Metabolik Hastaliklarla Iliskili Nefrolitiasis

1
Metabolik Hastaliklarla Iliskili Nefrolitiasis

• Dr. Hülya Maras

2
Metabolik Hastaliklarla Iliskili Nefrolitiasis

• Ortak özellikler
• Semptomlarin erken baslamasi
• Aile öyküsü
• Tubuler bozukluklar
• Bilateral, multiple, tekrarlayan taslar
• Nefrokalsinozis

3
Metabolik Hastaliklarla Iliskili Nefrolitiasis

• Extrarenal tutulum nedeniyle yüksek morbidite ve
  mortalite
• Primer hiperoksalüri tip 1 Karaciger-böbrek
  nakli gerektirir.
• Lesch-Nyhan sendromu Self mutilasyon
• Fosforibozil Pirofosfat Sentaz Süperaktivitesi
  Mental retardasyon
• Sadece tekrarlayan tas ile prezente olanlar
• Sistinüri
• Ksantin eksikligi
• Adenozin fosforibozil transferaz eksikligi

4

• Diger metabolik hastaliklara sekonder
  nefrolitiasis olabilir
• GSD tip 1
• Fankoni sendromuna yol açan metabolik
  hastaliklar Nefropatik sistinozis, tirozinemi
  tip 1, fruktoz intoleransi, Wilson hastaligi,
  Solunum zinciri bozukluklari

5
Metabolik Hastaliklarla Iliskili Nefrolitiasis

• Teshis
• Kristal incelemesi
• Biyokimyasal analiz
• DNA çalismalari
• Tedavi
• Hidrasyon
• Spesifik tedaviler

6
Giris
Prezentasyon ve patolojiye göre dogumsal metabolik hastaliklarla iliskili nefrolitiazis Prezentasyon ve patolojiye göre dogumsal metabolik hastaliklarla iliskili nefrolitiazis
Metabolik hasarin kendisine bagli nefrolitiazis Sekonder metabolik hasara bagli nefrolitiazis
Nefrolitiazis genelde ilk/erken semptomdur Hastaligin seyrinde nefrolitiazis gelisir
Primer hiperokzalüri tip 1 ve 2 GSD tip 1
Sistinüri Sekonder Fankoni sendromu tedavisinde
Pürin, pirimidin metabolizma bozukluklari
7
Primer Hiperoksalüri (PH)

• Basit bir tas düsmesinden yaygin sistematik
  okzalozise kadar genis bir yelpazede kendini
  gösterebilir.
• PH1 ve PH 2 ile ilgili iki enzim tanimlanmistir
  alanin glyoxylate aminotransferaz (AGT) ve
  glyoxylate reduktaz/hidroksipiruvat reduktaz
  (GR/HPR).
• PH1 ve PH2 disinda hastalar da tanimlanmistir.
• Bununla beraber PH1 en sik ve zor formudur.

8
PH 1 epidemiyolojisi

• PH1 otozomal resesif bir hastaliktir (Avrupada
  sikligi 120 000 canli dogum/yil)
• Hepatik peroksizmal, piridoksal fosfat bagimli
  enzim olan AGT eksikligi nedeniyle gelisir.
  Okzalat asiri üretimine yol açar. AGT aktivitesi
  ya yoktur ya da mitokondriye yanlis
  yönlendirilmistir. Okzalatin suda çözünürlügü az
  oldugu için üriner sistem iliskili semptomlarla
  kendini gösterir.

9

• Idrar okzalati 0,4 mmol/lyi geçtiginde ve
  özellikle idrar kalsiyum düzeyi de yüksekse (4
  mmol/l) monohidrat kalsiyum okzalat kristalinin
  olusumna yol açar.
• Semptomlarin ortaya çiktigi ortanca yas 5-6.
  yaslardir. Son dönem böbrek yetersizligi
  (ESRD)hastalarin yarisinda 25-40 yas arasinda
  gerçeklesir. Avrupada PH1 ESRDli çocuklarin lt
  0,5ini olustururken, akraba evliliginin yüksek
  oldugu toplumlarda bu oran 10-13tür

10

• GFR hizi azaldikça (lt30-50 ml/dk/1,73 m2),
  karacigerden devam eden okzalat yapimina ragmen
  böbreklerden atilimi azaldigi için sistemik
  tutuluma yol açar (okzalozis).
• Bu durumda kemikler az çözünen okzalat havuzu
  için asil kompartmani olusturur.

