PATOFYZIOLOGIE VYBRAN

1
PATOFYZIOLOGIE VYBRANÝCH AUTOIMUNITNÍCH
STAVU

• Prednáška z patologické fyziologie
• 27.10.2004

2
Autoimunita a autoimunitní nemoci

• Autoimunita
• získaná imunitní reaktivita proti vlastním
  antigenum (self antigeny)
• Autoimunitní choroby
• autoimunitní odpoved?, která vede k poškození
  tkání (funkcní a morfologické zmeny)

3
Autoimunita

• Puvodní predstava -
• autoimunita nežádoucí
• fenomén
• horror autotoxicus
• bežný proces - odstranování vlastních antigenu
• (poškozených ci nevhodných)
• autoreaktivní klony T-ly
• 
  autoprotilátky

Krejsek et al., 2004
4
Tolerance vlastního (self tolerance)

• je specifická ztráta imunitní odpovedi na vlastní
  antigeny
• 3 hlavní mechanizmy
• a) Klonální selekce - eliminace autoreaktivních
  bunek
• b) Klonální anergie neodpovídavost
  autoreaktivních
• bunek
• c) Suprese - funkcní inhibice autoreaktivních
  bunek
• centrální tolerance x periferní tolerance

5
Pozitivní a negativní selekce T-lymfocytu v thymu
Krejsek et al., 2004
6
Klonální anergie
Krejsek et al., 2004
Necas et al., 2000
7
Tlumivé mechanizmy v periferii
Autoreaktivní lymfocyty udržovány v periferii v
reverzibilní anergii regulacními mechanizmy

• Ts lymfocyty
• Cytokiny
• idiotypové/antiidiotypové interakce

Necas et al., 2000
8
Mechanizmy narušení imunologické tolerance

• Genetická predispozice
• Nerovnováha mezi regulacními T-lymfocyty
• Apoptóza
• Zmena vlastního antigenu navázáním jiné molekuly
• Zkrížená reaktivita protilátky proti dvema
  antigenum, z nichž jeden je cizorodý a druhý
  vlastní
• Polyklonální aktivace B-lymfocytu
• Zprístupnení sekvestrovaného vlastního antigenu

9
(No Transcript)
10
GENETICKÁ PREDISPOZICEAssociace nekterých
vybraných autoimunitních nemoci s HLA
Onemocnení HLA
Riziko Ankylozující spondylitis
B27 90 Reiteruv syndrom
B27 36 SLE
DR3
15 Myastenia gravis DR3
2.5 IDDM
DR3/DR4 25 Psoriasis vulgaris
DR4 14 Sclerosis
multiplex DR2
5 Revmatoidní artritis DR4
4 srovnání incidence onemocnení u
pacientu s daným HLA typem a pacientu bez tohoto
typu HLA antigenu
11
NEROVNOVÁHA MEZI T-LYMFOCYTY

• Primární odpoved? je asociována s predominancí
  Th1 nebo Th2 cytokinu
• polarita Th1 a Th2 ? autoimun. patogeneze
• Pr. V tehotenství (prevaha Th2 cytokinu)
• Th1 autoim. nemoc RA se zlepšuje
• Th2 autoim. nemoc SLE se zhoršuje

Krejsek et al., 2004
12
MOLEKULÁRNÍ MIMIKRY

• Role mikrobiálních ci virových antigenu
• identické ci podobné hostitelským bunkám
• ?
• reakce proti vlastním tkáním stejným efektorovým
  mechanismem, který sloužil k odstranení patogenu

Krejsek et al., 2004
13
Zkrížená reaktivita Pt u revmatické horecky po
infekci Streptokokem proti Ag srdecní svaloviny
14
(No Transcript)
15
DOSTUPNOST NORMÁLNE SKRYTÝCH ANTIGENU

• Autoantigeny jsou oddeleny od autoreaktivních
  T-lymfocytu prostrednictvím funkcne-anatomických
  bariér
• ocní cocka
• po poranení, infekci - tvorba IgG (event. IgA)
  protilátek, vazba s Ag, fixace komplementu,
  stimulace lymfocytu
• ?
• zánetlivá odpoved?
• za nejakou dobu (2 týdny až roky)
• ?
• sympatická oftalmie druhého oka
• Krevne-mozková bariéra (MBP), mikroprostredí
  mužských pohlavních žláz...

