Insulina e hipoglicemiantes orales

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Insulina e hipoglicemiantes orales
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Esquema

• Introducción
• Insulina y análogos de insulina
• Hipoglicemiantes orales

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Homeostasis de glucosa

• Control altamente regulado
• Integración multiorgánica
• Tejidos ppales
• Cel beta regulación de acuerdo a st
• Insulina
• CHO
• Lípidos
• Proteínas

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Homeostasis de glucosa según estado absortivo
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Insulina biosíntesis
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Secreción de insulina por célula beta
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Efectos de insulina

• Anabólicos
• Inhibe catabolismo
• Nivel celular transporte iones y sustratos,
  regulación de enzimas, transcripción de genes

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(No Transcript)
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Receptor de insulina
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Degradación de insulina

• Hígado. 60
• Riñón 35-40
• VM insulina endógena 5 min

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• Insulina y análogos de insulina

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Insulina - Farmacología

• Inicio fuente animal porcina y bovina
• ADN recombinante
• Dosis por convención en UI
• Comercialmente U-100 (3.6 mg/ml)
• VM 40 min

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Tx insulina

• Meta es replicar patrón fisiológico niveles
  basales al dormir y en ayuno y niveles prandiales

Diferencias con secreción fisiológica
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(No Transcript)
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Insulinas Diferencias farmacológicasPerfil
farmacocinético
ABSORCIÓN
Modificación en perfil farmacocinético
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Propiedades de las diferentes insulinas
Variabilidad inter-intraindividual
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Perfil farmacocinético insulina absorción
Ins Regular
Ins NPH
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Insulinas de acción ultra-rápida

• Lispro primera insulina monomérica análoga
• Hexámeros que se disocian al inyectarse.
• Aspart
• Glusulina
• 5-15 min - 1 hora pico
• Eficientes en control posprandial
• Permiten mejor pico prandial y mas cómodas
• No mas de 4-5 hrs axn
• Menor variabilidad de absorción
• Bombas S.C.

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Insulina acción corta/rápida

• Regular
• Solución clara. pH neutro
• 0.4 Zn
• Inicio 30 min
• Pico 2-3 horas.
• Duración 5-8horas.
• 30-45 min A.C.
• Variabilidad en absorción según dosis

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Insulina Acción intermedia

• NPH (Neutral Protamine Hagedorn)
• Protamina() y zinc insulina. Buffer Fosfato
• Turbia
• Enz tisulares degradan protamina.
• Inicio 2-4 hrs.
• Pico 4-10 hrs
• Duración 10-16hrs.
• Mucha variabilidad de absorción
• QD BID

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Insulinas Acción prolongada

• Glargina
• Solución clara
• Sin pico
• Precipitan a pH neutro.
• Inicio 2-4 hrs.
• Duración 20-24 hrs.
• No mezclar
• Mayor afinidad por IGF-1

• Detemir
• Mas reciente.
• Unión a prot
• Degludec
• QD o Trisemanal

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Formas de administración
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Consideraciones para la administración de
insulina

• Tipo
• Sitio
• Flujo S.C.
• Actividad muscular local
• Concentración y dosis
• Profundidad inyección

• Al almacenar
• Refrigerar
• Evitar luz sol
• gt 1 m puede perder potencia

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Regímenes de insulina
Acción prolongada

• Requerimientos basales
• Ayuno

• Acción
• corta

• Requerimientos posprandiales

Dosis promedio de inicio 0.4-0.7 U/kg
Aprox 1/2 dosis acción prolongada
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Regímenes de insulina

• Convencional
• Premezcladas
• Con HO
• Intensivo Dosis múltiples
• Conteo CHO
• Dosis extras según necesidad

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Regímenes de insulina

• Terapia convencional con dosis de acción
  prolongada

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Regímenes de insulina

• Terapia convencional con dosis de acción rápida y
  prolongada

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Eventos adversos

• Hipoglicemia
• Aumento de peso
• Hipersensibilidad
• Atrofia-hipertrofia tej subcutáneo

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Indicaciones

• DM1
• DM2
• DM 2aria
• Cetoacidosis Estado hiperosmolar
• Diabéticos agudamente enfermos
• Hospitalizados - Perioperatorio

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• Hipoglicemiantes orales - Antidiabéticos

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Hipoglicemiantes orales

• Clases terapeúticas
• Secretagogos
• Sulfonilureas
• Meglitinides
• Biguanidas
• Inhibidores de la a-glucosidasa
• Tiazolidinedionas
• Incretinas
• Inhibidores de DPP-IV
• Análogos GLP-1
• Derivados de amilina

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Sulfonilureas

• 1eros hipoglicemiantes orales

1era generación 2da generación
Tolbutamida Glibenclamida (gliburide)
Clorpropamida Glimepirida
Glipizida
Gliclazida
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SulfonilureasMecanismo de acción

• Otros efectos
• Extrapancreáticos
• Disminución aclaramiento hepático insulina
• Disminución glucagon
• Gliclazida efecto antiagregante
• Gliburide excreción H20 libre
• Clorpropamida ADH

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SulfonilureasFarmacocinética
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SulfonilureasEfectos adversos

• Hipoglicemia
• Pacientes susceptibles
• Efecto prolongado
• Peso
• GI
• Rash
• Alt hematológicas
• Hiponatremia

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SulfonilureasConsideraciones clínicas

• Predilección para uso en no obesos
• Dosis de inicio
• Fallo 2ario
• Interacciones
• Evidencia reducción de complicaciones
• Selectividad?

