Basi farmacologiche della terapia dell

1
Basi farmacologiche della terapia
dellipertensione
An elevated arterial pressure is probably the
most important public health problem in developed
countries. It is common, asymptomatic, readily
detectable, usually easily treatable, and often
leads to lethal complications if left
untreated. Patients with hypertension die
prematurely the most common cause of death is
heart disease, with stroke and renal failure also
frequent.

2
Classification of Blood Pressure for Adults Aged
18 Years and Older

• Categoria sistolica diastolica
• (mmHg) (mmHg)
• Ottimale lt120 lt80
• Normale lt130 lt85
• Normale-alta 130-139 85-89
• (pre-ipertensione)
• Ipertensione
• Stage 1 (lieve) 140-159 90-99
• Stage 2 (moderata) 160-179 100-109
• Stage 3 (grave) 180-209 110-119

3
Controllo della pressione arteriosa

• La pressione arteriosa è mantenuta dalla gittata
  cardiaca e dalle resistenze periferiche.
• I sistemi regolatori più importanti sono
• Sistema nervoso simpatico
• Sistema renina-angiotensina-aldosterone

4
Risposta mediata dal sistema nervoso simpatico
(barocettori)
Recettori ß1 Cardiaci
Gittata cardiaca
Att. simpatica
Recettori a1 vascolari
Resistenze periferiche
Aumento pressione sanguigna
Diminuzione pressione sanguigna
vasocostrizione
Angiotensina II
renina
Flusso renale
aldosterone
Filtrazione glomerulare
Riass. Na e H2O
Volume sanguigno
Risposta mediata dal sistema renina-angiotensina-
aldosterone
5
Eziologia e patogenesi dellipertensione
essenziale

• Costrizione delle arteriole e ipertrofia e
  iperplasia cellule muscolari vasali
• Fattori ereditari poligenici ignoti
• Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio
  fisico, obesità e consumo di bevande alcoliche)

6
Principali cause patogenetiche dellipertensione
secondaria

• Renale stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite
  interstiziale
• Endocrina feocromocitoma, sindrome di Cushing
• Gravidanza pre-eclampsia, eclampsia
• Iatrogena estrogeni, corticosteroidi, FANS,
  ciclosporina

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Principali classi di farmaci antiipertesivi

• Farmaci di I scelta
• Diuretici
• Beta bloccanti (beta antagonisti)
• ACE-Inibitori
• Calcio-antagonisti
• Sartani (AT1 antagonisti
• Farmaci di II scelta
• Antiadrenergici centrali (Clonidina, metildopa)
• Alfa-bloccanti periferici
• Combinazioni di due o più farmaci
• Diuretici Beta bloccanti
• Diuretici ACE-Inibitori o Sartani
• Calcio-antagonisti Diuretici
• Calcio-antagonisti ACE-Inibitori o Sartani

8
DIURETICI
Riassorbimento del Na nel tubulo contorto
prossimale (Na/K-ATPasi)
Meccanismo dellanidrasi carbonica
riassorbimento dei carbonati nel tubulo contorto
prossimale
Meccanismo a controcorrente recupero di Na per
trasporto attivo nellansa di Henle
K
2
H
1
5
6
Na
Na
Na
Na
Cl-
Na
K
4
Cotrasporto Cl dipendente di ioni Na e K
nellansa di Henle (Na-Cl-2Cl)
2Cl-
Cotrasporto di ioni Na e Cl nel primo tratto del
tubulo contorto distale
H2O
Na
Aldosterone stimola il riassorbimento di Na e Cl
nel tratto terminale del tubulo contorto distale
3
9
DIURETICI

• Sono farmaci di straordinaria importanza,
  impiegati per riportare alla norma il volume e/o
  la composizione dei liquidi corporei in
  situazioni cliniche quali lipertensione
  arteriosa
• I diuretici aumentano la diuresi (escrezione di
  Na e H20) e riducono ledema
• Diminuendo la quantità di Na e H20, i diuretici
  riducono i sintomi dello scompenso come il fiato
  corto, il gonfiore alle gambe, caviglie e piedi
• Diminuiscono il precarico (ritorno venoso al
  cuore) diminuendo quindi la sintomatologia dello
  scompenso
• Attivazione neuro-ormonale di risposta aumento
  rilascio noradrenalina, Angiotensina II, renina