11
PH Tip 1in teshisi

• Ph1 bes farkli sekilde prezente olabilir.
• Erken nefrokalsinoz ve böbrek yetersizligi ile
  seyreden infantil form.
• Tekrarlayan ürolitiazis ve ilerleyici böbrek
  yetersizligi ile çocukluk ve ergenlikte prezente
  olan form.
• Ergenlikte ara sira olan tas pasajlari ile
  seyreden geç baslangiçli form.
• Post-transplantasyon sonrasi tekrarlamayla ortaya
  çikan form.
• Aile hikayesi olan pre-semptomatik form.

12
PH1- Teshis

• Kristallerin infrared spekstroskopi ile
  belirlenmesi ve kuantifikasyonu yapilmaktadir.
• Fransada monohidrat kalsiyum okzalat taslari
  (whewellite) tüm taslarin 4-5ini olusturur ve
  çogu PH1e baglidir.

13
PH1- Teshis

• Normal GFR varken hiperokzalüri (idrar okzalat
  0,5 mmol/1,73 m2/24 saat) ve hiperglikolüri
  (idrar glikolat gt 0,5 nmol/1,73 m2/24 saat) PH 1
  için anlamlidir.
• Spot oxalat/kreatinin degeri (mmol/mmol) dogumda
  0,2 5 yasinda 0,14 10 yasinda 0,085 ve 16
  yasinda 0,06dir.

14
PH1- Teshis

• Fenotipi iyi tanimlanmis hastalarda etnik gruba
  yönelik en sik rastlanan mutasyonlar taranabilir.
  
• Mutasyon analizi teshisteki yerinden bagimsiz
  olarak piridoksin cevabi, kompleks enzim fenotipi
  ve bazen klinik seyir hakkinda bilgi verir.
• Atipik bir prezentasyonda kesin teshis için
  karaciger dokusunda AGT aktivitesi ölçümü
  gerekebilir.

15
PH 1 Tedavisi

• Teshis kondugunda veya süphelenildiginde
  konzervatif yöntemler hemen baslatilmalidir.
• Amaç kalsiyum okzalatin idrarda çözünürlügünü
  arttirmak ve okzalat üretimini azaltmaktir.
• Bol sivi alimi (2-3 L/m2)
• Kalsiyum okzalat kristalizasyonu engelleyen
  inhibitörler, sitrat (potasyum sodyum sitrat
  100-150 mg/kg/gün) veya fosfat (ortofosfat 20-60
  mg/kg/gün) tedavide kalsiyum absorbsiyonunu ve
  hiperkalsiüriyi engellemek için sarttir.

16
PH 1 Tedavisi

• Diüretik tedavisi dikkatli verilmelidir.
• Furosemid idrar çikisini arttirirken kalsiüriyi
  de arttirir. Bununla beraber tiazid diüretiklerin
  diüretik etkisi azken, kalsiüriyi daha belirgin
  azaltirlar.
• Diyetteki okzalatin azaltilmasinin hastalik
  üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

17
PH 1 tedavisi

• Piridoksin sensitivitesi (üriner okzalat
  atiliminin gt30 azaltilmasi) PH 1 hastalarinin
  10-30unda bulunulur. Bu nedenle idrar
  okzalatina göre 5-10 mg/kg gün dozla test
  edilmesi gerekir.
• Piridoksin tedavisine cevap ESRD gelisimini
  engelleyebilir veya erteleyebilir.
• Gly 170 Arg veya Phe 152 Ile mutasyonu homozigot
  pozitif olan hastalar piridoksine genelde iyi
  cevap verir.

