Place de la RT adjuvante SFCP Pont-

1
Place de la RT adjuvanteSFCP Pont-à-Mousson 20
sept 2008

• Dr S. Heymann
• Département de radiothérapie
• Centre Paul Strauss (Strasbourg)

2
Une histoire sans fin ?

1. Le début de lhistoire.ou le rationnel du
   traitement adjuvant
2. Un pas en arrière ? ou la méta-analyse PORT
3. Sur quel pied danser ?ou létude ANITA
4. Un pas en avant ?... Ou létude LUNG ART
5. Fin de lhistoire ? ou les dernières données
6. Recommandations actuelles

3
Le début de lhistoire.ou le rationnel du
traitement adjuvant
4
Rationnel du traitement adjuvant

• La plupart des patients après une chirurgie
  curative ont encore des cellules viables
• Non traitées, ces cellules vont croître jusquà
  la symptomatologie clinique
• Le traitement des maladies récurrentes
  détectables est rarement curatif
• Lefficacité de la radiothérapie et de la
  chimiothérapie est inversement proportionnelle au
  volume tumoral
• Les petites tumeurs ont plus de chance dêtre
  éradiquées que les plus grosses.

5
Rationnel du traitement adjuvant

• Rechute locale après chirurgie seule
• Stade I 6-10
• Stade II 25-35
• Stade III jusquà 75

6
Un pas en arrière ? ou la méta-analyse PORT
7
Méta-analyse PORT

• Post-Operative RadioTherapy Overview (Lancet
  1998)
• 2128 pts dont 808 pts de stade III inclus dans 9
  essais randomisés
• Chirurgie seule (1072 pts) ChirurgieRPO
  (1056 pts)

8
Méta-analyse PORT

• 9 essais randomisés
• Entrée dans les essais de 1966 à 1988
• 74-539 patients par essais
• 2128 patients

9
Analyse PORT Survie globale
Cause de décès Port NSCLC 81 Toxicité
4 Autres 15 Chirurgie NSCLC 89 Toxicité
2 Autres 9
Lancet 1998 352 257-263
10
Subgroup Analysis for Survival
Hazard Ratio
1
Stage
Test for trend c2 (1)13.194, p0.0003 Test
for trend c2 (1)5.780, p0.016
2
3
Effet délétère
0
Nodal Status
1
2
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
RT better No RT better
PORT, Lancet 1998
11
PORT contrôle local

• Réduction du risque de rechute locale 30 si les
  décès et les rechutes métastatiques sont censurés
• Sinon survie sans rechute locale en faveur du
  bras chirurgie seule
• Morbidité importante de la RT mais qui na pu
  être analysée
• CRITIQUE Technique, volumes, fractionnement

12
Technique de radiothérapie
4 études avec un fractionnement lt 2 Gy/j 7 études
utilisent le 60Co 2 études avec correction
dhétérogénéité 1 étude utilise le scanner pour
la délimitation Toutes les études volume irradié
gt 200 cm3
13
Impact des nouvelles techniques

• 1975-1985
• Patients tumeur stade III
• Pneumonectomie (même équipe)
• Irradiation post-opératoire 56 Gy 28fr
• 60Co technique 3 faisceaux
• Linac conformationnelle 3D scanner dosi
• Taux de survie à 5 ans 4 vs 30

Phlips IJROBP 1993 27525
14
Sur quel pied danser ?ou létude ANITA
15
Amélioration de la survie grâce à la CT adjuvante
mais contrôle local reste insuffisant

• Importance dévaluer la RT post-opératoire dans
  un nouvel essai chez les N2
• Etude ANITA JY Douillard et al, Lancet Oncol
  2006
• Contrôle local insuffisant chez les patients N2
  ayant une CT néo-adjuvante Betticher et al, B J
  Surg 2006

16

• Analyse de sous-groupes en faveur de la RT chez
  les N2
• Mais attention à ce type danalyse
• Nécessité dune étude randomisée

Data from ANITA Trial, Rosell et al, IASLC
Meeting 2005 Douillard Lancet Oncol 06
17
Conclusion of Betticher et al we observed a
high rate of local relapse, thereby encouraging
the further investigation of radiotherapy in this
patient group.
18
Un pas en avant ?ou le LUNG ART
19
RT post-opératoire adjuvante