10
Diuretici osmotici
DIURETICI
Inibitori dellanidrasi carbonica
Diuretici dellansa
Aldosterone
Diuretici tiazidici
Spironolattone
-
Risparmiatori di K (Amiloride)
Diuretici risparmiatori di potassio
Inibitori dellanidrasi carbonica
Tiazidi

-
-
K
2
H
1
5
6
Na
Na
Na
Na
Cl-
Na
Diuretici dellansa
K
4
-
2Cl-
Diuretici osmotici e sali acidificanti Modificano
il contenuto del filtrato
H2O
Na
3
11
(No Transcript)
12
Meccanismi dazione dei principali diuretici

• Diuretici osmotici (mannitolo) aumentano
  losmoticità allinterno del lume perché non sono
  riassorbiti (poco usati)
• Inibitori anidrasi carbonica (acetazolamide
  (DIAMOX)) inibizione della produzione H che nel
  tubulo prossimale si scambia con Na (sono poco
  usati)
• Diuretici dellansa (furosemide (LASIX), ac.
  Etacrinico (REOMAX)) inibiscono il
  riassorbimento di Na e K che sono
  cotrasportati con 2Cl-, e quindi diminuiscono
  losmolarità della zona midollare e la capacità
  di riassorbimento dellacqua. Hanno effetto molto
  rapido (molto usati).

Inibitori dellanidrasi carbonica
-
H
1
Na
Na
Na
Diuretici dellansa
K
-
Diuretici osmotici e Sali acidificanti Modificano
il contenuto del filtrato
2Cl-
Na
13
Meccanismi dazione dei principali diuretici

• Diuretici tiazidici (clortalidone, IGRORON),
  idroclorotiazide, ESIDREX) inibiscono il
  riassorbimento di Na che è cotrasportato con Cl-
  il Na è scambiato con il K a livello basale
  (ATPasi). Farmaci di prima scelta per
  lipertensione essenziale, spesso in associazione
  con i risparmiatori di potassio (idroclorotiazide
  amiloride MODURETIC)
• Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride,
  triamterene) inibiscono il trasporto di Na
  attraverso il canale luminale nel tubulo distale
  (spironolattone, ALDACTONE, canrenone, canreonato
  di potassio) antagonista dellaldosterone che
  induce la sintesi di nuovi canali del Na (il K
  non è escreto perché non entra il Na)

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DIURETICI DELLANSA
FUROSEMIDE (LASIX)

• Sono i più potenti 15-20 di escrezione di
  sodio presente nel filtrato
• Indicati nelle emergenze ipertensive
• Agiscono rapidamente anche nei pazienti con
  scarsa funzionalità renale e inducono diuresi
  abbondante
• Sono i farmaci di scelta per ridurre ledema
  polmonare acuto nellinsufficianza cardiaca
  congestizia (scompenso)
• agiscono sul segmento spesso del tratto
  ascendente dellansa di Henle inibendo il
  trasporto di NaCl per inibizione del
  cotrasportatore Na/K/2Cl
• Aumentano la perdita di K (ipokaliemia)
  attenzione con digitale!

15
DIURETICI TIAZIDICI
IDROCLOROTIAZIDE (ESIDREX)

• Sono meno potenti della furosemide (max 5)
  agiscono inibendo il cotrasportatore Na/Cl nel
  tubulo contorto distale.
• Appartengono ai farmaci di prima scelta per
  lipertensione essenziale. Sono utili nelle
  terapie combinate con diversi altri
  antiipertensivi, quali i beta-bloccanti e gli
  ACE-inibitori. Un altro uso è linsufficienza
  miocardica
• Aumenta la perdita di K (ipokaliemia)
  attenzione con digitale!
• Lassociazione di diuretici dellansa e
  tiazidici aumenta la diuresi e può essere utile
  in pazienti con insufficienza cardiaca cronica
  severa ed edema resistente.
• Possono essere somministrati per via orale

16
Effetti collaterali dei diuretici

• Ipovolemia
• Perdita di K (escluso risparmiatori K) con
  conseguente ipokaliemia
• Iperuricemia
• Iperglicemia (tiazidici) in soggetti diabetici o
  prediabetici

17
Sistema renina angiotensina aldosterone
Deplezione Na
Angiotensinogeno (fegato)
Pressione arteriosa
Renina
Stimolazione simpatica ß1
Angiotensina I (10 a.a.)
Aumento resistenze periferiche
ACE
Stimolazione simpatica
Angiotensina II (ATII) (8 a.a.)
Ipertrofia cardiaca
Aumento pressione arteriosa
Secrezione ADH e aldosterone
Aumento riass Na e H20
18
ß-antagonisti (ß-bloccanti)

