PATOFYZIOLOGIE ALERGICK

1
PATOFYZIOLOGIE ALERGICKÝCH NEMOCÍ

• Prednáška z patologické fyziologie
• 25. 2. 2009

2
(No Transcript)
3
Atopie

• atopos zvláštní, cizí
• GENETICKÁ PREDISPOZICE K ALTERACI IMUNITNÍ
  ODPOVEDI V IMUNOPATOLOGICKOU REAKCI 1.TYPU
• zvýšená tvorba IgE
• prevaha aktivity CD4Th2 bunek (IL-4, 5, 6, 13)
• zmenená prezentace Ag prostrednictvím APC
• odlišná reaktivita cílových bunek na mediátory
  (histamin)
• snížená supresorická aktivita T bunek
• vyšší množství mastocytu
• vyšší koncentrace Fc?R1 na jejich povrchu

4
Genetické dispozice pro atopickou reaktivitu
Krejsek et al. 2004
5
Z historie atopie

• Císar Augustus sezonní rýma a stísnený dech
• Augustuv prasynovec Claudius záchvaty
• rhinoconjunctivitidy
• Claudiuv syn Britannicus alergie na konskou
  srst
• PRVNÍ POPIS RODINNÉHO VÝSKYTU ATOPIE
  (JULSKO-CLAUDIOVSKÁ DYNASTIE)

6
VZTAH MEZI ATOPIÍ A ALERGICKÝMI CHOROBAMI
7
ATOPIE x ALERGIE
abnormální schopnost dlouhodobé produkce IgE
abnormální imunologická
reaktivita
klinická manifestace atopie
8
Alergické choroby

• celosvetove razeny mezi závažnou skupinu
  civilizacních nemocí, v posledních 20-30 letech
  prudký nárust incidence
• Alergie - z rectiny (allos ergeia) zmenená
  schopnost reakce
• 
  (von Pirquet,1906)
• anafylaktická reakce - už z r. 2140 pr. n. l.
• (faraon Menes po bodnutím
  hmyzem)
• 1565 - Botallo senná rýma,
• 1600 von Helmont astma bronchiale
• 1911 Richet a Portier anafylaktická reakce

9
Definice alergie

• Alergie je neadekvátní reakce organizmu
• na bežné antigenní podnety, provázená
• subjektivne nepríjemne vnímanými
• poruchami funkce nekterých orgánu.
• Objektivne nacházíme známky
• reverzibilního, nekdy i irreverzibilního
• poškození tkáne.

10
Delení alergií

• Podle imunopatologické reakce
• Podle místa, kde reakce probíhá
• Podle prícinného alergenu

11
Alergie

• Alergie zprostredkovaná protilátkami IgE
• - I. typ precitlivelosti
• - vyjádren u osob s atopickou reaktivitou
• - nejcastejší typ alergické reakce
• Alergie NEzprostredkovaná protilátkami IgE
• - III. typ precitlivelosti
• - anafylaxe vyvolaná imunitními komplexy
• - sérová nemoc
• Alergie zprostredkovaná bunkami
• - IV. typ precitlivelosti, bunecná složka
  alergického zánetu
• - alergická kontaktní dermatitida
• - non-IgE asociovaná AD

