Place de la chimioth

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Place de la chimiothérapie orale dans le
traitement adjuvant du cancer colorectalChimioth
érapie  adjuvante  après résection de
métastases hépatiques

• P. Dufour
• Centre Paul Strauss, Strasbourg

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Place de la chimiothérapie orale dans le
traitement adjuvant du cancer colorectal
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Etude X-Act Capécitabine vs Fufol Mayo clinic

• Schéma de létude
• Capécitabine
• 1250 mg/m² J1 à J14 , J1 J21, 8
  cycles
• 1987 pts Stade III R
• Fufol Mayo clinic
• 5-FU 425 mg/m² IV, Acide folinique 20 mg/m²
  IV J1 à J5, J1 J28, 6 cycles

Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704
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Etude X-Act Capécitabine vs Fufol Mayo clinic

• Résultats (suivi médian 3.8 ans)
• Survie sans maladie HR 0.87 (CI 0.75-1.00)
• Survie sans rechute HR 0.86 (CI 0.74-0.99)
• Survie globale HR 0.84 (CI 0.69-1.01)

Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704
5
Etude X-Act Capécitabine vs Fufol Mayo clinic

• Toxicité (Grade 3-4)
• p lt 0.05

Capécitabine Fufol
Diarrhée 11 13
Syndrome main-pied 17 lt1
Mucite 2 14
Hyper bilirubinémie 20 6
Alopécie 0 lt1
Neutropénie 2 26
Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704
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(No Transcript)
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Xelox vs Fufol en adjuvant

• Etude de Schmoll (J Clin Oncol, 2007, 25, 1,
  102-109)
• Xelox (Oxali 130 mg/m²J1,
• Cap 1 g/m² J1 à J14, J1J21,
• 8 cycles)
• 1886 pts, Stade III R
• Fufol (Mayo Clinic 425/20 mg/m² J1 à
  J5, J1J28 6 cycles ou Roswell 500/500mg/m²
  hebdo 6 sem/8 4 cycles).
• Seuls les résultats sur la tolérance sont publiés

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Xelox vs Fufol

• Toxicité Grade 3-4
• p lt 0.05

Xelox Fufol (MayoRoswell) Mayo Roswell
Diarrhée 19 20 16 29
Neutropénie 9 16 20 4
Neurologique 11 lt1 lt1 0
Syndrome main pied 5 lt1 lt1 0
Nausée 5 4 3 9
Mucite lt1 9 12 0
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Xelox vs Folfox

• Etude de Porschen (J Clin Oncol, 2007, 27,
  4217-4223)
• 474 pts avec un cancer colorectal métastatique
• Randomisation
• Xelox Capécitabine 1 000 mg/m² 2 fois par jour
  J1 à J14,
• Oxaliplatine 70 mg/m² J1 et J8
• J1 J21
• Folfox 5-FU 2 000 mg/m² CI 22h, Ac Folinique
  500 mg/m²
• Oxaliplatine 50 mg/m² J1, J8, J15, J22
• J1J36

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Xelox vs Folfox

• Résultats
• Survie sans progression 7.1 vs 8.0 mois p
  0.117
• Survie globale 16.8 vs 18.8 mois p 0.26
• Taux de réponse 48 vs 54
• Toxicité
• Similaire sauf plus de syndrome main pied dans le
  bras Xelox

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Xelox vs Folfox

• Coût pour 12 semaines de traitement en Euros

Royaume Uni Allemagne Belgique USA
Xelox 5.494 8.674 5.968 33.152
Folfox4 8.084 10.998 6.576 15.152
mFolfox6 7.840 10.438 6.237 15.180
1 GBP 1.25 1 USD 0.68
J Clin Oncol, 2208,,2226-2227
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Points particuliers