• Chez les pN2, question en suspens alors que
  risque de rechute locale 30 à 40
• Nouvel essai de phase III de RPO utilisant RT
  conformationnelle (meilleure définition du volume
  grâce au scanner de planification) est
  nécessaire
• Dans les études récentes, moins de toxicité
• Etudes rétrospectives
• Etude randomisée de l Eastern Cooperative
  Oncology Group (RT adj vs RT-CTcc adj), de
  décès intercurrents équivalent à celui observé
  dans une population témoin ayant les mêmes
  comorbidités, âge et sexe aux USA)

20
Cohorte de 7465 pts opérés St II, III CBNPC SEER
Data base Lally and al, JCO 2006
N1 pts
All pts
Pts traités entre 1988-2002 Avant 97, RPO 54 à
60 pts Depuis 98, RPO lt33 N0 1305 pts 34
RPO N1 4173 pts 44 RPO N2 1987 pts 62
RPO Adj CT ??
5 yr Sal S 34, RPO 30
3 yr Sal S 47, RPO 41
RPO
RPO
N0 pts
N2 pts
RPO
5 yr Sal S 41, RPO 31
5 yr Sal S 20, RPO 27
RPO
Chir RPO Survie améliorée chez les pts avec
atteinte N2 (plt0,04)
21
Etude rétrospective de RT post-opératoire après
chirurgie complète (publiée dans Journal of
Clinical Oncology)

• Etude rétrospective basée sur un grand nombre de
  patients issus dune base de données
  nord-américaine
• Conclusions similaires à la méta-analyse pour les
  N0 et N1
• Amélioration de la survie des pts N2 mais
  beaucoup de cofacteurs non contrôlés (qualité de
  chirurgie,CT adjuvante??)

22
Etude Lung ART IFCT 05-03 PROTEGE 01/0601 Essai
multicentrique évaluant la RT post-opératoire
dans les CBNPC avec atteinte médiastinale

• Promoteur Fédération Nationale des Centres de
  Lutte Contre le Cancer
• Investigateur coordonnateur Dr Cécile Le
  Péchoux
• Service de radiothérapie, Institut Gustave
  Roussy, Villejuif
• Project manager Fabienne Gouttenoire FNCLCC
  (BECT)
• Data manager Gisèle Goma
• Service de biostatistique et dépidémiologie,
  Institut Gustave Roussy, Villejuif
• Gestions des centres et monitoring Franck Morin
  / Nicolas Establier
• Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique

23
Schéma de létude IFCT 05-03
Chirurgie complète avec atteinte N2 prouvée en
histo ou cyto
Possibilité de CT pré- et/ou post-op
R
RT conformationnelle post-opératoire (54 Gy)
Contrôle
Facteurs de Stratification Centre,
Administration de CT (pas de CT vs CT Post-op vs
CT pre-op seule), Histologie , Etendue de
lenvahissement médiastinal (plrs Gg vs 1 Ggl
vs 0 ggl ), PET scan réalisé avant traitement
24
TRT technique

• DT 54 Gy en 30 fractions de 1.8 Gy ou 27 séances
  de 2 Gy
• LINAC, énergie ? 6MV
• Simulation et planification 3D
• RT conformationnelle
• Tous les ggl au curage (rCTV)
• Hile homolatéral (10)
• Ggl sous-carénaires (7)
• Ggl para-trachéaux (4) homolatéraux
• Contraintes de dose organes à risque (poumon,
  cœur,
• œsophage)

Mountain, 1997
25
Respect du protocole dans la délinéation des
volumes rCTV (ganglions réséqués et envahis) et
CTV
CBNPC Gche Ganglions tjs irradiés Inclus dans
CTV (4, 5, 6 ,7 et 10)
CBNPC Dt Ganglions tjs irradiés Inclus dans
CTV (4, 7 et 10)
26
Avantages du Lung ART

• Définition des contours précise
• Définition des contraintes de dose aux organes à
  risque
• Programme dassurance qualité ( dummy run )

27
MM du Lung ART

• Différence dintérêt
• 10 différence de SSR à 3 ans (de 30 à 40)
• Analyse statistique
• Puissance de 80,
• ? 5,
• Test bilatéral
• 700 patients nécessaires (400 en France)
• Collaboration de lIFCT avec
• EORTC (Lung et Radiation Oncology Group)
• Lung Adjuvant Radiotherapy Spanish Group (LARS-G)
• Critère principal
• Survie sans récidive
• Critères secondaires
• Contrôle local
• Survie globale
• Modalités de rechute avec recherche de facteurs
  prédictifs defficacité du traitement (blocs
  tumoraux et sang)
• Deuxièmes cancers
• Analyse coût / efficacité

