Przewlekla bialaczka limfocytowa

1
Przewlekla bialaczka limfocytowa
Dr n.med. Marta Baranska
2
Przewlekle bialaczki limfocytowe

• Grupa chorób limfoproliferacyjnych wywodzacych
  sie z dojrzalych, obwodowych limfocytów linii B
  lub rzadziej linii T i NK

3
Przewlekle bialaczki limfocytowe

• Do przewleklych bialaczek limfocytowych
  B-komórkowych zaliczane sa
• Przewlekla bialaczka limfocytowa
• Bialaczka prolimfocytowa z komórek B
• Chloniak sledzionowy strefy brzeznej z komórek B
  z krazacymi limfocytami wlochatymi
• Bialaczka wlochatokomórkowa
• Przewlekle bialaczki limfocytowe T- i
  NK-komórkowe wystepuja rzadko. Naleza do nich
• Bialaczka prolimfocytowa z komórek T
• Bialaczka z duzych limfocytów ziarnistych

4
Przewlekla bialaczka limfocytowa B komórkowa -
definicja

• monoklonalna choroba limfoproliferacyjna, która
  charakteryzuje sie gromadzeniem sprawiajacych
  wrazenie dojrzalych morfologicznie, ale
  niesprawnych czynnosciowo limfocytów B we krwi
  obwodowej, szpiku kostnym, wezlach chlonnych i
  sledzionie
• Limfocyty te charakteryzuja sie obecnoscia
  powierzchniowych antygenów B-komórkowych CD19,
  CD20, CD23 oraz typowego dla limfocytów T
  antygenu CD5

5
Rozpoznanie

• Stwierdzenie przynajmniej 5 x 109/l
  monoklonalnych limfocytów B o immunofenotypie
  CD19, CD20, CD23, CD5 we krwi obwodowej
• lub
• Stwierdzenie cytopenii (niedokrwistosci lub
  maloplytkowosci) i dowolnej liczby monoklonalnych
  limfocytów B o immunofenotypie CD19, CD20,
  CD23, CD5

6
Epidemiologia CLL

• Najczestszy rodzaj bialaczki- w Europie i Ameryce
  Pólnocnej stanowi 25-30 wszystkich bialaczek
  osób doroslych
• Wspólczynnik zachorowalnosci 4/100 tys. osób
  rocznie (po 80rz ponad 30/100tys.osób rocznie)
• Mediana wieku rozpoznania zblizona do 70 lat
• Mezczyzni choruja ok.2-krotnie czesciej niz
  kobiety
• U ok. 10 osób zachorowania na CLL wystepuja
  rodzinnie

7
Patogeneza CLL

• W przewleklej bialaczce limfocytowej opisano
  liczne dysregulacje genetyczne i epigenetyczne,
  co znacznie przyczynilo sie do poznania
  patomechanizmu choroby etiopatogeneza pozostaje
  jednak nieznana.

8
Patogeneza CLL

• Zmiany cytogenetyczne wystepuja u ponad 80
  chorych
• Delecja czesci ramienia dlugiego chr.13
  (del13q14-23.1) 55 chorych
• Delecja czesci ramienia dlugiego chr.11
  (del11q22.3-23.1) 18 chorych
• Trisomia 12- u 16 chorych
• Delecja czesci ramienia krótkiego chromosomu 17
  (del17p13.1) 7 chorych
• Delecja czesci dlugiego ramienia ch.6 (del
  6q21-q23) 6 chorych

9
Patogeneza CLL

• Znaczenie zmian cytogenetycznych
• Trisomia chr.12 nie jest czynnikiem obciazajacym
• Del 17p i del 11q- niekorzystne czynniki
  prognostyczne (del 17p rokuje najgorzej, w del
  11q znaczne powiekszenie wezlów chlonnych)
• Del 17p utrata jednego allelu genu TP53 (bialko
  p53 jest regulatorem cyklu komórkowego i
  supresorem nowotworów)
• Del 11q utrata funkcji genu ATM odpowiedzialnego
  za kontrole cyklu komórkowego i mechanizmu
  naprawy DNA