12
(No Transcript)
13
CASNÁ A POZDNÍ FÁZE ALERGICKÉ REAKCE-schematicky
14
Delení alergií podle místa postižení
15
Delení podle prícinného alergenu
16
ALERGEN - definice
Alergen je substance, schopná navodit alergickou
reakci Velmi široký pojem Kompletní alergeny
jsou biologicky úcinné, vyvolávají tvorbu
specifických protilátek IgE Nekompletní alergeny
biologicky úcinné, pozitivní v kožním testu,
ale neindukují syntézu specifických
IgE Nerelevantní alergeny negativní test,
pozitivní sIgE Nomenklatura http//www.allergen
.org/List.htm
17
Každá cizorodá bílkovina muže být v podstate
alergenem. Alergenicita není výhradní
vlastností. O tom, zda se makromolekula
alergenem stane rozhodují vlastnosti príjemce a
zevního prostredí. Epitop Alergeny hlavní
Alergeny vedlejší (reaguje na ne gt 50
precitlivelých jedincu)
18
BRÍZA
Bílkovinný extrakt brízy obsahuje asi 30
alergenu Pouze u sedmi z nich byla prokázána
tvorba specifických IgE Pouze na 1 z nich
reaguje témer 100 osob, alergických na brízu
19
Nekteré shodné epitopy se nacházejí na
nepríbuzných, vzdálených molekulách
JABLKO
BRÍZA
20
PANALERGENY
Vývojove staré, univerzální bílkoviny, které se
objevily ve fylogenezi velice dávno, mohly
precházet v zakonzervované forme do rady
odlišných vývojových vetví. NEOCEKÁVANÉ ZKRÍŽENÉ
REAKCE (latex a plísne)
21
Nejznámejší panalergeny
Profiliny (termolabilita) pyly x
potraviny Parvalbumin (velmi stabilní) ryby x
obojživelníci Tropomyozin (termostabilní)
bezobratlí Roztoci, švábi, korýši, mekýši,
cervi Velmi závažné reakce Alfa-livetin
(termolabilní) syndrom vejce, pták, perí
22
INHALOVANÉ ALERGENY

• Patrí do skupiny látek, se kterými se setkává
  každý jedinec1. Domácí prach - složen s
  prachových cástic pocházející z perí, vlasu,
  vlny, prachu z nábytku, šupin kuže domácích
  zvírat a bakterií.2. Roztoci - nejcastejší
  roztoc Dermatophagoides pteronysinus3. Plísne -
  vyskytují se v pude, ovzduší, vlhkých bytech

23
L. destructor
24
Alergeny Dermatophagoides pteronyssinus
Der p 1 Cysteine protease Der p 2 ? Der p
3 Trypsin (serine protease) Der p 4 Amylase Der
p 5 ? Der p 6 Chymotrypsin (serine
protease) Der p 7 ? Der p 8 Glutathione
transferase Der p 9 Collagenase (serine
protease) Der p 10 Tropomyosin Der p
14 Apolipophorin like protein
Proteinase allergens are common and
widespread Fungi, insects, plants, parasites,
drugs (butmost allergens are not proteases)
25
1. ALERGENY ROSTLINNÉHO PUVODU

• 1. Pyly - nejcastejším projevem alergie na pyly
  je senná rýma a nekdy astmatické záchvaty v
  letním období2. Seno - odlišný alergen od pylu
• 3. Chmel 4. Kosmetické prípravky
• 5. Prach z bylin
• 6. Prach z obilí
• 7. Prach z mouky - hlavne u pekaru, mlynáru,
  cukráru, kucharu8. Prachy z bavlny - alergie na
  prach z bavlny se oznacuje jako byssinóza9.
  Tabák 10. Kour z cigaret 11. Ruzné vune

26
2. ALERGENY ŽIVOCIŠNÉHO PUVODU

• Nejvíce se uplatnují alergeny vylucované slinami,
  mazovými žlázami nebo mocí, teprve v druhé rade
  se uplatnují chlupy a srst zvírat. Patrí sem psí
  prach, konský prach, kocicí prach, dále kravský
  prach, ovcí vlna.
• Alergie na vcelí jed po bodnutí.

27
3. DALŠÍ ALERGENY

• ALERGIE NA POTRAVINYAlergické projevy jsou
  vázány i na zažívací poruchy. Nejcasteji jsou
  alergie na mléko, kávu, kakao, brambory,
  pomeranc, citrón, jahody a orechy.
• LÉKOVÁ ALERGIE V posledních letech lékových
  alergií znacne pribývá a výskyt je úmerný stále
  se zvyšující spotrebe léku. Diagnostika lékové
  alergie je nekdy velmi obtížná.

