergies in Children (ISAAC) Differente
prevalenza di asma-rinocongiuntivite ed eczema
atopico nel mondo 500000 bambini tra 13-14
anni 155 centri, 56 nazioni Lancet 19983511225
34
Aumento della prevalenza di asma in
bambini/adolescenti
35
Fattori di rischio di asma

• Fattori individuali
• Predisposizione genetica
• Atopia
• Iperresponsività delle vie aeree
• Sesso
• Razza/etnia

• Fattori ambientali
• Allergeni
• Infezioni delle vie respiratorie
• Inquinamento atmosferico
• Sensibilizzanti professionali
• Fumo di tabacco
• Fattori socio-economici
• Dimensioni del nucleo familiare
• Additivi alimentari e farmaci
• Obesità
• Infezioni parassitarie

36
ASMA MALATTIA GENETICA COMPLESSA
Iperreattività bronchiale
Sintomi
VEMS
Infezioni
Allergeni
?
?
?
GENOTIPO
AMBIENTE


FENOTIPO
?
?
?
IgE totali
IgE specifiche
Inquinanti atmosferici
Sforzo fisico
Eosinofili
37
Genetica

• E stata dimostrata una correlazione tra i
  cromosomi 5q, 6p, 11q, 13q, 16q e 20p e
  lasma-atopia.
• Beghe B. Clin Exp Allergy. 2003
  Aug33(8)1111-7.

38
Fattori in grado di indurre riacutizzazioni
asmatiche

• Infezioni delle vie respiratorie
• Allergeni
• Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..)
• ed esterni (urbani, industriali, ecc..)
• Esercizio fisico
• Fattori meteorologici
• Farmaci
• Alimenti

39
Riacutizzazioni asmatiche e virus respiratori

• Le infezioni virali sono causa frequente di
  riacutizzazioni asmatiche
• I soggetti asmatici sono più suscettibili
  allinfezione da rinovirus
• E dimostrato un sinergismo tra infezioni virali
  ed esposizione ad allergeni nellindurre le
  riacutizzazioni e nel determinare la gravità
  delle riacutizzazioni

Papi et al. FASEB J. 2002 Dec16(14)1934-6. Epub
2002 Oct 04.
40
Fattori di rischio che portano allinsorgenza di
asma allergeni

• Allergeni domestici
• Sono quelli liberati da
• acari
• animali a pelo (gatto, cane, coniglio ecc..)
• scarafaggi
• miceti
• Allergeni degli ambienti esterni
• Sono quelli liberati da
• piante erbacee (graminacee, urticacee, composite,
  ecc..) ed arboree (oleacee, betulacee,
  ecc..)
• miceti
• Allergeni professionali

Erwin EA et al.J Allergy Clin Immunol. 2005
Jan115(1)74-9.
41
Asma bronchiale

• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
• Trattamento

42
E Asma?

• Episodi ricorrenti di respiro sibilante
• Tosse notturna
• Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo
• Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione
  toracica dopo esposizione ad allergeni o
  inquinanti aerei
• Le malattie da raffreddamento vanno al petto o
  richiedono più di 10 giorni per la guarigione

43
Diagnosi di asma

• Anamnesi ed insieme dei sintomi
• Esame obiettivo
• Prove di funzionalità respiratoria
• Spirometria
• Test di reversibilità
• Test di provocazione bronchiale aspecifico
• Indagini per identificare i fattori di rischio
• Altre indagini

44

• Anamnesi
• Le è mai capitato di avere mancanza di fiato dopo
  uno sforzo intenso?
• Le è mai capitato di svegliarsi per la presenza
  di respiro sibilante?
• Le è mai capitato di svegliarsi per un attacco
  di tosse?
• Le è mai capitato di avere un episodio di
  mancanza di respiro durante il giorno a riposo?