10
Patogeneza CLL

• Immunoglobuliny powierzchniowe
• Lancuchy lekkie kappa u 60 chorych, lambda u 40
  chorych
• Lancuchy ciezkie IgD i IgM u ponad 50, tylko
  lancuchy ciezkie IgM u 25 chorych
• Heterogennosc czesci zmiennej lancuchów ciezkich
  (IgVH)
• Chorzy z mutacjami IgVH- lagodny przebieg choroby
• Chorzy bez mutacji IgVH- agresywny przebieg
  choroby
• Markery mutacji IgVH ekspresja CD38 ( w gt30
  limfocytów- brak mutacji IgVH), ekspresja ZAP70
  (w gt20 limfocytów brak mutacji IgVH)

11
Patogeneza CLL

• Defekty immunologiczne
• Zmniejszone stezenie immunoglobulin we krwi
  (hipogammaglobulinemia)
• Dysfunkcje limfocytów T
• Zmniejszenie stezenia skladowych dopelniacza
• Uposledzona prezentacja antygenów
• ?
• Czestsze wystepowanie infekcji wirusowych i
  bakteryjnych

12
Objawy kliniczne

• Poczatek bezobjawowy
• Oslabienie, bladosc powlok
• Nawracajace infekcje
• Skaza krwotoczna
• Goraczka, utrata masy ciala, nocne poty
• Limfadenopatia, hepato- splenomegalia
• Naciekanie pluc, skóry, tkanek miekkich...

13
Naturalny przebieg choroby

• Wstepne rozpoznanie zwykle na podstawie
  przypadkowo wykrytej limfocytozy
• Zmienny przebieg kliniczny
• - U czesci chorych lagodny przebieg i dlugie
  przezycie nawet bez leczenia
• - U czesci przebieg agresywny i pomimo leczenia
  zgon w ciagu kilku lat
• Immunosupresja- infekcje oportunistyczne i
  nawracajace zakazenia
• Choroby autoimmunologiczne (niedokrwistosc,
  maloplytkowosc)

14
Badania dodatkowe

• Leukocytoza z bezwzgledna limfocytoza powyzej 5
  G/l
• Niedokrwistosc z wyparcia i/lub
  autoimmunohemolityczna (dodatnie odczyny Coombsa
  u 20 chorych), rzadko aplazja czystoczerwonokrwin
  kowa
• Maloplytkowosc z wyparcia i/lub immunologiczna
• Hipogammaglobulinemia
• Neutropenia z wyparcia i/lub autoimmunologiczna

15
Badania dodatkowe cd

• Rozmaz krwi obwodowej limfocytoza(male,
  dojrzale), cienie Gumprechta
• Biopsja aspiracyjna szpiku nacieczenie
  dojrzalymi limfocytami (powyzej 30)
• Trepanobiopsja naciekanie limfocytami (guzkowy
  lub sródmiazszowy lub rozlany)
• Immunofenotyp CD5/CD19/CD23/CD20, u czesci
  chorych CD38, brak CD 10, CD 103 u 90 obecnosc
  immunoglobulin powierzchniowych (kappa, lambda,
  IgM, IgD)

16
PBL-B badania dodatkowe cd

• Badania obrazowe (rtg, usg, KT, ...)
• Badanie histopatologiczne wezla chlonnego
• Badania serologiczne (odczyny Coombsa)
• Badania biochemiczne (LDH, ?2 mikroglobulina)
• Badania cytogenetyczne
• Badania molekularne