28
Pusobení nespecifických adjuvantních vlivu

• Nepríznivé pusobení znecišteného ovzduší
• - tabákový kour
• - exhalace dieselových motoru
• - oxidy dusíku a síry
• Nezdravý životní styl vcetne bydlení
• Nevhodná strava
• Psychické vlivy

29
Rozvoj alergického onemocnení

• Aby došlo v organismu k rozvoji alergického
  onemocnení, musí být splneny základní
  predpoklady, pusobící ve vzájemné soucinnosti
• genetická predispozice
• senzibilizace vuci alergenum
• pusobení nespecifických
• adjuvantních vlivu

30
Rozmanitost alergických reakcí je dána
úcastí ruzných efektorových mechanismu z
nichž každý navodí vznik zánetlivých zmen
vlastním zpusobem
31
Komplexní nemoci
G E N E T I K A
Gen 1
FENOTYP A
Gen 2
Gen 3
FENOTYP B
.
P R O S T R E D Í
FENOTYP C
Faktor 1
Faktor 2
FENOTYP D
Faktor 3
KLINICKÉ FENOTYPY
.
INTERAKCE gen/gen, gen/prostredí
32
Riziko vzniku alergie

• 1923 R. Coca a Cooke
• atopie- zvláštní schopnost alergiku reagovat
  jinak
• skutecnost , že se tato
• schopnost dedí

Špicák et al. 2004
33
Genetika astmatu 2006
Pocet genu
Pocet studií s pozitivními asociacemi
CHIA (0) COX2 (1) VCAM1 (0)
AGT (1) CLCA1 (0) HMNT
(3) DAP (3) STAT4 (1) SELP (0)
CCR3 (2) CHRM3 (0)
TLR9 (3) ST2 (0) IL8 (1) ICOS
(0) EDNRA (1) IL8RA (0)
UGRP1 (3) MUC7 (0) EDN1
(1) PGDS (0) IKAP (2) IL15 (0)
FLAP (2) IRF2 (0)
MCP1 (3) IRF1 (0) IFNGR2
(1) IL3 (0) IL13RA1
(1) CYFIP2 (0) SDF1 (0) C3AR1 (0) PTGER2 (0) AACT
(0) IL12RB1 (0) SSCE (0) TIMP1 (0) CXCR3 (0)
KCNS33 NAT2 ACP1
DEFB1 IL1RN
TLR4 IL1A C5 IL1B
GATA3 DPP10
ALOX5 CCR5 CRTH2
IL5RA IL18 TLR6
AICDA TLR10
VDR TLR2 IFNG CSF2
PHF11 IL5
CYSLTR2 IL12B
TCRA/D TIM1 CMA1 TM3
PTGDR HLA-G
CARD15 HLA-DQA1
NOS2A HLA-DPB1 CRHR1 TAP1
CCL11 PAFAH
TBX21 EDN1
STAT3 IFNGR1 ITGB3
CCL24 ACE CCL26
C3 CFTR
GSTT1 NOS3 MIF
GSTM1 IL10 CTLA4 SPINK5 LTC4S LTA GRPA NOD1 CC16 G
STP1 STAT6 NOS1 CCL5 TBXA2R TGFB1
IL4 IL13 CD14 ADRB2 HLA-DRB1 HLA-DQB1 TNF FCER1B I
L4RA ADAM33
Modifikováno dle Ober C a Hoffjan S Genes Immun
2006
34
Zevní faktory prícina zvýšené prevalence v
posledních desetiletích?
2 hlavní hypotézy 1. Nové rizikové faktory
spojené se západním stylem života 2. Chybení
protektivních faktoru tzv. hygienická hypotéza
35
ATOPICKÁ REAKTIVITA dusledek genetické
dispozice a pusobení zevních vlivu
Krejsek et al. 2004
36
Vliv vnejších promenných faktoru na ontogenetické
vyzrávání T-lymfocytu
Krejsek et al. 2004
37
Th1/Th2 balance in utero a po narození
Juust et al. 2002
38
Faktory ovlivnující vyzrávání Th1/Th2 lymfocytu
Krejsek et al. 2004
39
(No Transcript)
40
(No Transcript)
41
(No Transcript)
42
(No Transcript)
43
ALERGICKÁ REAKCE
Krejsek et al. 2004
44
Centrální úloha T bunek v patofyziologii
alergických chorob
Bousquet et al. 2002
45
(No Transcript)
46
K predchozímu obr. Alergické TH2 dogma.