• Esame obiettivo
• Negativo
• Sibili telespiratori
• Broncospasmo serrato

45
Prove di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA
)

• Il sospetto diagnostico di asma impone la
  valutazione di VEMS,CVF,VEMS/CVF prima e dopo
  inalazione di broncodilatatore a breve durata
  dazione ( Bye e coll. 1992 Li e O Connel,1996
  )
• Lostruzione è indicata da riduzione rispetto al
  valore di riferimento di
• VEMS
• VEMS/CVF
• La REVERSIBILITA è significativa se VEMSgt12 e a
  200ml dopo B2 agonista a breve durata d azione(
  ATS,1991 )

46
Diagnosi di asma Prove di funzionalità
respiratoria

• Test di reversibilità (incremento gt 12 rispetto
  al teorico e variazione gt 200 ml). Da
  considerare anche in soggetti con VEMS pred nei
  limiti della norma, in particolare in età
  giovanile
• Test con metacolina o test da sforzo

Rint Airway resistance misurate con la
interrupter technique Criteri ERS 1993
47
CURVA FLUSSO - VOLUME
Una curva flusso-volume normale presenta un
rapido picco di flusso espiratorio con un
graduale declino a zero. FEV1e FVC gt80 del
predetto FEV1/FVC gt 70 del predetto
48
Curva flusso-volume di tipo ostruttivo

• Morfologia tipica della curva con concavità verso
  lalto
• FEV1/FVC lt 70 del predetto
• FEV1 ( VEMS )

• Lieve gt 80
• Moderata gt 50 lt 80
• Severa gt 30 lt 50
• Molto severa lt 30

49
Curve Spirometriche (VEMS) Tipiche
Volume
VEMS
Soggetto Normale
Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore)
Soggetto asmatico (prima del broncodilatatore)
1
2
3
4
5
Tempo (sec)
Nota Ciascuna curva di VEMS rappresenta il
valore più alto tra tre misurazioni consecutive
50
Prove di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA
)

• UN QUADRO OSTRUTTIVO REVERSIBILE E/O UN SINGOLO
  PARAMETRO CLINICO O FUNZIONALE E INSUFFICIENTE
  PER PORRE DIAGNOSI
• E NECESSARIO CHE SIANO PRESENTI SINTOMI DI ASMA
  ALLANAMNESI
• E CHE VENGANO ESCLUSE ALTRE DIAGNOSI

51
Quando eseguirla?

• al momento della prima valutazione
• dopo un periodo di trattamento per documentare il
  raggiungimento della normalità di funzione
  respiratoria
• almeno ogni anno per valutare la stabilità della
  funzione respiratoria

52
DIAGNOSI DIFFERENZIALE NELL ASMA

• Neonati e Bambini
• Malattie vie aeree superiori
• Ostruzione vie aeree centrali
• Ostruzione delle piccole vie

• Adulti
• BPCO
• Scompenso cardiaco
• Ostruzione meccanica delle vie aeree
• Embolia polmonare
• Disfunzione laringea

53
INDAGINI SUPPLEMENTARI

• Variazioni circadiane del PEF (variabilità gt 20)
• Radiografia del torace
• Test allergologici
• Valutazione ORL
• Presenza eventuale di reflusso gastroesofageo

54
Un indice semplice di variazione del PEF
55
(No Transcript)
56
Diagnosi di asma Indagini per identificare i
fattori di rischio

• Valutazione anamnestica allergologica
  approfondita.
• Skin prick test come indagine di primo livello
  utilizzando estratti allergenici standardizzati.
• Il dosaggio delle IgE specifiche sieriche è un
  esame di secondo livello.
• Valutazione della presenza di rinite o
  rinosinusite.
• Valutazione della presenza di reflusso
  gastro-esofageo.
• Valutazione sulla presenza di intolleranza ad
  aspirina, conservanti alimentari e rischi
  professionali

57
ALTRE INDAGINI PER LA DIAGNOSI E IL MONITORAGGIO
Markers Commenti
Funzione polmonare Spirometria completa Diffusione polmonare Differenza Asma-BPCO
Espettorato spontaneo o indotto Eosinofili Altre cellule inf. Contributo alla diagnosi Contributo alla caratterizzazione fenotipica Contributo al monitoraggio
Aria esalata NO Contributo alla diagnosi (specialmente nel bambino) Contributo al monitoraggio
Sangue periferico Eosinofili Contributo alla diagnosi Contributo al monitoraggio
Smith et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005
Feb5(1)49-56. Wenzel S. Clin Exp Allergy. 2003
Dec33(12)1622-8.
58
Asma bronchiale

• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
• Trattamento

59
Classificazione di Gravità
CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA Caratteristiche
cliniche in assenza di terapia
Sintomi notturni
FEV1 o PEF
Sintomi
Continui Attività fisica limitata
STEP 4 Grave Persistente
60 predetto Variabilità gt 30
Frequenti
STEP 3 Moderato Persistente
60 - 80 predetto Variabilità gt 30
Quotidiani Attacchi che limitano Lattività

• 1 volta
• Alla settimana

STEP 2 Lieve Persistente
³ 80 predetto Variabilità 20 - 30
gt 2 volte al mese
gt 1 volta/settimana ma lt 1 volta /
giorno
lt 1 volta/settimana Asintomatico e con normale
PEF tra gli attacchi
STEP 1 Intermittente
³ 80 predetto Variabilita lt 20
2 volte al mese
La presenza di almeno uno dei criteri di gravità
è sufficiente per classificare un paziente in un
determinato livello di gravità
60
Classificazione di gravità
Treatment
Intensity of treatment
61
Six-part Asthma Management Program Control of
Asthma

• Minimal (ideally no) chronic symptoms
• Minimal (infrequent) exacerbations
• No emergency visits
• Minimal (ideally no) as needed use of
  ß2-agonist
• No limitations on activities, including exercise
• PEF circadian variation of less than 20 percent
• (Near) normal PEF
• Minimal (or no) adverse effects from medicine

62
Management of asthma2004 update the GINA
guidelines
Mild Intermittent
Avoidance of risk factors, immunotherapy Short-act
ing beta-2 agonists as needed
Mild Persistent
Low-dose inhaled steroids
Combination of long-acting beta2 agonists with
inhaled steroids, and/or LTRA, theophylline
Asthma severity
Moderate Persistent
Severe Persistent
Systemic steroids
63
Patients currently achieving control
Only 5 of patientsachieve asthma control
Not well controlled
Well controlled
Rabe et al. Eur Respir J 2000
64
Six-part Asthma Management Program Control of
Asthma

• Minimal (ideally no) chronic symptoms
• Minimal (infrequent) exacerbations
• No emergency visits
• Minimal (ideally no) as needed use of
  ß2-agonist
• No limitations on activities, including exercise
• PEF circadian variation of less than 20 percent
• (Near) normal PEF
• Minimal (or no) adverse effects from medicine

65
Time course of asthma control
No rescue ?2-agonists
No night symptoms
100
Exercise/BHR
amPEF
Exacerbations
improvement
0
Days
Years
Months
Weeks
Woolcock, ERS 2000
66
Six-part Asthma Management Program Control of
Asthma

• Minimal (ideally no) chronic symptoms
• particularly nocturnal asthma
• PEF circadian variation of less than 20 percent
• (Near) normal PEF
• Minimal (ideally no) as needed use of
  ß2-agonist
• No limitations on activities, including exercise
• Minimal (infrequent) exacerbations,
  hospitalization
• Minimal (or no) adverse effects from medicine

67
Treatment paradigmsCaricatures of Asthma
Control
Level of control
Time (Months)
68
Two alternative views on maintaining asthma
control
Flat mountain top maintained by regular
treatment
Undulating terrain characterized by peaks and
valleysrequiring flexible dosing of treatment
69
Asma bronchiale

• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
• Trattamento

70
Management of asthma2004 update the GINA
guidelines
Mild Intermittent
Avoidance of risk factors, immunotherapy Short-act
ing beta-2 agonists as needed
Mild Persistent
Low-dose inhaled steroids
Combination of long-acting beta2 agonists with
inhaled steroids, and/or LTRA, theophylline
Asthma severity
Moderate Persistent
Severe Persistent
Systemic steroids
71
Programma in sei parti per il trattamento
dellasma
1. Educare il paziente alla collaborazione al
trattamento dellasma 2. Valutare e controllare
il più possibile la gravità dellasma tramite
registrazione dei sintomi e misure della
funzionalità respiratoria 3. Evitare
lesposizione a fattori scatenanti 4. Elaborare
piani di trattamento farmacologico per la
gestione cronica nei bambini e negli
adulti. 5. Elaborare piani individuali per la
gestione delle riacutizzazioni 6. Fornire
assistenza di follow-up regolare
72
Programma in sei parti per il trattamento
dellasma Parte 1Obiettivi del trattamento a
lungo termine

• Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi
• Prevenire gli episodi asmatici e le
  riacutizzazioni
• Mantenere la funzionalità respiratoria il più
  possibile a livelli normali
• Mantenere i normali livelli di attività, incluse
  le attività fisiche
• Evitare gli effetti collaterali del trattamento
  farmacologico dellasma
• Prevenire lo sviluppo di una limitazione
  irreversibile al flusso aereo
• Prevenire la mortalità per asma

73
.
Programma in sei parti per il trattamento
dellasma

• Il trattamento più efficace consiste nel
  prevenire linfiammazione delle vie aeree
  eliminando i fattori causali
• Lasma può essere controllata efficacemente nella
  maggior parte dei pazienti, anche se non può
  essere guarita
• I fattori principali che contribuiscono alla
  mortalità e morbilità per asma sono la
  sottodiagnosi e il trattamento inadeguato

74
Programma in sei parti per il trattamento
dellasma Parte 2 Valutazione e monitoraggio
della gravità dellasma mediante segnalazione dei
sintomi e misure della funzionalità respiratoria

• Segnalazione dei sintomi
• Uso di farmaci sintomatici
• Sintomi notturni
• Limitazione alle attività
• Spirometria per la valutazione iniziale. Picco
  di flusso espiratorio per le valutazioni
  seguenti
• Valutazione della gravità
• Valutazione della risposta al trattamento
• Monitoraggio domiciliare del PEF
• Importante per i pazienti con scarsa percezione
  dei sintomi
• Riportare in un diario le misurazioni quotidiane
• Valuta la gravità e predice i peggioramenti
• Guida luso di un sistema a zone per
  lautogestione dellasma
• Emogasanalisi arteriosa per riacutizzazioni
  gravi

75
Programma in sei parti per il trattamento
dellasma Parte 3 Evitare lesposizione ai
fattori di rischio

• Ridurre lesposizione agli allergeni degli
  ambienti interni
• Evitare il fumo di tabacco
• Evitare le emissioni degli autoveicoli
• Identificare gli irritanti presenti sul luogo di
  lavoro
• Analizzare il ruolo delle infezioni nello
  sviluppo dellasma, specialmente in bambini e
  lattanti

76
Programma in sei parti per il trattamento
dellasma Parte 4 Trattamento farmacologico

• Farmaci per il controllo dellasma
• Glucocorticosteroidi inalatori
• ß-agonisti a lunga durata dazione
• Antagonisti recettoriali dei leucotrieni
• Glucocorticosteroidi orali
• Metilxantine a lento rilascio
• Cromoni

77
Terapia Farmacologica

• Farmaci per il sollievo dei sintomi
• ß2-agonisti inalatori a rapida azione
• Glucocorticosteroidi sistemici
• Anticolinergici
• Metilxantine ad azione rapida

78
Management of asthma2004 update the GINA
guidelines
Mild Intermittent
Avoidance of risk factors, immunotherapy Short-act
ing beta-2 agonists as needed
Mild Persistent
Low-dose inhaled steroids
Combination of long-acting beta2 agonists with
inhaled steroids, and/or LTRA, theophylline
Asthma severity
Moderate Persistent
Severe Persistent
Systemic steroids
79
Farmaci antiasmatici raccomandati Step 1 Adulti
Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni
Step 1 Intermittente Nessuno Nessuno
Farmaci per il sollievo dei sintomi ß2-
agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

80
Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2 Adulti
Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale)
Step 2 Lieve Persistente Glucocorticosteroidi inalatori (lt 500 µg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornaliera Antileucotrieni Cromoni
Farmaci per il sollievo dei sintomi ß2-
agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