16
ZVÝŠENÁ EXPRESE MHC II. TRÍDY

• Pr.
• Pankreas - ? bb u zdravých - nízké hladiny I.
  trídy
• (žádné MHC II. trídy)
• -?? bb u IDDM - zvýšená
  exprese MHC I. i II.
• trídy
• podobne štítná žláza
• ? Ag II. trídy norm.
  exprimují jen APC
• senzitizace Th lymfocytu k
  peptidum (št. žlázy, pankreatu)
• aktivace B-ly nebo
  Tc - ly senzitizace TDTH-ly

17
POLYKLONÁLNÍ AKTIVACE B-LYMFOCYTU

• Typická pro nekteré bakterie a viry
• (G- bakterie, CMV, EBV)
• indukce nespecifické polyklonální aktivace
• B-lymfocytu exprimujících IgM v absenci
  TH-ly
• (obcházení T - bunek)

18
DYSREGULACE IDIOTYPOVÉ SÍTE
Idiotyp antigenní determinanty asociované s
vazebným místem Pt, jedinecné pro všechny Pt
produkované stejným klonem B bunek
19
Imunopatologické reakce
20
Reakce II. typu - cytotoxická

• Zprostredkovaná protilátkami IgG, vzácne IgM
  namírenými proti antigenum na membráne (casto
  krevních bunek Ery, Leu, Tromb)
• 3 mechanizmy cytotoxicity
• Pt zprostredkují cytotoxické pusobení bunek
  mechanizmem ADCC (bunecná cytotoxicita závislá na
  Pt)
• Pt cytolytické indukují lýzu bunky aktivací
  komplementu klasickou cestou
• Opsonizacní Pt usnadnují fagocytózu cílových bunek

Necas et al., 2000
21
Autoimunitní hemolytická anémie
22
Reakce III. typu zprostredkovaná imunokomplexy

• zpusobena protilátkami IgG nebo IgM, které se
  vážou na zevní nebo vnitrní antigen za tvorby
  imunokomplexu
• jsou fyziologicky odstranovány fagocytózou,
  ukládají-li se v cévní stene ci extravaskulárne
• ?
• zánetlivá reakce vede až ke tkánové
  nekróze
• Antigeny mohou být
• Endogenní napr. DNA u SLE
• Exogenní alergeny rostlinné, plísne, bakter.
  infekce..

23
Precitlivelost pozdního typu (IV)

• bunkami zprostredkovaná reakce, Základem je
  aktivace pomocných T-lymfocytu cizorodými
  antigeny (na APC)
• ?
• uvolnené cytokiny zpusobí nahromadení
• makrofágu
• ?
• ty produkují další mediátory
• Muže vést k vytvorení granulomu
• jako výraz chronické stimulace T-
• lymfocytu a makrofágu

24
Poškození zpusobené antireceptorovými
protilátkami (V. typ)

• Jiným príkladem je vytvorení protilátky proti
  bunecnému receptoru
• Protilátka muže blokovat jeho funkci
• (napr. u myastenia gravis)
• Protilátka muže naopak receptor stimulovat
• (napr. u Gravesovy-Basedowovy choroby)
• Nejde primárne o poškození morfologické, ale
  spíše funkcní

25
Autoimunitní choroby

• Lze rozdelit na 2 velké skupiny
• a) orgánove-specifické
• imunitní odpoved?je namírena proti cílovému Ag
  jednoho orgánu (žlázy) - manifestace potíží je
  obvykle omezena na tento orgán
• bunky cílového orgánu mohou být poškozeny
• prímo humorálním nebo bunkami zprostredkovaným
  mechanizmem
• protilátky mohou stimulovat nebo blokovat
  normální funkci
• b) systémové (orgánove-nespecifické)