18
PH 1 tedavisi

• Tas tedavisinde açik ya da perkütan cerrahiden
  kaçinilmalidir, çünkü renal lezyonlar GFRyi
  degistirecektir. Üretereskopi kullanimi ve
  üreteral J stent kullanimi çok yardimcidir.
• Seçilmis hastalarda ESWL faydalidir. Ancak
  nefrokalsinozis vakalarinda parenkimal kristal
  depozitlerinin oynatilmasi parenkimal yaralanmaya
  neden olabilir.

19
PH 1 tedavisi

• ESRDye ulasan hastalarda konvansiyonel
  hemodiyaliz uygun degildir devamli okzalat
  üretiminin üstesinden gelinemediginde sinirli
  endikasyonlari vardir
• PH 1 tanisi kesinlesmediyse
• Infantil okzalozisi olup organ naklini bekleyen
  küçük çocuklarda
• Karaciger nakli öncesi ya da sonrasinda
  vücuttaki okzalati azaltmak için böbrek nakli
  hazirliginda
• Izole böbrek veya böbrek-karaciger naklinde
  yüksek okzalat yükü varsa ve optimal renal
  fonkisyonlar henüz saglanmadiysa
• Çok yasli hastalarda tek alternatif diyalizse
• Gelismekte olan ülkelerde organ naklinin olmadigi
  durumlarda

20
PH 1 tedavisi

• Karaciger nakli hem gen tedavisi hem hem enzim
  replasman tedavisidir. Gerekli enzimi uygun
  organda (karaciger), hücrede (hepatosit) ve
  intraselüler kompartmanda (peroksizom) eksik olan
  enzimi saglar.
• Organ replasmaninin amaci endojen okzalat
  sentezini azaltarak ve asil ya da transplante
  böbrek ile okzalat klirensini azaltarak pozitif
  tüm vücut yükünden negatife geçmektir.

21
PH 1 tedavisi

• En iyi tecrübe kombine böbrek-karaciger nakli ile
  saglanmistir.
• Karaciger naklini takiben böbrek nakli de yerel
  tecrübelere göre akilda tutulmalidir (prospektif
  bekleme süresi hastanin hayat kalitesini ve sag
  kalimini etkiledigi durumlarda).
• Organ naklinin ömür boyu riskleri olmadan,
  kusurlu enzim aktivitesini saglamak için kimyasal
  saperon veya hepatosit transplantasyonu veya
  rekombinant gen terapisiyle ilgili çalismalar
  gelecek için ümit vermektedir.

22
PH tip 2

• PH2 50 den daha az hastada dokümente edilmistir
  ve lenfosit ve karacigerde GR/HPR aktivitesinin
  eksikligi ile karakterizedir. Otozomal resesif
  kalitildigiyla ilgili kanit vardir, kromozom 9cen
  üzerinde lokalizedir.
• Baslangiç medyan yasi 1-2. yaslardir ve
  prezentasyon hematüri ve obstrüksiyonla seyreden
  ürolitiais (whewellite) olmaktadir. Ancak tas
  olusturma aktivitesi PH1e göre daha düsüktür.
  Çocukluk zamaninda GFR genelde korunur, sistemik
  tutulum nadirdir.

23
PH 2

• Hiperglikolüri olmadan hiperokzalüri durumunda,
  özellikle AGT aktivitesi normalse PH2den
  süphelenilmelidir.
• Biyokimyasal olarak l-glycerate atilimi ile
  karakterize olmasina ragmen kesin tani DNA
  analizi ve en sik mutasyonun taranmasini
  (c.103delG) gerektirir.
• ESRD 23-50 yas arasinda 12 oraninda görülür.
• Tedavide sivi destegi, kristalizasyon
  inhibitörleri ve komplikasyon önlenmesi gibi
  destek tedavisinden olusur.
• Bazi hastalarda böbrek nakli yapilmistir ancak
  hiperokzalüri ve l-glycerat atilimi siklikla
  tekrarlamistir.