• Etude de Hennig sur la séquence des modes
  dadministration (Etude PACT) J Clin Oncol, 2008,
  26, 3411-3417
• 74 Pts avec stade II ou III
• Randomisation
• Capécitabine ( 6 sem) puis Fufol ( 6 sem) ou la
  séquence inverse (Fufol Cap) puis poursuite avec
  le mode choisi par le patient
• Schéma Fufol 425/25 mg/m² hebdo (6 sem), Cap
  1250 mg/m² 2 fois par jour J1 à J14 J1J21
• 79 de toxicité grade 3 ou 4 pour la capécitabine
  donnée après Fufol contre 28 si donnée demblée
• A comparer avec 0 de toxicité pour le Fufol en
  1 ou 2 intention

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Place de lUFT

• En traitement adjuvant
• Etude de Lembersky, J Clin Oncol, 2006, 24,
  2059-2064)
• 1 608 pts Stade II (47) ou III (53) randomisés
  entre UFT/LV vs Fufol Mayo
• Efficacité et toxicité identiques
• En traitement de la phase avancée
• Deux études randomisées UFT vs Fufol Mayo
  Clinic
• Douillard (J Clin Oncol, 2002, 20 3605-3616),
  816 pts
• Carmichael (J Clin Oncol, 2002, 20 3617-3627),
  380 pts
• Equivalence en terme defficacité mais moindre
  toxicité de la forme orale (moindre toxicité
  muqueuse et hématologique).

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Forme Orale ou IV Le choix des patients

• Etude de Twelves (Ann Oncol, 2006, 17 239-245)
• 97 pts avec un cancer colorectal métastatique
• Randomisation
• Capécitabine puis Fufol (Mayo ou De Gramont en HJ
  ou Conv)
• Fufol (Mayo ou De Gramont) puis Capécitabine
• Avant le traitement 95 des pts donnent leur
  préférence pour la forme orale
• Après traitement 64 gardent une préférence pour
  la forme orale , plus marqué (86) quand on
  compare avec le schéma de la Mayo Clinic, plus
  faible (50) avec le LV5FU2 en HJ qui permet une
  meilleure qualité de vie (plt0.05).
• Mais on compare du tout oral versus du tout IV.
  Quen est-il avec les traitements de 2
  génération qui nécessite de toute façon de l IV
  (Oxaliplatine, Irinotécan, Bévacuzimab,
  Cétuximab)

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Traitement  adjuvant  après résection des
métastases hépatiques
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Les différentes situations

• Un traitement néo-adjuvant a été conduit pour la
  maladie métastatique.
• Résection de métastases synchrones de façon
  concomitante à la tumeur primitive sans
  chimiothérapie antérieure.
• Résection de métastases métachrones chez des
  patients ayant déjà reçu une chimiothérapie
  antérieure en adjuvant.

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Traitement néo-adjuvant pour la maladie
métastatique.

• Etude EORTC, B. Nordlinger, Lancet, 2008, 371,
  1007-1016.
• Design
• Folfox pré-op (6 cycles) puis résection des
  métastases puis Folfox post-op ( 6 cycles sauf si
  progression en pré-op) versus chirurgie seule.
• Résultats
• Sur les 159 pts randomisés dans le bras chimio et
  opérés, seuls 9 ont refusé la chimio post-op. Le
  bras avec chimiothérapie néo-adjuvante bénéficie
  dune amélioration de la survie sans récidive à 3
  ans (36.2 vs 28.1) mais le design de létude ne
  permet pas dévaluer lapport dune chimio
  postopératoire.
• La stratégie admise est de poursuivre la chimio
  pré-op en post op en cas de non progression en
  pré-op et à concurrence de 6 mois de
  chimiothérapie au total.

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Résection de métastases synchrones de façon
concomitante à la tumeur primitive sans
chimiothérapie antérieure.

• Peu détudes randomisées
• Etude FFCD (Portier, J Clin Oncol, 2006, 24
  4976-4982)
• 173 pts ayant eu une résection R0 de métastases
  hépatiques, suivi médian 87 mois
• Randomisation
• Surveillance vs Fufol, 6 cycles, Mayo Clinic
• Résultats
• Pas de différence de survie
• 46.4 vs 62.1 mois, HR en faveur de la chimio
  0.73 mais non significatif p.13
• Amélioration de la survie sans récidive dans le
  bras chimio
• 24.4 vs 17.6 mois, HR 0.66, p 0.028

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Résection de métastases synchrones de façon
concomitante à la tumeur primitive sans
chimiothérapie antérieure.