26
Akutní infekce a autoimunitní nemoci
U nemocných, kterí prodelali strevní infekci
(Salmonela, shigella, Yersinie)
? reaktivní artritida (predisponuje
prítomnost HLAB27) Též u nemocných s m.
Bechterev (ankylozující spondylitidou) ?
prezentovány Ag odvozené od stresových proteinu
Krejsek et al., 2004
27
Revmatoidní artritis - patogeneze

• Bežné onemocnení (1 populace), ženy 40-60 let
  (Ž/M 31)
• Hlavním tercem imunopatologické reaktivity
  synoviální membrána (hyperplastická,
  vaskularizovaná a infiltrovaná zánetlivými
  bunkami
• Genetická predispozice (HLA DRB) molekulové
  mimikry (napr. EBV)

Krejsek et al., 2004
28
Revmatoidní artritis - patogeneze
Krejsek et al., 2004
29
RA je provázena poškozením kloubu mechanizmy

• Eroze jsou spojeny s tvorbou proliferujícího
  pannu
• Zesílená exprese adhezních molekul na endoteliích
  cév vede k akumulaci neutrofilu (proteolytické
  enzymy
• Ukládají se imunitní komplexy na povrchu kolagen.
  vláken a chondrocytech
• ?
• rozkládají pojivovou tkán
• autoPt (revmatoidní faktory) - reaktivní s
  determinantami v Fc oblasti IgG
• klasický RFIgM autoPt, váže norm. cirkulující
  IgG za tvorby IgM-IgG komplexu
• depozice v kloubech
  aktivace komplement. kaskády

30
Ankylozující spondylitida (Bechterevova nemoc)

• Postihuje zejména muže
• Postižena páteru, intervertebrální,
  kostovertebrální a sakroiliakální klouby, príp.
  korenové klouby (rizomelická forma) a klouby
  periferní (periferní forma)
• Tesná asociace s HLA-B27
• Pestrý obraz usury, dekalcifikace, syndesmofyty,
  ankylóza (ztuhnutí v kyfózním postavení), entézy
• Mimokloubní projevy uveitis (iritis),
  perikarditis, uretritis, restrikcní porucha plic

Folsch et al., 2003
31
Systémový lupus erythematodes (SLE)

• Typicky u žen 20-40 let, Ž/M 91
• variabilní príznaky (horecka, slabost, artritis,
  kožní projevy, ledvin. dysfunkce..)
• autoPt proti složkám jaderného aparátu (ANA-
  AntiNuclear Antibodies)
• komplexy AgPt ve tkáních (ledvin. glomeruly - sy
  drátených klicek)
• excesívní aktivace komplementu (C3a, C5a)
• zvýš. exprese C receptoru na neutrofilech
• neutropenie
  vaskulitis

Krejsek et al., 2004
32
SLE - myší linie MRL/lpr/lpr

• Defektní fas gen (produktem je membrán.
• receptor TNF
  rodiny)
• norma Fas protein ligand
• apoptop. smrt Fas bunek
• (nezbytné pro smrt hyperreaktivních perif. CD4
  lymfocytu)
• patologicky pocet
  autoimunitní pošk.

33
Sklerodermie

• Difúzní onemocnení pojivové tkáne postihující
  kuži a nekteré vnitrní orgány (nadprodukce
  kolagenu v pojiv. tkáních) s fibrotickou
  sklerotizací periferních a viscerálních cév
• 2 formy - lokální (kuže) - casto CREST syndrom
• (calcinosis, Reynaud.
  fenomen, esofag. dysfunkce,
• sklerodaktylie,
  teleangiektazie)
• - systémová (vnitrní org.,
  cévy)
• Pt proti topoisomeráze I (Scl-70), proti RNA
  polymeráze III
• Pt proti centromere (u CREST)