81
Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3 Adulti
Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale)
Step 3 Moderato persistente Glucocorticosteroidi inalatori (200 1000 µg BDP o equivalenti) più ß2- agonisti inalatori a lunga durata dazione Glucocorticosteroidi inalatori (500 1000 µg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, or Glucocorticosteroidi inalatori (500 1000 µg BDP o equivalenti) più teofillina a lento rilascio, o Glucocorticosteroidi inalatori a dosi più alte (gt 1000 µg BDP o equivalenti)
Farmaci per il sollievo dei sintomi ß2-
agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

82

• Treatment with montelukast 10 mg budesonide 800
  mg
• Was comparable to doubling the budesonide doseto
  1600 mg
• Had a faster onset of action than doubling the
  budesonide dose to 1600 mg
• Both treatments were well tolerated, with a
  significantly (Plt0.05) lower incidence of
  respiratory adverse events with montelukast
  budesonide 800 mg compared with budesonide 1600
  mg

Clinical Observation of Montelukast as a Partner
Agent for Complementary Therapy Montelukast
Budesonide vs higher-dose budesonide
83
Investigation of Montelukast as a Partner Agent
for Complementary Therapy

• Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, Fabbri LM,
  Greening A, Haahtela T, Holgate ST, Picado C,
  Leff JA.
• Montelukast or salmeterol combined with an
  inhaled steroid in adult asthma design and
  rationale of a randomized, double-blind
  comparative study (the IMPACT Investigation of
  Montelukast as a Partner Agent for Complementary
  Therapy-trial).Respir Med. 2000
  Jun94(6)612-21. IMPACT
• Laggiunta di montelukast in pazienti i cui
  sintomi non sono bene tollerati dal fluticasone
  inalatorio, potrebbe fornire un controllo clinico
  equivalente al salmeterolo

84
GOAL studyAiming for TOTAL OR WELL CONTROLLED
ASTHMA

• GOAL was designed to test prospectively whether
  sustained asthma control assessed using a
  composite measure derived from GINA / NIH
  guidelines

Flat mountain top maintained by regular
treatment
Undulating terrain characterized by peaks and
valleysrequiring flexible dosing of treatment
85
Farmaci antiasmatici raccomandatiStep 4 Adulti
Gravità Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni
Step 4 Grave persistente Glucocorticosteroidi inalatori ( gt 1000 µg BDP o equivalenti) più ß2- agonisti a lunga durata dazione più uno o più dei seguenti, se necessario - Antileucotrieni - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto) Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino-sinusite, sensibilità ad ASA, etc)
Farmaci per il sollievo dei sintomi ß2-
agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.

86
Classificazione di Gravità dellasma rispetto
alla terapia di fondo in atto e indicazioni per
i successivi adattamenti
Livello attuale della terapia di fondo ?
STEP 4 Corticosteroidi in. ß2-agonisti lunga
durata altri farmaci
STEP 3 Corticosteroidi in. ß2-agonisti lunga
durata
STEP 2 Corticosteroidi in.
STEP 1 nessuna
Livello attuale dei sintomi e della funzione ?
Grave persistente
Moderato persistente
Lieve persistente
STEP 1 Intermittente
Intermittente
Valutare step-down
Grave persistente
Lieve persistente
Moderato persistente
Grave persistente
STEP 2 Lieve Persistente
Valutare step-up
STEP 3 Moderato Persistente
Moderato persistente
Grave persistente
Grave persistente
Grave persistente
Valutare step-up
STEP 4 Grave Persistente
Grave persistente
Grave persistente
Grave persistente
Grave persistente
Valutare step-up
87
Step-up e step-down

• Lassenza di controllo della malattia a qualsiasi
  livello deve determinare un incremento della
  terapia di base, secondo le variazioni previste
  allinterno e tra le classi di gravità
• Lottenuto controllo dellasma per lungo tempo (3
  mesi) può permettere una riduzione del livello di
  terapia, secondo le variazioni previste
  allinterno e tra le classi di gravità (D)
• Nei pazienti con asma lieve persistente e
  moderato, la terapia con
• corticosteroidi inalatori o con la
  combinazione fissa CSILABA può
• essere incrementata per brevi periodi
  sulla base dei sintomi e della
• funzione respiratoria, ottenendo una
  riduzione delle riacutizzazioni gravi e
  permettendo di mantenere bassa la dose di
  corticosteroidi inalatori per uso regolare (B)

