Hipoglicemia

1
Hipoglicemia
Apresentador Juliana Maia Coordenador
Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE
2
Hipoglicemia
Introdução

• Condição clínico-laboratorial caracterizada pela
• Tríade de Whipple
• Glicemia sérica lt 45mg/dL
• Presença de sintomas atribuíveis
• Melhora do sintomas após administração de
  glicose
• Pouco comum
• A presença da tríade é necessária pois
• Sintomas não são específicos (histeria,
  ansiedade, depressão, angina)
• Erros laboratoriais e artefatos policitemia e
  leucemia (consumo de glicose pelos leucocitos e
  eritrócitos)

Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928
3
Hipoglicemia
Controle da Glicemia

• Hormônios hiperglicemiantes X hipoglicemiante
• INSULINA
  Insulina
• Pré-pró-insulina Pró-insulina
  
• Peptídeo C
• Ações
• Diminui produção hepática de glicose (
  glicogenólise e gliconeogênese)
• Aumenta a captação de glicose pelos músculos e
  tecido adiposo
• Ações antiproteolítica e antilipolítica ( aporte
  de precursores para a gliconeogênese)

UPTODATE versão 16.1
4
Hipoglicemia
RESPOSTA FISIOLÓGICA À HIPOGLICEMIA
Glic (mg/dL) Resposta hormonal
lt 80 INSULINA Estímulo da gliconeogênese, glicogenólise e lipólise. Inibição do consumo de glicose pelo músculo
lt 65 a 70 GLUCAGON (principal CR) Estímulo da gliconeogênese e glicogenólise hepáticas.
lt 65 a 70 ADRENALINA E NORADRENALINA Efeitos semelhantes ao glucagon no fígado. Estímulo da lipólise e inibição da captação muscular de glicose. Sintomas de alerta
lt 60 GH E CORTISOL Estimulo da lipólise e a gliconeogênese Estímulo da proteólise (cortisol)
Falha nos mecanismos CR hipoglicemia
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928 Amiel, AS. Ann.
Endocrinol., 2004 65 (1) 85-87
5
Hipoglicemia
Manifestações Clínicas
AUTONÔMICAS (Gl lt 60 mg/dL) AUTONÔMICAS (Gl lt 60 mg/dL)
ADRENÉRGICOS Taquicardia Palpitações Tremores Ansiedade COLINÉRGICOS Sudorese Fome Parestesias
NEUROGLICOPÊNICAS (Gl lt 50 mg/dL) NEUROGLICOPÊNICAS (Gl lt 50 mg/dL)
Cefaléia Letargia Irritabilidade Distúrbios comportamentais Dificuldade de concentração e raciocínio Tontura Desorientação Visão turva Sonolência Confusão mental Coma (Gl lt 30 mg/dL) Convulsões (Gl lt 20 mg/dL)
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928
6
Hipoglicemia
Etiologia

• CLASSIFICAÇÃO
• JEJUM (PÓS ABSORTIVA) X PÓS
  PRANDIAL (REATIVA)
• COM HIPERINSULINISMO X SEM
  HIPERINSULINISMO
• APARÊNCIA SAUDÁVEL X APARÊNCIA DOENTE

Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Service, FJ. Classification of
hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin
North Am 1999 28501
7
Hipoglicemia
HIPOGLICEMIA DE JEJUM COM HIPERINSULINISMO HIPOGLICEMIA DE JEJUM COM HIPERINSULINISMO
Insulinomas Factícia Auto-imune Dismaturidade das ilhotas pancreáticas Hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente familiar da infância Filhos de mães diabéticas Eritroblastose fetal
HIPOGLICEMIA DE JEJUM SEM HIPERINSULINISMO HIPOGLICEMIA DE JEJUM SEM HIPERINSULINISMO
Insufic. cardíaca, hepática ou renal graves Choque, sepse, acidose láctica Inanição Tumores não-pancreáticos Álcool e outras drogas Exercício físico extenuante Insuficiência adrenal , de GH Hipoglicemia cetótica da infância Erros inatos do metabolismo (p. Ex glicogenoses tipos I, III e VI) PIG, prematuros, asfixia Síndrome de Reye Pós-exérese de feocromocitoma
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928
8
Hipoglicemia
Etiologia
HIPOGLICEMIA PÓS-PRANDIAL
Pós-gastrectomia, bypass gástrico Erros inatos galactosemia, intolerância hereditária à frutose Hipoglicemia pancreatógena não-insulinoma Hipoglicemia auto-imune Diabetes oculto
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928
9
Hipoglicemia