24
Amino asid metabolizma bozukluklari

• Aminoasidlerin tubuler reabsorbsiyonu yaklasik
  99dur. Yani global klirensi 0,5-2,5 ml/dkdir.
• Aktif Na transportuyla ilskili olarak aktif trans
  tubular transportu kullanir.
• Tubular transport tek bir aminoaside (glisin,
  histidin) veya bir grup aminoaside (ör sistin,
  lizin, ornitin, arjinin) spesifik olabilir.

25

• Aminoasit reabsorbsiyonuyla ilgli fizyolojik
  varyasyonlar olabilir
• Fizyolojik immaturite (ilk alti ayda
  iminoglisinüri, sistinüri-lizinüri)
• Sirkadyen ritm (gün içinde veya her ögün sonrasi
  artmis üriner eliminasyon

26
Fankoni Sendromu

• Proksimal tubuler disfonksiyonunda
  hiperaminoasidüri (baslica histidin, glisin,
  serin, alanin, glutamin) ile beraber glukoz,
  fosfat, bikarbonat, potasyum, kalsiyum, ürik
  asit, karnitin vb.. atilimi artmistir.
• Nefrolitiasis veya nefrokalsinozis
  hiperkalsiüriye veya iyatrojenik hiperkalsiüriye
  neden olan konzervatif tedavilere (fosfat, Vit D)
  bagli olabilir.

27

• Fankoni sendromu primer veya metabolik
  hastaliklara sekonder olabilir
• Sistinozis (sistinozin)
• Tirozinemi tip 1 (fumarilasetoasetat hidrolaz)
• Fruktoz intoleransi (fruktoz 1,6 bifosfat
  hidrolaz)
• Wilson hastaligi (copper transporting P type
  ATPase, ATP7B geni)
• GSD Tip 1 (glukoz 6 fosfataz)
• Solunum zinciri bozukluklari
• Fankoni Bickel sendromu(GLUT 2)
• LPI (SLC 7A7 geninde kodlanan y?LAT 1proteini)

28
Sistinüri

• Sistinüri rekürran nefrolitiazise yol açan
  otozomal resesif kalitimli bir hastaliktir.
• Prevelansi 1/2500-1/100 000 arasindadir.
  Fransada çocuklardaki böbrek taslarinin
  4-8inden sorumludur.
• Proksimal tübül ve ince barsakta dibazik
  aminoasitlerin epitelyal transportu bozulmustur
  (sistin, ornitin, arginin, lizin).

29
Sistinüri

• Düsük çözünürlülügünden dolayi normal veya düsük
  pHda üriner çökeltiye ve tas olusumuna neden
  olan sadece sistindir (1 mmol250 mg).
• Örnegin pH 7 iken sistin çözünürlügü 1 mmol/l,
  7,5 iken 2mmol/ldir.

30
Sistinüri

• Tip A hastaligi (45) heterozigotlarin
  etkilenmedigi ailelerde görülür ve kromozom
  2p21deki SLC3A1 mutasyonuyla olusur.
• Tip B (53) kromozom 19q12-13teki SLC7A9
  mutasyonuyla olusur ve heterozigotlarda dibazik
  aminoasidüri görülür.
• Tip AB (2) her gende bir mutasyon vardir.

31
Sistinüri

• Bazi hastalarda erken yasta geyik boynuzu
  (staghorn) taslar olusabilirken bazi hastalarda
  hayatlarinin ikinci, üçüncü dekadlarinda ilk
  taslari olusabilir.
• Ancak tas olusumu idrar aminoasit atilimiyla
  orantili degildir. Bazi bebeklerde geçici renal
  bozuklukla seyreden sistinürinin siddetli bir
  formu gözükse de 2-4. yillarda kismi düzelme
  görülebilir.
• Bu durum postnatal böbrekte SLC3A1 mRNAnin fetal
  böbrege göre artmis ekspresyonundan
  kaynaklanabilir.

32
Sistinüri

• Hayatin ilerleyen dönemlerinde fenotip erkek
  hastalarda daha agirdir.
• Uzun dönemde tedaviye uyumsuz bazi hastalarda
  renal fonksiyonlar bozulabilir ancak bu durum
  nefrokalsinozdan dolayi degil, tekrarlayan
  obstruksiyon ve enfeksiyon ataklarindan
  kaynaklanmaktadir.