• Furono introdotti negli anni 60 e continuano ad
  essere insostituibili come farmaci
  antiipertensivi. Inoltre recentemente sono
  utilizzati, seguendo protocolli particolari,
  nella terapia dello scompenso cardiaco. Hanno
  effetto inotropo, cronotropo e batmotropo
  negativo sul cuore. Non devono essere utilizzati
  nei pazienti affetti da asma bronchiale a
  disturbi della conduzione atriale, edema
  polmonare e gravi vasculopatie.
• Propranololo (capostipite, non selettivo)
  (INDERAL)
• Nadololo (t/2 10-20h) (CORGARD)
• Pindololo (ISA) (VISKEN)
• Atenololo (ß1 selettivo, t/2 5-8h) (TENORMIN)
• Metoprololo (ß1 selettivo, t/2 5-8h) (LOPRESOR)
• Carvedilolo (ß e a1 bloccante) (CARVIPRESS)
• Labetololo (ß e a1 bloccante) (IPOLAB)

19
ß-antagonisti (ß-bloccanti) MAPPATURA DEI
PRINCIPALI RECETTORI ? ADRENERGICI e DELLE
RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE
20
GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI ? RECETTORI
ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLE INFLUENZE
ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI
?1
?2
Aumento resistenze vie aeree (precipitazione
attacchi di asma)

• Frequenza cardiaca diminuita
• Velocità di conduzione A-V rallentata
• Effetto inotropo negativo
• diminuzione della gittata cardiaca
• aumento del volume residuo post-sistolico
• Consumo di ossigeno miocardico diminuito
• Pressione arteriosa ridotta

Vasocostrizione arterie muscolari
Diminuzione gluconeogenesi e glicogenolisi
Ridotta liberazione di renina
Diminuzione dei tremori indotti dalle catecolamine
Ridotta secrezione di umor acqueo
21
Classificazione farmacodinamica dei ß-bloccanti)
b-bloccanti dotati di vasodilatazione Periferica
LABETALOLO CARVEDILOLO NEBIVOLOLO
b-bloccanti NON Selettivi (b1 e b2) b1-bloccanti selettivi b-bloccanti NON selettivi con ISA
PROPANOLOLO ATENOLOLO, METOPROLOLO BETAXOLOLO PINDOLOLO

1. Agonismo b2
2. Antagonismo a1
3. Effetti vasoattivi diretti

• ? resistenze periferiche (vasorilasciamento)
• contrasta gli effetti aritmogeni dellaumentata
• attivazione simpatergica
• inibizione liberazione renina
• effetto antiossidante ed antiproliferativo

22
Classificazione farmacodinamica dei ß-bloccanti
Beta-bloccanti non selettivi
Propranololo Nadololo Timololo
? frequenza ? contrattilità ? conduzione A-V
vasocostrizione arterie muscolari ? resistenze
periferiche
?2
?1
Proteina G
Proteina G
broncocostrizione
Adenilato-ciclasi
Adenilato-ciclasi

• liberazione
• di renina

ATP
AMPc
ATP
AMPc
Bisoprololo
inibizione della glicogenolisi ? compenso
allipoglicemia
Atenololo

• secrezione di
• umor acqueo

Metoprololo
Beta-bloccanti ?1 selettivi
23
Diminuzione pressione arteriosa

• I beta-bloccanti abbassano la pressione arteriosa
  riducendo la gittata cardiaca
• Riducono linfluenza simpatica e causano
  diminuzione della liberazione di renina dalle
  cellule iuxtaglomerulari del rene, riducendo la
  formazione di Ang II e la secrezione di
  aldosterone.
• Hanno anche effetti centrali (solo le molecole
  liposolubili) e bloccano i recettori presinaptici
  (?2) facilitanti la liberazione di noradrenalina.