88
INDICAZIONI ALLIMMUNO TERAPIA NELLASMA
LITS può essere indicata nei pazienti con asma
allergica, da lieve a moderata, specialmente
quando lasma è associata a rinite, in accordo
con le indicazioni già definite. Lo scopo è
quello di ridurre i sintomi ed il consumo di
farmaci, nonché di interferire con la storia
naturale della malattia. Limmunoterapia ed il
trattamento farmacologico non sono mutuamente
esclusivi. Limmunoterapia non deve essere
somministrata a pazienti con asma severa
persistente o non adeguatamente controllata
dalla terapia.
89

• FUTURE TERAPIE
  DELLASMA
• nuovi corticosteroidi inalatori
• monosomministrazione giornaliera (mometasone)
• attivazione locale (ciclesonide)
• possibili minor effetti collaterali a lungo
  termine
• anticorpi monoclonali umanizzati anti-IgE
• efficaci nellasma e nella rinite allergica
• indicati nellasma grave (riduzione delle
  riacutizzazioni
• inibitori della PD4 (roflumilast, cilomilast)
• effetto broncodilatatore ed antinfiammatorio
• efficaci come CSI a bassa dose
• indicati in particolari fenotipi (ad es. nei
  pazienti
• senza eosinofilia)

90
Programma in sei parti per il trattamento
dellasma Parte 5 Trattamento delle
riacutizzazioni gravi dellasma necessità di
ricovero ospedaliero

• Pazienti a rischio di morte per asma
  o con asmaquasi-fatale
• Asma grave
• Pregresso episodio di rischio di morte
  (ventilazione
• meccanica, acidosi respiratoria, ricovero in
  terapia
• intensiva).
• Ricovero ospedaliero o visita in pronto soccorso
  
• per asma nel corso dellanno precedente
• Terapia con tre o più farmaci antiasmatici
• Utilizzo eccessivo di ß2 agonisti
• Difficoltà a mantenere il controllo dellasma

91
Trattamento delle riacutizzazioni gravi
dellasma necessità di ricovero ospedaliero

• Caratteristiche comportamentali e psicosociali
• dei pazienti a rischio
• Scarsa aderenza alla terapia
• Patologie psichiatriche
• Abuso di alcoolici o droghe
• Obesità
• Gravi problematiche sociali o familiari

92
Trattamento a domicilio Asma Acuto
Valutazione iniziale
Anamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF
Trattamento iniziale ?2 agonisti a breve durata
dazione (fino a 3 somministrazioni/30
min.) Corticosteroidi sistemici
Asma severo o a rischio di morte
Risposta incompleta o scarsa
Risposta buona
Terapia domiciliare (controllo a breve)
Invio in Ospedale
93

Trattamento in Pronto Soccorso Asma Acuto
Valutazione iniziale
Anamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS
Trattamento iniziale
Broncodilatatori
cortisonici sistemici, O
se necessario
2
Buona risposta
Risposta incompleta/cattiva
Insufficienza respiratoria
Osservazione
Consulenza specialistica pneumologica
per almeno 1 ora
Buona risposta
Cattiva risposta
Se stabile,
dimissione con
Ricovero
Dimissione
consiglio di
Ricovero in
controllo
Pneumologia
UTIR o
specialistico
-
Valutazione funzionale
Unit
à
di Terapia Intensiva
entro 20gg
94
Safety of Long-Acting Beta2-AgonistsFernando
D. Martinez, M.D.Arizona Respiratory CenterThe
University of Arizona
95
FDA/GSK, Package Insert for ADVAIR, approved
March 3, 2006
96
FDA/GSK, Package Insert for ADVAIR, approved
March 3, 2006
97
Controversies About Safety ofRegular Use of
Short-Acting Beta2-Agonists

• The epidemics of asthma deaths in the UK and New
  Zealand appear to be related to adverse effects
  of these drugs on airway function and airway
  hyperresponsiveness
  Sears, JACI 2002 110S322
• frequent use of short-acting beta-agonists has
  been associated with increased risk of death and
  near-death from asthmathe increased use of
  short-acting beta-agonists in these situations is
  symptomatic of poor asthma control, which is the
  underlying cause of the untoward outcome