33
Sistinüri

• Sistinüri hexogonal kristallerin veya tasin
  bulunmasiyla ve artmis idrar sistin seviyeleriyle
  tani konulabilir.
• Idrar aminoasitlerinin kantitatif
  degerlendirilmesi ile
• artmis sistin seviyeleri
• (gt100 mmol/cr (Nlt30)) ile
• beraber diger dibazik
• aminoasitlerin atilimi
• görülür

34
Sistinüri

• Gebelikte 3. trimestirda kolon duvarinda yüksek
  oranda sistin bulunmasindan dolayi hiperekoik
  kolonun görülmesi sistinüri için anlamlidir.
• Sistin taslari ESWLye dirençlidir ve tas
  çikartilmasi için perkütan ya da açik cerrahi
  tercih edilir.
• Seçilmis hastalarda perkütan nefrostomi ile
  beraber in situ bikarbonat ve n-asetil sistien
  infüzyonu tasi çözebilir.

35
Sistinüri

• Medikal koruyucu tedaviler gece ve gündüze iyi
  yayilmis yüksek sivi alimi (1,5-2 lt/m2)
• Sodyum kisitlamasi (Na ile aminoasit degisimi)
• Oral potasyum sitrat veya sodyum bikarbonat ile
  idrar alkalinizasyonu
• Metionin kisitlamasi için düsük proteinli diyet
  (yumurta, balik, et, peynir)

36
Sistinüri

• Bu önlemler yetersizse, rekürran tas olusumunu
  engellemek veya olusmus taslari çözmek için
  alfa-merkapto-propionil glisin (tiopronin 20
  mg/kg/g) veya penisilamin (20 mg/kg/g)
  kullanilabilir (özellikle sistin atilimi
  3mmol/günü geçince sistin gruplari ile yüksek
  çözünürlüklü disülfid olusumunu saglar. Bu
  bilesikler sistinden 50 kat daha çözünürdür).

37
Sistinüri

• Bu hastalarin takibinde idrar hacmi (hedef
  dansitelt1010), idrar pH (hedef pH7,5-8), idrar
  serbest sistin konsantrasyonu (lt1mmol/l veya lt100
  µmol/mol kreatinin), renal USG, idrar sodyumu
  (sodyum alimini tahmin etmek için) ve kristal
  hacmi kullanilir (hedef lt3000 µm3/mm3).
• Tedavi bireyseldir ve vücut alanina göre
  ayarlanir.

38
Pürin ve pirimidin metabolizmasi bozukluklari

• Pürin ve pirimidin metabolizma bozukluklari
  degisik kompozisyonlarda ve patofizyolojide
  nefrolitiazis yapabilir.

39
Pürin ve pirimidin metabolizmasi bozukluklari

• Fransada taslarin 1-3ünden sorumludur. Tüm
  taslar radyolusansdir, ancak ultrason ile
  görüntülenebilirler.
• Pürin ve pirimidin metabolizma bozukluklari
  hiperürikozüri ile karakterize olsa da kalsiyum
  taslari da olusabilir.
• Ürik asit atilimi yasla beraber degisir.
  (normalde 100 µmol/kg/gün normal ürat/kr orani
  (mmol/mmol)bebeklerde 1,6 iken adolasanlarda
  0,4tür.

40
Pürin ve pirimidin metabolizmasi bozukluklari

• Hiperürikozüri kalsiyum okzalatin çözünürlügünü
  azaltarak çökelmesini hizlandirir.
• Ürat kristalleri ayrica kalsiyum okzalatta
  heterojen nükleasyonu indükler ve kalsiyum
  kristalizasyon inhibitörlerini yüzeye çeker.
• Izole hiperürikozürisi olan bir çocukta tas
  olmadan hematüri görülebilir, ancak pürin ve
  pirimidin metabolizma bozuklularinda extrarenal
  tutulumlar görülür.