• Jakmile jednou alergen pronikne do organismu, je
  zachycen sentinelovými dendritickými bunkami
  (DC). DC migrují do nejbližší lymfatické uzliny,
  zpracují alergen a vystaví informaci o nem pomocí
  molekul MHCII T lymfocytum.
• Po prezentaci antigenu naivním T-lymfocytum
  dochází ke klonální expanzi T lymfocytu a k
  jejich migraci do místa zánetu. Zde aktivované
  TH2 bunky produkují TH2 cytokiny
• IL-5 umožnuje atrakci a aktivaci eozinofilu, což
  vede k poškození tkáne
• IL-4 a IL-13 zejména aktivují B bunky a umožnují
  syntézu IgE. IgE se váže na FceR1 na
  nespecifických bunkách imunitního systému. Pokud
  dojde k novému kontaktu s alergenem, navázané
  protilátky zachycují alergen, což vede k
  receptorovému cross-linking a k rychlé aktivaci
  žírných bunek a bazofilu. Tyto bunky jsou
  odpovedné za uvolnení vetšiny zánetlivých a
  toxických mediátoru, které zpusobí akutní
  alergické symptomy.

47
(No Transcript)
48
K predchozímu obr. od proteinu k regulaci genu

• Cytokiny po vazbe na svuj receptor indukují
  oligomerizaci tohoto receptoru. Tento receptor je
  potom fosforylován JAKem (JANUS KINÁZA), což
  povolává STAT k intracelulárnímu retezci
  receptoru a vede to k fosforylaci STAT.
• STAT (SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF
  TRANSCRIPTION) po fosforylaci JAKem dimerizuje,
  je importován do jádra a na základe specifického
  rozpoznání v promotoru genu indukuje transkripci
  GATA-3. GATA-3, TH2 transkripcní faktor,
  soucasne indukuje transkripci IL-5, IL-9 a IL-13
  a inhibuje promotory Th1 genu. V asociaci s
  C-maf GATA-3 zvyšuje produkci IL-4, což indukuje
  irreverzibilní TH2 fenotypy.

49
Th2 paradigma patogeneze atopických nemocí
El Biaze et al. 2003
50
Th1 paradox u atopických nemocí
El Biaze et al. 2003
51
Od atopie k astmatu (hypotéza)
El Biaze et al. 2003
52
Žírné bunky (mastocyty)

• Preformované mediátory
• - histamin, heparin, chondroitinsulfát,
• chymáza, tryptáza, faktor
• chemotaktický pro eozinofily
• Nove syntetizované mediátory
• - leukotrieny, prostaglandiny, PAF
• Cytokiny
• - TNF-alfa (aktivace fagocytu)
• - TGF-beta (fibrotizace steny bronchu)
• - IL-5 (stimulace tvorby eozinofilu)
• - IL-6 (mj. stimulace tvorby Ig, vc. IgE)

Špicák et al. 2004
53
Biologické efekty histaminu

• H1 receptory
• Bronchokonstrikce, vazodilatace
• (x vazokonstrikce v plicích)
• ? permeability cévní steny
• ? sekrece hlenu
• chemotaktický faktor pro eosinofily a neutrofily
• H2 receptory
• ? sekrece HCl
• H3 receptory
• prevážne v CNS

Špicák et al. 2004
54
Novotvorené mediátory žírných bunek

• Prostaglandiny
• - PGD2 zarudnutí, zvýšená
• permeabilita kapilár,
• bronchokonstrikce,
• aktivace eos., chemotaxe
• Leukotrieny
• - LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A)
• ? propustnosti cév,
• spasmus bronchu
• - LTB4 chemotaxe granulocytu
• PAF (faktor aktivující desticky)
• významný chemoatraktant

55
Bazofily

• Dlouho považovány za bunky podobné mastocytum
• - jen primárne se nacházející v krvi
• Liší se dynamikou a spektrem produkovaných
  mediátoru a cytokinu
• Základní funkce je však velmi podobná
• ?
• degranulace a uvolnení prozánetlivých
  mediátoru
• Na IgE závislé uvolnování mediátoru z bazofilu je
  usnadneno cytokiny (zejm. IL-3)