28
Fin de lhistoire ? ou les dernières données
29
Toxicité du PORT

•  The risk of death from heart disease in
  patients with nonsmall cell lung cancer who
  receive postoperative radiotherapy 
• SEER, Cancer 2007
• Etude de 2 cohortes 1983-1988 et 1989-1993
• Diminution de la toxicité dorigine cardiaque
  imputable aux améliorations techniques de la
  radiothérapie entre les 2 cohortes. Nécessité
  détudes randomisées (mais pb éthique)

30
Amélioration des techniques

•  postoperative radiotherapy for patients with
  completely resected pathological stage IIIA-N2
  NSCLC focusing on an effect of the number of
  mediastinal lymph node stations involved 
• Matsuguma et al., Interactive Cardiovascular and
  Thoracic Surgery, 2008
• Etude rétrospective sur PORT vs no PORT.
• Techniques modernes dirradiation
• Single and multiple N
• 5y DFS 41 (PORT) vs 5,9 (no PORT) p0.022

31
Actualisation dANITA (in press)

•  impact of PORT on survival on patients with
  complete resection and Stage I, II or IIIA NSCLC
  treated with adjuvant chemotherapy the Adjuvant
  Navelbine International Trialist Association
  (ANITA) Randomized Trial 
• Douillard et al., IJROBP 2008 , in press
• Evaluation rétrospective
• Effet positif pour les pN2 et négatif pour les
  pN1 chez les patients recevant une chimiothérapie
  adjuvante

32
ARCC post-opératoire

•   Phase II trial of postoperative adjuvant
  paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy
  in resected stage II and IIIA non small-cell lung
  cancer promising long term results of the
  Radiation Therapy Oncology Group RTOG 9705 
• Bradley JD, Paulus R, Graham MV et al. Journal
  of Clinical Oncology 2005, 23, 3480-7

33

• RTOG 9705
• Radiothérapie
• 50,4 Gy en 28 fractions
• dans le médiastin,
• La lésion primitive et le hile homolatéral.
• Un boost de 10,8 Gy
• si rupture capsulaire
• pT3.
• La chimiothérapie
• concomitant à lirradiation
• paclitaxel 135mg/m2 J1 et J22
• carboplatine (AUC5) J1 et J22 concomitant à
  lirradiation,
• Adjuvant
• 2 cycles de paclitaxel 225mg/m2 et carboplatine
  (AUC5) à J43 et J64.

34

• RTOG 9705

• 88 patients de 35 centres
• KPSgt90, 56 lt 60 ans, 75 sans perte de poids.)
• stade II 50 et stade IIIA 50
• Adénocarcinomes 57
• (bi)lobectomie 75
• Pneumonectomie 22
• curage médiastinal complet 44
• Lymphadénectomie 66
• chirurgie complète 100

35
RTOG 9705 Toxicité

• Neutropénies 36 de grade 4
• oesophagienne 14 grade 3-4
• 2 patients nont pas terminé la RT postopératoire
  (1 décès, 1 progression).
• Un décès par infection au 4ème cycle de
  chimiothérapie.
• toxicité tardive
• pneumonie radique de grade 3-4 6
• toxicité cardiaque (dont 2 péricardites) 5

36
RTOG 9705 Résultats

• recul médian de 56,7 mois
• survie médiane était de 56,3 mois
• survie globale à 1, 2 et 3 ans de 86, 70 et
  61
• survie sans progression à 1, 2 et 3 ans de 70,
  57 et 50

37
Recommandations actuelles
38

• Stade Ia-Ib-IIa-IIb-IIIa (N1)
• La radiothérapie nest pas recommandée (à
  lexception des cancers de lapex (IIb) )
• Stade IIIa (T1-3N2)
• Lutilité de la radiothérapie est encore en cours
  détude pour les malades atteints de stades
  T1-3N2 en résection complète et pour les malades
  qui nont pas bénéficié dune résection complète.
  
• Inclure dans le LUNG ART

39
Stade IIIb (pour lessentiel T4 (excepté
épanchement pleuraux ou péricardiques) N1-2,
rarement "T - N3). La radiothérapie est
recommandée La chimiothérapie est recommandée
Deux séquences peuvent être considérées comme
acceptables  chimiothérapie - radiothérapie
séquentielle ou chimio-radiothérapie
concomitante. Un certain nombres détudes
suggèrent un meilleur contrôle local de la
maladie par lutilisation de la deuxième modalité
au prix dune toxicité sur les organes sensibles
(œsophage, poumon) plus élevée. Les patients qui
peuvent relever de cette deuxième technique
doivent présenter un PS 0-1.
40

• Merci de votre attention