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Meglitinides
Nateglinida
Repaglinida

• Características farmacológicas
• Estructuralmente distintos SU
• Mecanismo de acción igual
• Asociación Disociación breve
• Extenso metabolismo hepático (CYP3A4-2C9)

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MeglitinidesConsideraciones clínicas

• Eficacia moderada
• 30 min antes comidas (pico 1 hr)
• VM corta
• vs SU
• Precio
• Hipoglicemia (N) - Peso
• Alergia
• Hiperglicemias posprandiales
• Tx combinado
• Dosis
• N 60-120 mg AC -R 0,25-4 mg AC

• E adversos Hipoglicemia
• Fall 2ario
• Precauciones

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Biguanidas

• Metformina
• Mec acción poco comprendido
• AMPK

• Captación gluc perif
• Inhibe gluconeogénesis
• Inhibe lipogénesis
• Metabolismo no-oxidativo
• Absorción intestinal glucosa ?

• () glucógeno
• (-) prod hepática gluc
• () sensibilidad insulina

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MetforminaFarmacología

• Absorción buena, lenta
• No se une a proteínas
• No metabolizado
• VM 2-3 hrs
• Eliminado en orina sin cambios

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MetforminaFarmacología

• Efectos metabólicos
• ? glicemia (25-30)
• HbA1c ? 1-2
• ? VLDL (10-20)
• ? LDL (5-10)
• ? HDL (5)
• ? actividad de t-PA y PAI-1?

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MetforminaEventos adversos

• Favorable en peso
• GI 10-25
• B12
• Ácidosis láctica rara
• Condiciones de riesgo

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MetforminaContraindicaciones
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MetforminaConsideraciones clínicas

• Tx elección
• Múltiples combinaciones
• Euglicemiante
• Dosis recomendada 500-1 gr/día (2550 gr)
• Titular al inicio
• Otros usos clínicos propuestos

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Inhibidores de a-glucosidasa

• Acarbosa, miglitol, voglibosa
• Mec acción inhibición de disacaridasas intest
• Retardo absorción glucosa
• GLP-1

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Inhibidores de a-glucosidasa

• Acarbosa mínimamente absorbida
• Eliminación renal
• Hiperglicemia posprandial
• En tx combinado
• Eficacia modesta
• Con comidas
• Sxs GI
• No hipoglicemia

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Tiazolidinedionas(Glitazonas)

• Troglitazona retirada del mercado
• Pioglitazona Rosiglitazona
• Mec de acción ligandos del PPAR-?
• Efectos metabólicos varios
• PPAR-? expresión alta tej adiposo

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TiazolidinedionasEfectos
? Sensibilidad a insulina
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TiazolidinedionasEfectos lipídicos
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TiazolidinedionasCaracterísticas farmacológicas

• Buena absorción
• Metabolismo hepático (2C8, 3A4, 2C9)
• Pueden darse en IR
• Eficacia 0.8-1.5 HbA1c
• Efectos adversos
• Aumento de peso
• Edemas
• Anemia dilucional
• Hepatotoxicidad
• CI I Hepática, embarazo, FC descompensada

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TiazolidinedionasConsideraciones clínicas

• Dosificación
• Inicio gradual
• Valoración respuesta
• Monotx o tx combinado
• Otras indicaciones
• Consideraciones clínicas relevantes
• Efectos CV,
• Cáncer
• Fxs

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Incretinas

• - St insulinotrópico oral de glucosa
• - Hormonas GI
• - GLP-1 y GIP
• - Cels L y K

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Análogos GLP-1

• Exenatide y Liraglutide

Mec acción activación de receptores GLP-1
Efecto insulinotrópico es glucosa-dependiente
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Análogos GLP-1

• Exenatide
• Exendin sintético
• VM 60 min
• 6 hrs duración
• Eliminación renal
• S.C., AC
• BID
• Dosis semanal

• Liraglutide
• Muy similar a GLP-1
• Unido albúmina
• VM 10-14 hr
• Eliminación por degradacón metabólica
• S.C.
• Una vez al día

Efectos adversos GI (náusea y vómito) Pérdida de
peso
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Inhibidores de DPP-IV

• DPP-IV serín proteasa
• Sitagliptina
• Vildagliptina
• Saxagliptina
• Alogliptina
• Linagliptina
• Aumentan forma activa
• de GLP-1 de 20 a casi
• 100

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Inhibidores de DPP-IV

• Eliminados por riñón
• Metabolismo mínimo
• Saxa
• Eficacia moderada
• Tx combinado
• Efecto neutro peso

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Pramlintide

• Amilina
• Análogo sintético
• Mec acción R amilina SNC
• Disminución secreción glucagón
• Saciedad
• Vaciam gástrico
• S.C.
• Metab y eliminación es renal
• E Adv Náusea-hipoglicemia con insulina
• DM1 DM2

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Resinas de intercambio

• Colesevelam

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Inhibidores SGLT-2

• En desarrollo
• Fase III
• 2012 en espera de
• decisión FDA

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Guías generales de tx ADA 2009