24
LE INDICAZIONI DEI ?? BLOCCANTI

• INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI
• Angina pectoris
• Prevenzione secondaria dellinfarto
• Insufficienza cardiaca
• Ipertensione
• Aritmie cardiache
• Cardiomiopatia ipertrofica

• INDICAZIONI EXTRACARDIACHE
• Tireotossicosi
• Manifestazioni somatiche dellansia
• Glaucoma
• Profilassi dellemicrania

25
Principali effetti collaterali ß-bloccanti

• Ipotensione e bradicardia
• Broncospasmo (non-selettivi ß1)
• Alterazione del metabolismo dei lipidi,
  abbassando i livelli di HDL
• Ipoglicemia nei pazienti diabetici trattati con
  insulina
• Senso di affaticamento, insonnia, depressione
  (quelli lipofili)
• Disfunzioni sessuali nel maschio

26
(No Transcript)
27
ACE-inibitori
28
Angiotensina e farmaci attivi sul sistema
angiotensina
(dalle cellule iuxtaglomerulari)
(reversibili)
(insorgenza di tosse con meccanismo
pro-infiammatorio)

• ACE-Inibitori (captopril, enalapril)
• Antagonisti del recettore AT1 (losartan)

29

ACE-Inibitori
? ANG II
Adrenal gland
SYMPATHETIC TONE
INOTROPIC, CHRONOTROPIC ACTIONS
ALDOSTERONE
VASODILATATION
Na excretion
? BLOOD PRESSURE
30
ACE-inibitori

• Sono consigliati nellipertensione quando il
  trattamento con diuretici o beta- bloccanti è
  controindicato o inefficace.
• Agiscono diminuendo le resistenze vascolari
  periferiche senza aumentare la gittata, la
  frequenza e la contrattilità cardiache.
• La vasodilatazione si ottiene per linibizione
  della formazione di angiotensina II e laumento
  della produzione di bradikinina.
• Gli ACE inibitori sono efficaci anche
  nellinsufficienza cardiaca congestizia
  (Scompenso).
• Sono utilizzati nella gestione post infarto
  miocardico
• La terapia deve iniziare con dosi basse e sotto
  attento controllo. Dovrebbero essere
  somministrati con prudenza in pazienti con
  insufficienza renale.
• La somministrazione può causare ipotensione
  eccessiva, soprattutto in pazienti anziani,
  ipovolemici o in trattamento con diuretici.
• Un effetto collaterale raro ma pericoloso è
  langioedema.
• Captopril (-SH) t/2 lt6h (CAPOTEN)
• Enalapril (enalaprilat, -COOH) t/2 gt8h
  (CONVERTEN, ENAPREN)
• Fosinopril (fosinoprilat, -POOH) t/2gt12h (ELITEN)

31

• Principali indicazioni degli ACE-Inibitori
• Ipertensione
• Scompenso cardiaco
• Post-infarto
• Nefropatia diabetica e ipertensiva
• (microalbuminuria)

32

• Effetti indesiderati degli ACE-I
• Ipotensione
• Iperkaliemia
• Edema angioneurotico
• Tosse secca e stizzosa
• Insufficienza renale

33
MECCANISMO DAZIONE DEGLI ANTAGONISTI DEI
RECETTORI AT-1

RENIN
Angiotensin IANGIOTENSIN II

Angiotensinogen
ACE
Other paths
AT1 RECEPTOR BLOCKERS
RECEPTORS
AT1
AT2
Vasoconstriction
Proliferative Action
Physio-pathological role ?
34
Antagonisti del recettore AT1(sartani)

• Losartan, irbesartan agiscono bloccando
  selettivamente i recettori AT1 dellangiotensina
  II e quindi producono vasodilatazione e blocco
  della secrezione di aldosterone
• Hanno effetto ipotensivo lievemente più blando e
  meno rapido rispetto agli ACE-inibitori.
• Sono molto ben tollerati e non manifestano
  leffetto collaterale della tosse.

35

• Antagonisti dei Recettori AT-1 dellAngiotensina
  II
• SARTANI
• Antagonisti competitivi e selettivi dei recettori
  AT-1
• Losartan (LOSAPREX)
• Valsartan (TAREG)
• Irbesartan (COAPROVEL)
• Eprosartan (TEVETENZ)

36
Effetti collaterali dei farmaci attivi sul
sistema angiotensina

• ACE-I tosse stizzosa (5-15 dei pazienti), rush
  cutanei, angioedema, disgeusia
• AT1 antagonisti affaticamento, angioedema
• Controindicazioni gravidanza (malformazioni
  fetali) Angiotensina II è fondamentale nella
  morfogenesi

37
FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERON
E
Angiotensin Converting Enzyme -ACE
ACE-inibitori
Inibitori della renina
Angiotensinogeno
Angiotensina I
Angiotensina II
renina
Beta-bloccanti
AT1-antagonisti (Sartani)
recettore AT1
aldosterone
Spironolattone Canrenone
vasocostrizione
38
Ca2-antagonisti