• Causas mais comuns
• - Aparência doente ñ-DM IR ou IH graves,
  desnutrição, infecções graves e choque
• - Aparência saudável insulinoma e uso factício
  de insulina/hipoglicemiantes orais

Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928
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Hipoglicemia
Hipoglicema Induzida por Drogas
É a causa mais comum de hipoglicemia! PRINCIPAIS
INSULINA (o risco é menor com os
análogos) SULFONILURÉIAS, GLINIDAS ETANOL -
Inibe a gliconeogênese hepática. Hipoglicemia
surge após consumo de álcool sem ingesta
alimentar adequada (depleção hepática de
glicogênio). - Estudo realizado em roedores
demonstrou um outro mecanismo aumento da
secreção de insulina. (Endocrinology, 2008
149(1) 232-236)
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Huang Z. Endocrinology, 2008149(1)
232-236
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Hipoglicemia
Hipoglicema Induzida por Drogas
OUTRAS DROGAS PENTAMIDINA - Lise de céls ß
pancreáticas - hiperinsulinismo com hipoglicemia
seguido de hiperglicemia SALICILATOS(altas
doses), ß- BLOQ, SULFONAMIDAS, ANTIARRÍTMICOS
(quinidina, disopiramida) ANTIBIÓTICOS
(gatifloxacina, levofloxacina) O TRATAMENTO É
SUSPENDER OU REDUZIR DOSE!
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Huang Z. Endocrinology, 2008149(1)
232-236
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Hipoglicemia

• Drug-Induced Hypoglycemia a Systematic Review
• (Murad MH, et al. JCEM, 200994(3)741-745)
• 448 estudos hipog induzida por droga
  Hipog. com 164 drogas diferentes
• Objetivo avaliar a qualidade das evidências e a
  força da associação
• Maioria dos estudos observacionais (83)
• Maior parte dos estudos com evidências fracas
• Fatores de confusão 39 (uso de insulina,
  sulfoniluréias, IR, sepse, choque)

13
Hipoglicemia
Factícia

• Desencadeada pelo uso intencional, inapropriado
  ou equivocado de insulina, sulfoniluréias ou
  glinidas.
• Associada a distúrbios psiquiátricos ou
  necessidade de atenção.
• Pacientes aparentemente saudáveis

Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928
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Hipoglicemia
Insulinoma

• São tumores de células ß- pancreáticas produtores
  de insulina
• 04 casos/milhão/ano
• Mulheres (59 dos casos). Quarta e sexta décadas
  de vida
• 99 no pâncreas
• 92 são esporádicos e 8 associados a NEM I
• Tamanho 85-90 lt 02 cm
• Maioria (90) benignos e únicos
• NEM I 40-90 são múltiplos
• Malignidade (presença de meta!!!) 5-10 -
  Tumores malignos são gt 06cm
• Sobrevida 88 (benigno) x 29 (maligno)
  em 10 anos

Service FJ, et al. Mayo Clin Proc,
199166(7)711-719 Meister LHF, et al. Arqui Bras
Endocrinol Metab, 200246(5)601-605 Alexakis N,
et al. Best Pract ResClin Gastroenterol,
200822183-205
15
Hipoglicemia
Insulinoma

• QUADRO CLÍNICO
• - Sintomas neuroglicopênicos, habitualmente de
  JEJUM.
• (Podem surgir sintomas no período pós-prandial)
• - ? ingesta alimentar efeitos anabólicos da
  Insulina ? ganho de peso

Service FJ, et al. Mayo Clin Proc,
199166(7)711-719 Meister LHF, et al. Arqui Bras
Endocrinol Metab, 200246(5)601-605 Alexakis N,
et al. Best Pract ResClin Gastroenterol,
200822183-205
16
Hipoglicemia