34
Polymyositis, dermatomyositis

• Zánetlivé onemocnení svalu a kuže
• svalové postižení - slabost prícne pruh. svalu
  (progrese od DK k HK, proximální svalstvo),
  atrofie, napetí, otok, svalové kontraktury
• kožní postižení - raš (tmave cervené skvrny nad
  kostními výcnelky), otok kolem ocí, hyperémie a
  teleangiektázie kolem nehtových lužek apod.
• casto paraneoplastický syndrom

35
Myastenia gravis

• Prototyp autoimunitní choroby zprostredkované
• protilátkami vážícími se na receptory jako
  antagonisté
• to brání prenostu signálu pres nervosvalovou
  ploténku

36
Myastenia gravis - patogeneze

• casto ve spojitosti s hyperplazií thymu nebo
  thymomem
• autoprotilátky proti acetylcholinovému receptoru
• castá asociace s jinými autoPt a autoimunitními
  nemocemi
• Príznaky
• Ochablost svalu pri poruše nervosvalového prevodu
  (v klidu normální, pri opakované cinnosti
  slábnou), casto nejprve proximálne (hlava,
  hrudník)
• nekolik podjednotek (Eatonuv-Lambertuv sy)
• Th látky blokující cholinesterázu, thymektomie,
  imunosuprese

37
Sclerosis multiplex

• Postižení CNS
• Prevalence 11000, maximum mezi 20-40 lety
• silný genet. podklad x vlivy
  prostredí
• 
  (severní polokoule)
• Autoantigeny MBP, MAG, MOG, PLP
• autoreaktivní T-ly ? zánetlivé léze podél
• myelinových
  pochev
• (perivaskulární
  infiltráty plaky)
• 
  ?
• destrukce myelinu
  a axonální transsekce (zpretrhání)
• Po ukoncení akutní fáze zánetu cástecná
  remyelinizace ze zachovaných oligodendrocytu
• Prubeh variabilní svalová slabost, parestézie,
  nekoordinovanost pohybu (mozecek), poruchy zraku
  apod.

38
Krejsek et al., 2004
39
Sclerosis multiplex patogenetické mechanizmy
Krejsek et al., 2004
40
Autoimunitní anémie

• Perniciózní anémie
• autoPt
• - proti parietálním bunkám HK ATPázová
  pumpa
• - vnitrnímu faktoru - vstrebávání vit. B12
  
• 
  (dusledkem autoimunitní gastritidy typu A)
• Autoimunitní hemolytická anémie
• autoPt proti RBC antigenum
  komplementem indukované poškození membrán nebo Pt
  spouštená fagocytóza ery
• Léky-indukovaná hemolytická anémie
• penicilin, methyldopa interagují s ery- bunky se
  stávají Ag

41
Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer)

• Patogeneze
• - nedostatek vnitrního faktoru, bez kterého se
  nevstrebává vitamín B12 privedený potravou
• následek poruchy syntézy DNA zejména v
  bunkách s rychlou obmenou (kostní dren, sliznice
  GIT)
• ?
• Pt proti parietálním bunkám
• žaludecní sliznice
• proto atrofie žaludecní sliznice a
• achlorhydrie

Folsch et al., 2003
42
Klinický obraz

• Anémie - vzniká pomalu únava, slabost,
  spavost, palpitace, dušnost,
• nechutenství, pálení
  jazyka
• Neurologická symptomatologie dnes vzácneji -
  parestézie koncetin,
• poruchy hlubokého cití,
  areflexie s ataxií apod.
• Laboratorne makrocytární anémie
• kostní dren
  hyperplastická
• - erytropoeza - megaloblastová s
  posunem k méne zralým
• 
  elementum s modrou plazmou (tzv. modrá dren)
• - granulocyty - obrovské
  metamyelocyty a tycky
• - megakaryocyty jsou
  hypersegmentované
• Achlorhydrie - rezistentní na histamin
  