56
Eozinofily

• hlavním faktorem pro diferenciaci je IL-5
• chemotaktickými faktory (z T-ly a mastocytu) jsou
  napr. LTB4, IL-16, eotaxin
• uvolnují radu
• - prozánetl. mediátoru (bazické peptidy, TNF,
  PG, LT, cytokinu)
• - reaktivních O2 metabolitu
• - degradujících enzymu (napr. elastáza,
  kolagenáza)

Eo v dýchacích cestách
Uvolnení granul
Prímé poškození tkání Kontrakce hladkých
svalu Zvýšená permeabilita
? Eoz a Th2 do dýchacích cest
CHRONICKÝ ZÁNET
57
Eozinofilní granulocyty významný zdroj
biologicky aktivních látek
Krejsek et al. 2004
58
Eozinofil aktivacní faktory a produkty
Špicák et al. 2004
59
Epitel dýchacích cest

• Není pasívní bariérou, uvolnuje radu mediátoru
• Oxid dusnatý (NO), endotelin, metabolity kys.
  arachidonové, cytokiny, adhezívní molekuly
• Oxid dusnatý (NO)
• vysoce reaktivní látka
• tvoren z L-argininu syntetázami (3 typy)
• muže potlacovat tvorbu Th1 cytokinu
• Má potenciálne príznivé i nepríznivé úcinky u
  astmatu

60
(No Transcript)
61
Úloha epitelových bunek v alergickém zánetu
Krejsek et al. 2004
62
Autonomní nervová regulace tonu bronchiálního
svalstva
Špicák et al. 2004
63
Klinické manifestace Anafylaxe

• Bourlive se rozvíjející, život ohrožující reakce
  (bifázická)
• Alergická x Nealergická
• IgE non-IgE
• Etiopatogeneze
• - léky, - potraviny, - jed hmyzu
• - latex, - námahou navozená
• Terapie
• - zajištení vitálních funkcí
• - lékem 1. volby - ADRENALIN

Krejsek et al. 2004
64
Úloha žírných bunek pri anafylaxi
65
EPIDEMIOLOGIE
Predispozice není zjevná (vek, pohlaví,
rasa..) Potravinová anafylaxe je castejší u
atopiku Léková, hmyzí, idiopatická
nikoli Mortalita je vyšší u pacientu s AB
66
Nejcasteji postižené systémy
Kuže - pruritus, urtikárie, edém Dýchací systém
laryngo a bronchospazmus Kardiovaskulární systém
arytmie, hypotenze, šok, ischémie myokardu GIT
nauzea, krece, prujmy Kontrakce delohy
67
LÉCBA ANAFYLAXE
Lécba akutního stavu adrenalin (epinefrin),
ß-mimetika (salbutamol),antihistaminika,kortikoste
roidy Další terapie a prevence edukace, prukaz
alergika, pohotovostní balícek,
Anapen Imunoterapie alergenem blanokrídlý hmyz
68
(No Transcript)
69
Alergická rýma

• Je zánetlivé onemocnení nostní sliznice, jehož
  hlavními príznaky jsou
• - svedení nosní sliznice
• - kýchání
• - hypersekrece a obturace nosu
• - nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg.
  reakce
• v sekretu bazofily, v epitelu a
  subepiteliálne histiocyty
• Zjednodušene nos odpovídá bronchiálnímu systému
  bez hladké svaloviny
• Casto hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace
  AB - kompenzacní mechanizmy ???
• Až u ½ rinitiku AB koncepce
• ?
• one airway one disease

70
Klasifikace rýmy
Puvodní klasifikace rýmy
Špicák et al., 2004
71
(No Transcript)
72
Schematické znázornení vzniku nostních príznaku
alergen IgE
degranulace mastocytu
eozinofilní zánet
hyperaktivita nostní sliznice
nosní príznaky
alergeny nespecifické vlivy
kýchání svedení hyperreakce obturace
73
Alergická rinitida a incidence astmatu