17
Ocena zaawansowania choroby

• Klasyfikacja Rai
• Klasyfikacja Bineta

18
Klasyfikacja wg Rai
Stopien zaawansowania Srednie przezycie (lata)
0 Limfocytoza krwigt5G/l, gt12,5
I Kryteria stadium 0 limfadenopatia 8
II Kryteria stadium 1 powiekszenie watroby i sledziony 6
III Kryteria stadium 2 niedokrwistosc (Hb lt 11g/dl) 1,5-2
IV Kryteria stadium 3 maloplytkowosc (lt 100 000 /ul) 1,5-2
19
Klasyfikacja Bineta

• A zmiany obejmuja nie wiecej niz dwa obszary,
  nie ma niedokrwistosci ani maloplytkowosci
  (przezycie gt10 lat)
• B wystepuja zmiany (powiekszenia) w trzech lub
  wiecej obszarach (przezycie ok. 7 lat)
• C stezenie Hb nizsze niz 10g/dl lub liczba Plt
  mniejsza niz 100 000/µl, niezaleznie od
  powiekszenia narzadów (przezycie ok. 2 lata)
• Badane obszary 1. glowa, szyja, kark, pierscien
  Waldeyera jako jeden obszar, 2. pachy, 3.
  pachwiny, 4. sledziona, 5. watroba

20
Leczenie

• Wyleczenie przewleklej bialaczki limfocytowej
  chemioterapia nie jest mozliwe
• Celem terapii jest wydluzenie zycia i poprawa
  jego jakosci
• Allotransplantacja komórek macierzystych- jedyna
  metoda prowadzaca do wyleczenia (u niewielkiej
  grupy chorych)

21
Leczenie choroby o niskim stopniu zaawansowania

• Zasada watch and wait
• Chorzy w stadium A i bezobjawowym B wg Bineta
  oraz w stadium 0, I i bezobjawowym II wg Rai)

22
Kryteria progresywnej postaci CLL

• Postepujaca niewydolnosc szpiku (niedokrwistosc,
  maloplytkowosc)
• Masywne (gt6cm ponizej luku zebrowego)
  powiekszenie sledziony
• Masywna(gt10cm) limfadenopatia
• Postepujaca limfocytoza (wzrost powyzej 50 w
  ciagu 2 miesiecy lub czas podwojenia limfocytozy
  lt6 miesiecy)
• Autoimmunologiczna niedokrwistosc lub
  maloplytkowosc ze zla odpowiedzia na sterydy
• Objawy ogólne (przynajmniej jeden)
• Utrata wagi powyzej 10 w ciagu 6 miesiecy
• Znaczne oslabienie (stan ogólny 2 wg skali ECOG)
• Goraczka gt38ºC 2 tyg bez dowodu na infekcje
• Nocne poty 1 miesiac bez dowodu na infekcje

23
Leczenie choroby zaawansowanej lub progresywnej

• Zaawansowane stadium kliniczne (C wg Bineta, III
  i IV wg Rai)
• Nizsze stadium zaawansowania (A i B wg Bineta
  oraz 0, I i II wg Rai) gdy spelnione chociaz
  jedno kryterium progresywnej postaci choroby

24
Monoterapia

• Glikokortykosteroidy
• Leki alkilujace- chlorambucyl, cyklofosfamid
• Analogi nukleozydów purynowych- fludarabina,
  kladrybina, pentostatyna
• Bendamustyna- analog puryn o wlasciwosciach
  alkilujacych
• Przeciwciala monoklonalne
• Rituximab (anty CD20)
• Alemtuzumab (anty CD52)
• Ofatumumab (rozpoznaje inny epitop CD20)

25
Terapia skojarzona

• FCR lub FC (fludarabina cyklofosfamid/-
  rituximab)
• LP (chloramnucyl prednizon)
• CHOP/CHOP-R (Cyklofosfamid Vinkrystyna
  Doxorubicyna Prednizon)
• RCD (rituximab cyklofosfamid dexamethason)
• BR (bendamustyna rituxamab)