41
(No Transcript)
42
Pürin ve pirimidin metabolizmasi bozukluklari

• Ürik asit çözünürlügü idrar pHsinda baglidir
  (hedef 6-7) alkalinizasyon tas olusumunu
  engelledigi gibi var olan tasin da çözülmesini
  saglayabilir.
• Hidrasyon da idrar ürik asit degeri 2,5 mmol/l
  altinda olacak sekilde saglanmalidir.
• Ayrica düsük pürin/nükleoprotein diyet
  önerilmektedir.

43
(No Transcript)
44
Fosforibozil pirofosfat sentetaz süperaktivitesi

• Fosforibozil pirofosfat (PRPP) sentetaz
  süperaktivitesi X2e bagimli kalitilir.
  Sensorinöral isitme kaybi olan aile agaçlarinda
  gut ve isitme kaybi olan heterozigot kadinlar
  bulunmustur.
• Bu hastalik gut artriti ve ESRD ile sonlanan
  nefrolitiazisi olan genç erkeklerde kendini
  gösterir.

45
Fosforibozil pirofosfat sentetaz süperaktivitesi

• Plazma ürik asit seviyesi 600-900 µmol/l (normal
  degerler170-320)e ulasabilmektedir.
• Idrar ürik asit seviyesi artar, öyle ki idrar
  ürik asit/kreatinin orani 2,5 mmol/mmol
  (normal0,2-0,3)e kadar yükselebilir. Bu kadar
  yüksek ürik asit yapimi bebeklikte nörolojik
  anormalliklerle beraber görülebilir
  (sensörinöral sagirlik, hipotonisite, motor
  gerilik, ataksi, otistik özellikler).

46
Fosforibozil pirofosfat sentetaz süperaktivitesi

• Teshis sinirli laboratuarlarda eritrosit ve
  fibroblastlarda enzim kinetigi çalisarak
  konulabilir. Hastalik benzer bulgular veren
  parsiyel HGPRT eksikliginde ayrilmalidir.
• Tedavi ürik asit yapimini azaltan ve suda
  çözünebilen ksantin ve hipoksantine çeviren
  allopurinol ile yapilir.
• Baslangiç dozu çocuklarda 10-20 mg/kg/g,
  yetiskinlerde 2-10 mg/kg/g. Böbrek
  fonksiyonlarina göre dozunun azaltilmasi
  gerekebilir.
• Kan ürik asit seviyesine göre ilacin dozu
  minimumda tutulmalidir.

47
Fosforibozil pirofosfat sentetaz süperaktivitesi

• De novo sentezi çok artmis olan bazi hastalarda
  allopurinol tedavisi sirasinda ksantin taslari
  olusabilir.
• Kristalizasyonu engellemek için baska önlemler de
  alinir.
• Pürinden kisitli diyet
• Yüksek sivi alimi
• Idrar pHsini 6-7 arasinda tutmak üzere
  alkalinizasyon (sodyum bikarbonati potasyum
  sitrat veya diger sitrat karisimlari)
• Gut ve böbrek hasarindan kaçinmak için hedef
  plazma ürik asit seviyesi lt400 µmol/l olmalidir.
  Ancak buna ragmen nörolojik bulgular üzerinde
  etkisi yoktur.

48
Hipoksantin-Guanin fosforibozil transferaz
eksikligi (Lesch Nyhan sendromu)

• HGPRT aktivitesi eksikligi pürin metabolizma
  bozuklugudur.
• Enzim aktivitesinin derecelerine göre degisik
  nörolojik tutulumlarla giden asiri ürik asit
  üretimiyle karakterize bir hastaliktir.
• Kanada da 1/380 000, Ispanyada 1/235 000 canli
  dogumda bir görülür.
• Nörolojik bulgulari siddetli distoni, koreatetoz,
  ballismus, dikkat eksikligi, self mutilasyon
  (dudak ve parmaklari yeme) ile karakterizedir.