Nelson, JACI 2006 1173
98
Serevent UK Nationwide Surveillance Study

• 16 wk, 21 salmeterolsalbutamol randomization
  ratio, double-blind trial in parallel groups
• Inclusion criteria included age gt12 yrs and a
  clinical requirement for regular bronchodilator
  treatment
• 16,787 randomized to salmeterol, 8,393 to
  salbutamol
• Among patients with moderate and severe asthma,
  72 and 83, respectively, were taking inhaled
  corticosteroids concomitantly

Castle et al, BMJ, 19933061034
99
Serevent UK Nationwide Surveillance Study
Results

• 12 asthma-deaths in salmeterol group, 2 in
  salbutamol group (2.3 vs. 0.8 /1000 patient-yrs
  RR3.0, p0.10)
• 14 asthma-deaths were in patients with severe
  disease. For 10/14 patients, their asthma could
  possibly have been more appropriately treated by
  earlier or higher doses of glucocorticosteroids
• However, allocation to therapy being randomized,
  this explanation could not explain the excess
  deaths in the salmeterol group

Castle et al, BMJ, 19933061034
100
SMARTSalmeterol Multicenter Asthma Research Trial
Salmeterol MDI 42mcg BID Usual Care (n13,176)

• No inhaled long-acting beta2-agonist
• gt 12 years of age

28 week treatment period Phone contact every 4
weeks
R
Placebo MDI BID Usual Care (n13,179)
Clinic Visit
28 week supply of study medication provided
Nelson et al. Chest 2006 12915
101
Baseline Characteristics
Salmeterol
Placebo


(n13,176)
(n13,179)


Age, mean

39.2

39.1




Sex, n ()




Female
8334 (64)
8337 (64)



Male
4703 (36)
4686 (36)






Ethnic Origin, n ()



Caucasian
9281 (71)
9361 (72)



African American
2366 (18)
2319 (18)



Hispanic
996 (8)
999 (8)



Asian
173 (1)
149 (1)
Other
230 (2)
224 (2)
Peak Expiratory Flow ( Predicted) 84.0 83.8
Nelson et al. Chest 2006 12915
102
Asthma Medications at Baseline
Salmeterol PlaceboConcurrent Medications, n
() n13,176 n13,179 Subjects using asthma
medicationsat Baseline 12,715 (97) 12,660
(96) Subjects with no asthma medicationsat
Baseline 461 (3) 519 (4) Inhaled or oral
beta2-agonists(excluding inhaled LABAs) 12,059
(92) 12,043 (91) Inhaled corticosteroids 6127
(47) 6138 (47) Methylxanthines 1766 (13) 1767
(13) Leukotriene modifiers 1437 (11) 1402 (11)
Nelson et al. Chest 2006 12915
103
SMART ResultsAll Patients and Ethnic Subgroups
RR (95 CI) SAL n PLA n
1 Endpoint
Respiratory Death or Life Threatening Experience
2 Endpoints
Respiratory Death
Asthma Death or Life Threatening Experience
Asthma Death
Total N13176 N13179 Caucasian N9281 N9361 Af
rican American N2366 N2319
.031
.062
.125
.25
.5
4
2
1
16
8
64
32
128
104
SMART ResultsAll Patients and by ICS Use at
Baseline
RR (95 CI) SAL n PLA n
1 Endpoint
Respiratory Death or Life Threatening Experience
2 Endpoints
Respiratory Death
Asthma Death or Life Threatening Experience
Asthma Death
Total N13176 N13179 ICS N6127 N6138 Non-I
CS N7049 N7041
.031
.062
.25
.5
4
2
1
16
8
64
32
128
.125
105
Increased Contractile Responses in ASM of Mice
Overexpressing the ß2 Adrenoceptor
McGraw et al, J Clin Invest 2003112619
p0.02, plt0.001
106
Asma bronchiale

• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
• Trattamento

107
Seminari interni del primo trimestre Corso
Integrato di Malattie dallApparato Respiratorio
e Chirurgia Toracica Anno Accademico 2005-2006
ASMA BRONCHIALE