• Sostanze di diversa struttura chimica che
  bloccano il passaggio di Ca2 attraverso il
  canale voltaggio dipendente di tipo L (long
  lasting). Sono chiamati anche bloccanti del
  canale al Ca2
• Esistono 3 classi
• Diidropiridine nifedipina (Adalat)
• Fenilalchilamine verapamile (Isoptin)
• Benzotiazepine diltiazem

Ca2
X
39
MECCANISMO DI AZIONE DEI CALCIO-ANTAGONISTI

• La concentrazione intracellulare di Ca2 gioca
  un ruolo fondamentale per la contrazione del
  miocardio e per il tono del muscolo liscio dei
  vasi
• Il Ca2 entra nelle cellule muscolari grazie a
  canali sensibili alla differenza di potenziale
  (canali del Ca2 voltaggio dipendenti)
• Nel CUORE questo ingresso innesca la liberazione
  di Ca2 dal reticolo sarcoplasmatico e dai
  mitocondri
• I calcio-antagonisti bloccano lentrata di Ca2
  legandosi ai canali di tipo L del muscolo
  cardiaco e della muscolatura liscia dei vasi
  coronarici e periferici.

Ca-Calmodulin MLCK contraction
40
Ca2-antagonisti
Si dividono in tre classi Difenilalchilamine
Benzotiazepine
Diidropiridine
nifedipina (1 generazione) amlodipina (2
generazione) Felodipina (2 generazione) Nicardipi
na (2 generazione)
verapamil
diltiazem
Non sono selettivi hanno effetti sul cuore (ma
minori del verapamil) e sui vasi
Non sono selettivi ma hanno prevalenti effetti
sul cuore
Selettivi per i vasi
Diminuzione pressione arteriosa
Diminuzione postcarico
Diminuzione consumo di ossigeno
41
Ca2-antagonisti
Diidropiridine nifedipina (Adalat),
nitrendipina, nicardipina sono le più importanti
per il trattamento dellipertensione. Inducono un
potente effetto vasodilatatore periferico e sono
pressochè privi di effetti cardiaci. Il t1/2 di
6-8 ore richiede 2-3 somministrazioni
giornaliere, ma esistono anche forme retard
. Hanno pochi effetti collaterali, rash cutanei,
edemi declivi e raramente ipertrofia gengivale.
La nifedipina Può essere utilizzata nel
trattamento delle crisi ipertensive Felodipina,
lacidipina, amlodipina hanno emivita più lunga.
Fenilalchilamine verapamile (Isoptin) e
Benzotiazepine diltiazem Hanno effetto
ipotensivo minore ed hanno azione inotropa
negativa. Agiscono sul sistema di conduzione
cardiaco (cellule dei nodi seno atriale e
atrioventricolari) Sono vasodilatatori coronarici
e riducono il consumo di ossigeno, quindi possono
essere ben utilizzati in presenza di ipertensione
ed angina soprattutto vasospastica.
42
Ca2-antagonisti effetti collaterali

• Tachicardia riflessa (diidropiridine a rapido
  onset)
• Rash cutanei
• Edema periferico
• Emicrania
• Riduzione contrattilità cardiaca, frequenza e
  velocità di conduzione (fenilalchilamine e
  benzotiazepine)
• Stipsi

43
(No Transcript)
44
Farmaci attivi sui recettori a-adrenergici
a1-antagonisti e a2-agonisti

• a1-antagonisti prazosina, terazosina (TERAPROST)
• Indicazione ipertensione con ipertrofia
  prostatica
• Effetti collaterali ipotensione ortostatica fino
  alla sincope. Il rischio di ipotensione è
  particolarmente accentuato allinizio della
  terapia effetto prima dose. Quindi il
  trattamento va iniziato a dosi basse la sera
• a2-agonisti clonidina (CATAPRESAN), metildopa
  (ALDOMET) agiscono a livello dei centri
  vasomotori del SNC riducendo la liberazione di
  NA, cui consegue vasodilatazione delle arteriole
  periferiche.
• Indicazioni ipertensione, di grado medio-grave,
  in associazione con un diuretico.
• Effetti collaterali secchezza delle fauci,
  sedazione, ipotensione ortostatica, bradicardia
  sinusale e ritenzione idrica.

45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
Trattamento dellipertensione in gravidanza

• Ipertensione cronica nifedipina e labetololo
  (cessare la terapia con ACE-I)
• Pre-eclampsia idralazina per infusione nei casi
  più gravi (vasodilatatore diretto)