49
(No Transcript)
50
Hipoksantin-Guanin fosforibozil transferaz
eksikligi (Lesch Nyhan sendromu)

• En siddetli prezentasyonu Lesch Nyhan
  sendromudur.
• Hastalar dogdugunda sagliklidir, tani genellikle
  PSMG belirginlestiginde konulur.
• Birçok hastanin IQsu 50 civaridir, bazilarinin
  zekasi normaldir. Hastalarin yarisinda nöbetler
  vardir.
• Parsiyel HGPRT eksikliginde bu bulgular daha
  hafiftir. Bazi hastalar asemptomatiktir ya da
  sadece gutla sinirli olabilir.

51
Hipoksantin-Guanin fosforibozil transferaz
eksikligi (Lesch Nyhan sendromu)

• HGPRT eksikligi olan tüm hastalarda ürik asit
  asiri üretimi mevcuttur ve nefrokalsinozis ve
  gutla iliskilidir.
• Hayatin ilk günlerinde turuncu kristaller
  görülebilir ve bazi hastalarda kristal
  nefropatiye bagli olarak neonatal dönemde akut
  böbrek yetersizligi görülebilir.
• Spesifik tedavi eksikliginde hastalarda
  tekrarlayan ürik asit nefrolitiazisi,
  obstrüksiyon riski ve kronik böbrek yetersizligi
  gelisebilir.

52
Hipoksantin-Guanin fosforibozil transferaz
eksikligi (Lesch Nyhan sendromu)

• Xe bagimli resesif kalitildigi için erkekler
  etkilenir, kizlar asemptomatiktir.
• Teshis hiperürisemi (1000 µmol/l ye çikabilir),
  hiperürikozüri (150-180 µmol/kg/gün) ile beraber
  psikomotor retardasyon ve enzimatik (eritrosit ve
  fibroblastlarda HGPRT aktivitesi) ve moleküler
  testlerle konur.
• Moleküler teshis ile daha güvenilir ve daha hizli
  tani konulur (antenatal teshis ve tasiyiciligi
  belirlemede yardimcidir).

53

• Tedavide allopurinol 4-10 mg/kg/g (oxypurinol
  kristalizasyon riski nedeniyle 300 mg/günü
  geçmemek üzere) kullanilir. Hedef ürik asit lt 400
  µmol/l .
• Allopurinol dozu iyi ayarlanmalidir, yoksa yüksek
  idrar ksantini, iyatrojenik ksantin kristallerine
  yol açabilir.
• Nörolojik tutulumun patofizyolojisinin
  bilinmemesi tedavide kisitliliklar getirmektedir.
  
• Nörolojik bulgulara yönelik semptomatik tedaviler
  yapilmaktadir.
• KIT eritrosit HGPRT aktivitesini saglayabiliyor
  ancak nörolojik bulgulari düzeltmiyor.

54
Adenozin fosforibozil transferaz eksikligi

• Eksiklik adenin baskilanmasina yol açarak
  adeninin ksantin oksidaz ile 2,8
  dihidroksiadenine dönüsmesine saglar ki bu
  bilesigin suda çözünürlülügü azdir. Eksiklik
  parsiyel ya da tam olabilir.
• Otozomal resesif bir hastaliktir (16 q 24). Tüm
  Japonlar ayni mutasyonu tasirken beyaz irkta 30
  mutasyon tanimlanmistir.

55
Adenozin fosforibozil transferaz eksikligi

• 2,8 dihidroksiadeninin saptanmasi infrared
  spektrometre, mass spektrometre, X-ray
  kromotografi ile yapilabilir. APRT eksikliginin
  eritrositlerde gösterilmesi ile tani dogrulanir.
• Tedavide allopurinol verilebilir.
• Pürin kisitlamasi, hidrasyon önerilir.
• Idrar alkalinizasyonu önerilmez çünkü 2,8
  dihidroksiadeninin çözünürlülügü pH 9a kadar
  degismez.

56
(No Transcript)
57
Ksantin oksidaz eksikligi

• 1-Izole herediter ksantinüri (tip 1-
  nefrolitiasis ile beraber)
• 2- Kombine ksantin oksidaz ve sülfit oksidaz
  eksikligi (tip 2 , nörolojik tutulumla beraber)
• Tip 1 asemptomatik olabilir, ancak hastalarin
  1/3ünde böbrek tasi vardir ve radyoopak
  degildir. Bazi hastalarda kristal ksantin
  depozitlerine bagli olarak myopati görülebilir.