26
Przeszczepienie allogeniczne

• Jako pierwsza linia leczenia u chorych
• z progresywna postacia choroby i del 17p
• z zespolem Richtera
• Jako druga linia leczenia u chorych
• bez odpowiedzi na leczenie FCR
• z czesciowa odpowiedzia na FCR
• Obarczona duzym ryzykiem wczesnej smierci i
  póznych powiklan
• Stosowana u chorych do 70 rz (zredukowane
  kondycjonowanie)

27
Leczenie cd.

• Radioterapia w przypadku masywnej limfadenopatii
• Immunoglobuliny iv (w przypadku niskiego stezenia
  immunoglobin w surowicy)
• Splenektomia w przypadku hipersplenizmu
• Leki w trakcie badan
• Nowe przeciwciala monoklonalne (anty CD23)
• Antysensowne oliginukleotydy anty BCL-2
• Leki immunomodulujace (talidomid, lenalidomid)

28
Powiklania

• Zakazenia
• Przyczyny defekty immunologiczne,
  granulocytopenia, immunosupresyjne dzialanie
  leków przeciwnowotworowych
• Bakteryjne zakazenia dróg oddechowych
• Infekcje oportunistyczne (zwlaszcza po leczeniu
  alemtuzumabem)- CMV, Pneumocystis jireveci,
  Herpes simplex, mykobakterie, grzyby

29
Powiklania cd.

• Choroby autoimmunologiczne
• Niedokrwistosc autoimmunohemolityczna (AIHA)
• Maloplytkowosc immunologiczna (ITP)
• Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (PRCA)
• Autoimmunizacyjna granulocytopenia (AIG)
• Zespól Evansa AIHAITP( w 50 AIG)

30
Powiklania cd.

• Zespól Richtera transformacja do postaci
  histopatologicznie bardziej zlosliwej (DLBCL,
  bialaczka prolimfocytowa, chloniak Hodgkina)
• Nowotwory rak skóry, pluca, czerniak zlosliwy

31
Rokowanie

• Niekorzystne czynniki rokownicze
• Rozlany typ naciekania szpiku
• Czas podwojenia liczby limfocytów krótszy niz 6
  miesiecy
• Obecnosc prolimfocytów we krwi gt10
• Aktywnosc dehydrogenazy mleczanowej gt325j/l
• Aktywnosc kinazy tymidynowej gt7 j/l
• Stezenie ß2-mikroglobuliny gt3,5 mg/l
• Aberracje chromosomowe np. del 17p
• Brak mutacji czesci zmiennej lancucha ciezkiego
  immunoglobulin (IgVH)
• Ekspresja CD38
• Ekspresja bialka towarzyszacego lancuchowi zeta
  (ZAP70)

32
Kryteria odpowiedzi

• Calkowita remisja
• Przynajmniej 2 miesiace po zakonczeniu
  chemioterapii
• Prawidlowa morfologia (Hggt11 g/dl Ptgt100 000
  /ul, limfocyty lt4000 G/l Neutrofile gt1500 G/l)
• Brak objawów ogólnych
• Brak organomegalii i limfadenopatii
• Mniej niz 30 limfocytów w biopsji aspiracyjnej
  szpiku
• Czesciowa remisja
• Przynajmniej 2 miesiace po zakonczeniu
  chemioterapii
• 50 zmniejszenie liczby limfocytów w krwi
  obwodowej
• 50 redukcji limfadenopatii i organomegalii
• Jeden z ponizszych
• Ptgt 100 000 /ul
• Hg gt11 g/dl

33
Kryteria odpowiedzi cd.

• Choroba progresywna
• Wzrost o 50 liczby limfocytów w krwi obwodowej
• Zespól Richtera
• Powiekszenie o 50 watroby i/lub sledziony
• Powiekszenie przynajmneij 2 wezlów chlonnych o
  50, kazdy musi byc wiekszy niz 2 cm
• Pojawenie sie nowych wezlów chlonnych
• Choroba stabilna
• W przypadku gdy nie ma spelnionych powyzszych
  kryteriów