• lécba alergické rýmy
• snížení rizika vzniku astmatu
• o 1/3 - 1/2
• ve srovnání s nelécenými pacienty
• Fuhlbrigge AL, Adams RJ The effect of treatment
  of allergic rhinitis on asthma morbidity,
  including emergency department visits. Curr Opin
  Allergy Clin Immunol. 2003 Feb3(1)29-32.
  Review

74
Atopický ekzém

• Synonyma neurodermatitis (1891), prurigo Besnier
  (1903), atopická dermatitis (1933), AEDS (atopic
  eczema dermatitis syndrome)
• nejcasnejší manifestace- 2.-6. mesíc, ale muže se
  objevit kdykoliv
• (charakteristický vývoj klinického obrazu )
• asi u 1/2 príznaky vymizí - ale muže se pozdeji
  znovu objevit sama nebo v kombinaci s
  respiracními projevy
• ? dermo-respiracní syndrom

75
Prevalence a incidence atopického ekzému stoupá

1. Forma kojenecká
2. Forma detská
3. Forma dospelá

76
Lokalizace kožních projevu v závislosti na veku
77
Patogeneze AD

• Presušená a citlivá pokožka
• Imunopatologie
• Autonomní nervová dysbalance
• Poruchy metabolizmu nenasycených MK
• Psychosomatické faktory

Špicák et al., 2004
78
Patogenetické mechanizmy AD
79
K predchozímu obr. Imunopatologie atopické
dermatitidy

• Iniciace atopické dermatitidy je charakterizována
  TH2 imunitní odpovedi v dermis a zahrnuje TH2
  bunky, atrakci eozinofilu, aktivaci B bunek a
  produkci IgE.
• Pozdeji jsou eozinofily a CD8 TH2 bunky v
  dermis odpovedny za casné kožní léze.
• Následné škrábání vede k indukci sekrece TNF-a
  and IFN-?. Spolecne s poškozením kuže indukovaným
  uvolnením toxických zánetlivých mediátoru z
  eozinofilu dochází v epidermis k prevaze sekrece
  IL-12 secretion z IDEC, což vede k zánetlivé
  reakci typu TH1.
• Následná chronická fáze

80
Diagnostická kritéria

• Nejsou jednoznacné kožní nebo laboratorní
  parametry
• Diagnóza je založena na tzv. velkých (atopická
  RA, chronický/relabující prubeh, pruritus,
  typická morfologie) a malých kritériích (nutná
  prítomnost 3 hlavních a 3 vedlejších)
• Z laboratorních nálezu hladiny IgE, eozinofilie,
  ECP

81
Astma bronchiale

• - jedno z nejbežnejších chronických onemocnení
  (postihujících cca 155 miliónu lidí na svete)
• - znacná heterogenita jak fenotypu
• 
  tak i patofyziologie
• - zvyšující se prevalence v posledních
  desetiletích
• (kolem 10-20 u detí a 5 u dospelých)

82
Definice astmatu (GINA 2002)

• je chronický zánet dýchacích cest, v jehož
  etiopatogenezi hraje významnou roli rada bunek
  (žírné bunky, eozinofily a T-lymfocyty) a jejich
  pusobku
• zánet zpusobuje pruvodní zvýšení pruduškové
  reaktivity, která vede k opakovaným epizodám
  pískotu pri dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku
  a kašle, prevážne v noci a casne nad ránem
• tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale
  promenlivou bronchiální obstrukcí, která je casto
  reverzibilní, at již spontánne ci po terapii

83
Anatomickým podkladem
84
(No Transcript)
85
Patologické rysy astmatu

• Charakteristickým rysem zánetu dýchacích cest je
  zvýšení poctu
• - aktivovaných eozinofilu
• - žírných bunek
• - makrofágu
• - T lymfocytu
• Paralelne s chronickým zánetlivým procesem
  probíhají procesy reparacní
• ?
• strukturální i funkcní zmeny - REMODELACE

86
Moderní pohled na patologický obraz astmatu
Leukotrieny C4, D4 E4
Barnes PJ
87
Zánet vs. remodelace tkání u astmatiku
88
Koncepce minimálního perzistujícího zánetu
Passalacqua et al. 2002
89
Nové paradigma patogeneze astmatu
90
Prestavba dýchacích cest remodeling