58
Ksantin oksidaz eksikligi

• Metabolik eksiklige bagli olarak ürik asit yerine
  ksantin ve hipoksantin olusur.
• Plazma ürik asit seviyesi düsüktür. (lt60 mmol/l),
  pürinden kisitli diyet aliniyorsa ürik asit
  saptanmayabilir.
• Enzimatik degerlendirme için karaciger ve barsak
  mukozasi gereklidir.
• Izole ksantin oksidaz eksikligi benign bir
  durumdur. Ancak tekrarlayan taslar hidrasyon ve
  kisitli purinden olusan diyetle engellenebilir.

59
GSD Tip 1

• Glukoz 6 fosfataz (GSD 1 a-Von Gierke - 80) ve
  bazen glukoz 6 fosfat translokaz (GSD tip 1
  b-20) eksikligine bagli gelisir.
• Her iki tipte de karaciger ve böbrek etkilenir.
  Hepatomegali, boy kisaligi, hipoglisemi, laktik
  asidemi, hiperlipidemi görülür. Nötropeni,
  enfeksiyonlar tip 1Bde görülür.
• Otozomal resesif bir hastaliktir.

60
GSD Tip 1

• GSD1de nefrokalsinozis ve nefrolitiasis
  görülebilir. Hiperkalsiüri, hipositratüri,
  hiperürisemi olabilir.
• Glukoz 6 fosfat fazlasinin bir kismi pentoz
  fosfat yoluna girer ve hiperürisemiye yol açar.
• Metabolik kontrolü iyi saglanmis hastalarda da
  renal tubuler disfonksiyon görülebilir. Düsük
  sitratla beraber hiperkalsiüri görülebilir.
• Normalde yasla beraber idrar sitrat atilimi
  artar, ancak GSD Tip 1de kalsiyum ve sitrat
  atilimi yasla ters orantilidir.

61
GSD Tip 1

• Sitrat atiliminin azligi kronik laktik asidoza
  bagli glukoz üretiminin azligindan
  kaynaklanabilir.
• Kronik metabolik asidoz ve hiperkalsiürinin uzun
  dönem sonucu GSD tip 1ada görülen osteoporozu
  açiklar.
• Oral sitrat destegi nefrokalsinozisi düzeltebilir
  ve nefrolitiasis olusumunu engelleyebilir.
• Sodyum tuzlarindan kaçinilmalidir
• Ürik asit seviyesini azaltmak için allopurinol,
  hiperkalsiüriyi kontrol edip osteporozun
  agirlasmasini engellemek için tiazid verilebilir.

62
Nefrolitiasisle iliskili diger nadir görülen
metabolik hastaliklar

• 5-oxoprolinaz eksikligi
• Glutatyon metabolizma bozuklugu
• OR
• Böbrek tasi, enterokolit, hipoglisemi ve hafif
  mental retardasyon görülebilir.
• Idrarda 5 oxoprolin atilimi çok artmistir.

63

• Glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu
• Hiperkalsemi ile beraber belirgin nefrokalsinoz
  görülebilir
• 3 metil glutatonik asidüria
• Idrarda 3 metilglutaconyl- CoA ve 3 metilglutarik
  asit atilimi artmistir.
• Idrarda organik asit degerlendirmesinde tespit
  edilir. Genelde mitokondrial hastaligin bir
  bulgusudur.
• Bazi hastalarda nefrokalsinoz bazen de medüller
  kistler rapor edilmistir.

64

• Mavi Diaper Sendromu
• Hiperkalsemi, nefrokalsinoz ve indikanüri ile
  karakterizedir.
• Intestinal tirptofan emilimi bozuktur. Idrar hava
  ile temas edince mavi rengi olusur.
• OR, Xe bagimlidir.

65

• 
  TESEKKÜRLER