• Etude comparative à partir de 2 registres (US et
  Europe)
• 792 pts avec résection de métastases hépatiques
• 518 pts nont pas reçu de chimiothérapie
  postopératoire
• 274 pts ont reçu une chimiothérapie
  postopératoire de type Fufol avec variantes.
• Il ne sagit pas dune étude randomisée.
• Les pts ayant reçu une chimio post-op ont une
  amélioration de la survie (36 vs 47 mois,
  p0.007).
• En analyse multi variée, pour les patients R0 la
  chimiothérapie est le seul facteur prédictif
  positif.

Parks R, J Am Coll Surg 2007, 204, 753-763
20
Résection de métastases synchrones de façon
concomitante à la tumeur primitive sans
chimiothérapie antérieure.

• Etude de E.Mitry, Méta-analyse (ASCO, 2006,
  3524)
• 302 pts avec résection RO
• Chirurgie /- Fufol
• Pas de gain de survie significatif ni de survie
  sans progression mais gain relatif
• Survie 5.09 vs 3.91 ans
• Survie sans progression 2.2 vs 1.55 ans
• Etude de M.Ychou, (ASCO, 2008, 4013)
• 321 pts avec résection R0
• LV5FU2 vs Folfiri
• Pas damélioration de la médiane de la DFS
• 21.6 vs 24.7 mois (HR 0.89, CI 0.66-1.16)
• Pas damélioration de la survie à 3 ans 73 vs
  72

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Résection de métastases synchrones de façon
concomitante à la tumeur primitive sans
chimiothérapie antérieure.

• Mais pourquoi faudrait-il traiter différemment
  dun stade III ces patients métastatiques nayant
  jamais eu de chimiothérapie? Les études publiées
  montrent une tendance en faveur de la
  chimiothérapie non significative mais la
  puissance de ces études est faible et les
  protocoles utilisés sont dépassés.

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Résection de métastases métachrones chez des
patients ayant déjà reçu une chimiothérapie
antérieure en adjuvant..

• Les études précédentes incluent les patients
  ayant reçu une chimiothérapie adjuvante initiale
  plus dun an avant mais nexplorent pas ce sous
  groupe.
• Pas de réponse claire a fortiori si lon se place
  dans une situation de résections itératives.
• Discussion au cas par cas en RCP et en expliquant
  bien au patient le bénéfice risques et labsence
  de preuves scientifiques

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Chimiothérapie intra-artérielle après résection RO

• Méta-analyse Cochrane (2008, 3)
• 7 essais randomisés étudiant lapport dune
  chimiothérapie intra-artérielle hépatique (5-FU,
  FUdR) après résection de métastases hépatiques
• 592 pts (302 pts dans le groupe contrôle, 289
  dans le groupe chimio IA.
• Moins de rechute locale avec la chimio IA vs
  observation ( 43 vs 97 pts).
• Pas damélioration de la survie avec la chimio IA
• HR 1.089 (CI 0.89-1.34)
• Toxicité non négligeable avec 5 décès toxiques

24
Conclusions

• La chimiothérapie orale par capécitabine ou
  UFT/LV a démontre une efficacité équivalente au
  Fufol en situation adjuvante ou métastatique du
  cancer colorectal.
• La tolérance des formes orales est supérieure au
  Fufol type Mayo Clinic ou Roswell.
• La capécitabine peut remplacer le 5-FU dans les
  schémas Folfox4 /- bevacuzimab ou cetuximab.

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Conclusions

• Il ny a pas de preuves dun gain dune
  chimiothérapie adjuvante après résection RO de
  métastases hépatiques dans les études publiées.
• Mais la chimiothérapie concerne des protocoles
  anciens de type Fufol et les effectifs de ces
  études sont faibles.
• La chimiothérapie péri-opératoire avec du Folfox4
  a démontré un bénéfice en terme de survie sans
  récidive et doit devenir un nouveau standard.
• Chez les patients nayant jamais eu de
  chimiothérapie, est-il logique de les traiter
  différemment dun stade III?