• destrukce rasinkového epitelu dýchacích cest
• edém bronchiální steny
• stimulace proliferace fibroblastu
• depozice kolagenu v lamina reticularis bazální
  membrány
• hypertrofie hladkých svalu
• hyperplazie pohárkových bunek

91
Subepitelové struktury

• ztluštení bazální membrány
• vyšší depozice extracelulární matrix pod epitelem
• depozice kolagenu I., III., IV., V. a VII.
  V retikulární membráne
• zvýšená depozice proteoglykanu (lumican,
  biblycan, decorin, fibromodulin, hyaluron,
  versica)
• tenascin (odráží aktivitu chronického zánetu)
• fibronectin

92
Patofyziologické a klinické dusledky

• u rady pacientu pak nemusí korelovat stupen
  remodelingu s bronchiální hyperreaktivitou
• remodeling muže korelovat s hladinou eozinofilu
  v periferní krvi, ale nekoreluje ani se stupnem
  bronchiální hyperreaktivity ani s délkou ci tíží
  astmatu
• pri delším prubehu zmen spojených s ukládáním
  kolagenu a fibronectinu se snižuje stupen
  bronchiální hyperreaktivity
• pokles FEV1 i pres lécbu
• není souvislost mezi ztluštením retikulární
  membrány a délkou trvání astmatu a poklesem FEV1
  u dospelých

93
Typy astmatu
Alergické astma
Nealergické astma
IgE-zprostredkované astma
IgE-nezprostredkované astma
94
Klasifikace tíže astmatu pred lécbou
OLA obtížne lécitelné astma
95
Klasifikace tíže astmatu pri lécbe
96
(No Transcript)
97
Kombinovaná klasifikace astmatu podle tíže a
úrovne kontroly
Klasifikace podle tíže Klasifikace podle úrovne kontroly
Intermitentní astma pod kontrolou
Lehké perzistující astma pod cástecnou kontrolou
Stredne težké perzistující astma pod nedostatecnou kontrolou
Težké perzistující astma
98
Metody vyšetrení

• Klinický obraz
• variabilní sezónní, diurnální, námaha
• dušnost, kašel, pískoty, rýma
• fyzikální vyšetrení normální, hyperinflace se
  zvucným poklepem, prodloužené exspirium, suché
  fenomeny, pulsus paradoxus, vtahování
  supraklavikulárních jamek, tiché plíce

99
Spirometrie

• stanovení dg, monitorace lécby, posudkové a
  preventivní úcely, predoperacní vyšetrení
• základní vyhledávací PEF (Peak Exspiratory
  Flow)
• index variability PEFnejvyšší-nejnižší x 100
• 0,5 x
  (nejvyššínejnižší)
• FVC, FEV1, FEV1FVC
• rozšírené spirometrie, krivka prutok-objem,
  bronchodilatacní a bronchoprovokacní testy,
  pulsní oxymetrie, rhinomanometrie

100
Bronchomotorické testy

• bronchodilatacní testy testy reverzibility
  bronchiální obstrukce
• salbutamol 200-400 ug, ipratropium 80 ug
• bronchokonstrikcní bronchiální hyperreaktivity
• histamin 1g na 100 ml fyziol. roztoku,
  metacholin, acetylcholin, adenosin-5- monofosfát,
  NaCl

101

• RTG
• normální, hyperinflace
• Bronchoskopie
• Endobronchiální biopsie submukóza
• Bronchoalveolární laváž fenotypicky se liší od
  periferní krve, exprimují CD69
• Indukované sputum
• hypertonický fyziologický roztok
• pocty eozinofilu ve sputu korespondují
  s bronchiálními biopsiemi, BAL

102

• ECP
• hodnoty odpovídaly symptomatickému skóre a
  neprímo úmerne PEF v indukovaném sputu
• signifikantní zánet 15 µg/l, kompemzované astma
  23 µg/l
• Merení kondenzátu vydechovaného vzduchu
• LTB4, cysteinylové leukotrieny, NO zvýšený u
  nelécených astmatiku, závisí na prutoku, cím
  nižší prutok, tím vyšší NO, proto konst. 50 ml/s
• Nízký NO u ciliární dyskinezy, cystické fibrózy,
  korelace s nálezy v biopsiích a s eozinofily ve
  sputu
• Krevní plyny