43
Autoimunitní hemolytická anémie s tepelnými
(chladovými) protilátkami
patrí k nejduležitejším hemolytickým anémiím -
autoprotilátky proti Ag membrány Ery
? prícina zkráceného
prežívání erytrocytu etiopatogeneze porucha
imunologické tolerance Pt tepelné (chladové) -
prukaz Coombsovým testem
prímý
neprímý
44
Polékové hemolytické anémie
Léky nekdy mohou vyvolat tvorbu protilátek vedou
ke zvýšenému odbourávání vlastních erytrocytu u
nemocného 3 typy mechanizmu haptenový
(penicilinový typ) imunokomplexový
autoprotilátkový Th prerušení podávání techto
léku
45
Goodpasteruv syndrom

• Relat. vzácný, postihuje predevším mladší muže
• casto navazuje na virovou infekci
• vznikají autoPt proti bazální membráne (typ IV
  kolagenu)
• váží se na membrány ledvin. glomerulu a plicních
  alveolu
• aktivace komplementu - prímé celulární poškození
• Klinický obraz
• - anémie (hypochromní mikrocytární - ztráty Fe
  hemoragiemi)
• - krvácení do plic s dušností
• - rychle progredující glomerulonefritis
• Th kortikoidy, plazmaferéza

46
Patogeneze thyreopatií
Folsch et al., 2003
47
Gravesova-Basedowova choroba
- jedna z nejcastejších forem hypertyreózy (asi
70) - ženy jsou postiženy asi 5x casteji -
etiologie autoimunitní s tvorbou abnormálních
protilátek
? trvalá hypersekrece
tyreoidálních hormonu - 3 kategorie
antityreoidálních protilátek
48
Klinický obraz

• dán nadbytkem tyreoidálních hormonu
  autoimunitním poškozením dalších orgánu
• klasicky struma, tachykardie, exoftalmus
• hypermetabolický syntrom
• K (kuže) - teplá, opocená (u neurotiku
  studená). Vlasy
• rídké, vypadávají, nehty
  se štepí
• L (labor)- celková výkonost ? únavnost,
  svalové atrofie
• M (metabol. projevy) - úbytek váhy, zrychlená
  strevní
• motilita, zhoršená
  resorpce z GIT
• N (nervové a psychické príznaky) - jemný
  tres, nespavost, neklid,
• nervozita, myšlenkový
  trysk,
• O (obehové p) - tachykardie, ? MV ?
  hypercirkulacní syndrom
• P (protruze) - príznaky endokrinní
  orbitopatie

49
(No Transcript)
50
Hashimotova thyroiditis

• autoimunitní onemocnení postihující prevážne ženy
• - prokázána vazba na HLA (HLA-DR5, DR-3)
• podkladem
• lymfocytární infiltrace štítné žlázy
• Pt proti thyreoidálním Ag (thyreoglobulin,
  thyroid peroxidáza), senzitizace lymfocytu
• - príznaky struma, poruchy funkce
  (euthyreoidismus, hyper- , hypo-)
• Th náhrada hormonu pri hypothyreoidismu

51
Diabetes mellitus I. typu
Krejsek et al., 2004
52
Diabetes mellitus I. typu klinické poznámky

• Vyskytovat se muže v kterémkoliv veku (nejenom u
  detí)
• LADA (latentní imunitní diabetes dospelých)
  pomalý prubeh
• 
  ?
• doporucuje se neužívat termín juvenilní
  IDDM
• Th rekombinantní lidské inzulíny
• kontinuální monitorování glykémie a
  podávání inzulínu
• transplantace pankreatu?

53
Sjögrenuv syndrom

• Charakteristická lymfocytární infiltrace
  exogenních žláz a porucha jejich funkcí (sicca
  sy)
• Mohou být i poruchy vnitrních orgánu
• Kombinace faktoru genetických s vlivy zevního
  prostredí

Folsch et al., 2003
54

• 2 formy primární Sjögrenova choroba
• - sekundární pri jiné autoim.
  nemoci
• Klinický obraz
• Zánet slinných žláz (suchost v ústech)
• Zánet slzných žláz (pocity pálení oka,
  svetloplachost )
• Extraglandulární príznaky (leukopenie, kožní
  zmeny, kloubní, plicní apod.)