103
Potravinové alergie a intolerance
104
Potravinová alergie
Špicák et al., 2004
105
Prevalence a patogeneza

• Prevalence je 2-3 - duležitý vek pacienta (do 3
  let 4-8)
• Potravinové alergeny vejce, mléko, ryby, burské
  orechy, pšenice
• (krajové diference) zkrížená reaktivita
• Patogeneze selhání tolerance prícina rozvoje
  senzibilizace
• (klícové období do 1
  roku prvé setkání s Ag potravy)
• Klinické projevy
• Gastrointestinální projevy
• Orální alergické syndrom u pacientu
  precitlivelých na pyly
• 
  (patofyziologicy zkrížená alergie)
• Eozinofilní gastroenteropatie
• Kožní projevy,
• Respiracní projevy
• Anafylaxe

106
Alergie na léky a latex

• Léková alergie
  Nealergická lék. hypers.
• IgE mediovaná non-IgE mediovaná

• Aktivace komplementu
• (lok. anestetika, RTG látky)
• Neimunologicky mediované
• nežádoucí úcinky
• (aspirinová intolerance- blokáda
• 
  COX)

107
Epidemiologie
Rizikové faktory pro vznik lékové alergie
Casté reakce ATB, ASA, NSA, lokální anestetika,
RTG látky, .. Latex zdravotníci, spina bifida,
opakované operace (zkrížená
reakce s radou potravin latex fruit syndrom)
108
Alergie na jed blanokrídlého hmyzu - taxonomie
109

• U nás vcela, vosa
• Hlavní alergeny fosfolipáza A2, hyaluronidáza,
  kyselá fosfatáza, mellitin
• Patogeneze reakce na jed
• toxická reakce IgE-mediovaná
  non IgE-mediovaná
• Th - lokální ošetrení
• - podání adrenalinu (EPI-PEN)
• - specifická alergenová imunoterapie

110
Diagnostika alergických onemocnení

• Anamnéza rodinná, osobní, pracovní a sociální
• Fyzikální vyšetrení
• Alergologické kožní testy (prick-test,
  intradermální test)
• Epikutánní testy
• Laboratorní vyšetrení (stanovení celkového IgE,
  sIgE)
• Provokacní testy (provokacní, eliminacní)

111
Lécba

• Cíle
• potlacení akutního stavu
• prevence dalších atak
• redukce (bronchiálního) zánetu a asociované BHR
• eliminace alergenu (pokud lze)
• Léky
• Alergenová imunoterapie
• Bronchodilatancia (?? mimetika, anticholinergika,
  methylxantiny)
• Imunosupresiva (kortikoidy inhalacní,
  systémové)
• Další (antileukotrieny, antihistaminika, apod.)

112
Alergenová imunoterapie
Krejsek et al., 2004
113
Bronchodilatacní látky

• ?2 mimetika
• - selektivní ?2 agonisté
• albuterol (krátce pusobící)
• salmeterol, formoterol (dlouhodobe pusobící)

114
Anticholinergní látky
115
Methylxantiny

• Inhibuje enzym fosfodiesterázu a tak zvyšuje cAMP
• Redukuje intracelulární Ca2
• Pusobí hyperpolarizaci membrány, což snižuje
  aktivaci hladké svaloviny
• Snižuje infiltraci eozinofilu do epitelu

Eg. Theophylline (podobne jako kofein)
116
Kortikosteroidy

• inhibují vcestování zánetlivých bunek do místa
  alergické reakce
• blokují syntézu leukotrienu
• inhibují produkci cytokinu a aktivaci adhezních
  proteinu
• Zmenšují down-regulaci ?2 receptoru

117
Schéma pusobení kortikoidu na bunecné úrovni
Krejsek et al., 2004
118
Antileukotrieny

• - inhibitory 5-lipoxygenázy
• - antagonisté cysteinylových LT receptoru

eg. SINGULAIR (montelukast sodium) leukotriene
D4 receptor antagonist
119
Anti- IgE a další .