• Secular Trends in the Presentation and Management
  of Functioning Insulinoma at the Mayo Clinic,
  1987-2007
• (Placzkowisk KA, et al. JCEM, 200994(4)1069-1073
  )
• Objetivo avaliar mudanças na apresentação, no
  diagnóstico e na avaliação radiológica de pctes
  com insulinoma na Mayo Clinic (1987-2007)
• Resultados
• - 237 pctes (135 mulheres, 57), com 17-86 anos
  (média de 50 anos)
• - Malignidade 4
• - NEM I 6
• - Sintomas Hipoglicemia de jejum
  73
• Hipoglicemia pós-prandial
  6
• Hipoglicemia de jejum pós-prandial
  21

Dados avaliados Período 1987-1992 2003-2007 Período 1987-1992 2003-2007
Pacientes com apenas HPP 2 10
Avaliação ambulatorial 34 83
Localização pré-op do tumor 74 100
17
Hipoglicemia
Insulinoma

• EXAMES DE LOCALIZAÇÃO
• PROCEDIMENTOS NÃO-INVASIVOS
• - USG transabdominal (S 13-67)
• - Tomografia (S 70-80)
• - RNM (S 85)
• - Cintilografia com octreotide (Octreoscan) (S
  50)
• - PET (18F Fluoro-L-DOPA)

Kauhanen S et al. JCEM, 200792(4)1237-1244
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928
18
Hipoglicemia

• Fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine positron
  emission tomography (18F-FDOPA PET)
• Cada vez mais utilizado na abordagem diagnóstica
  de tumores neuroendócrinos. Tem demonstrado ser
  uma ferramenta precisa no diagnóstico de
  hiperinsulinismo congenito, mas a informação
  disponível é limitado no seu valor na doença de
  adulto.
• 05 pacientes com insulinoma (01 maligno)
• 01 paciente com Hiperpl difusa das cél. ?.
• Apenas 01 caso foi identificado pelo PET (18F
  Fluoro-L-DOPA).

A. Octreoscan B. PET/CT convencional C. 18F
Fluoro-DOPA PET D. 18F Fluoro-DOPA PET-CT
J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan95(1)303-7.
Epub 2009 Nov 13.
19
Hipoglicemia
Insulinomas exibem alta densidade de receptores
para GLP-1. PET-CT com 111In-DOTA-exendin-4 LESÃO
FOI IDENTIFICADA NOS SEIS PACIENTES DO ESTUDO.
A. 20 min B. 04h
C. 3d D. 04h D. 3d
J Clin Endocrinol Metab. 2009 Nov94(11)4398-405.
Epub 2009 Oct 9.
20
Hipoglicemia
Insulinoma

• EXAMES DE LOCALIZAÇÃO
• PROCEDIMENTOS INVASIVOS
• USG endoscópica pré-operatória (S 90)
• USG transoperatória mais sensível e
  específico
• Associada à palpação do pâncreas pelo
  cirurgião consegue detectar até 98 dos
  insulinomas.
• - Cateterismo trans-hepático da veia porta (S
  67)
• ? da insulina na área de drenagem
  pancreática correspondente à localização do
  insulinoma.
• - Injeção arterial pancreática seletiva de
  cálcio

Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928 Guettier JM et
al. JCEM, 200994(4) 1074-1080
21
Hipoglicemia
Radiology. 1991 Jan178(1)237-41. Insulinomas
localization with selective intraarterial
injection of calcium. Doppman JL, Miller DL,
Chang R, Shawker TH, Gorden P, Norton JA. Source
Diagnostic Radiology Department, Warren G.
Magnuson Clinical Center, National Institutes of
Health, Bethesda, MD 20892.

• RESUMO
• - Para facilitar a localização não invasiva
  pré-operatória de tumores neuroendócrinos menos
  de 15 mm de diâmetro, os autores examinaram o uso
  de cálcio como um secretagogo de insulina.
• Em 4 pacientes com hipoglicemia episódica, foi
  injetado gluconato de cálcio diretamente nos
  ramos do plexo celíaco e da artéria mesentérica
  superior.
• Em todos os pacientes, o nível séricos de
  insulina aumentou abruptamente em amostras de
  sangue colhidas da veia hepática direita após a
  infusão de cálcio na artéria que irriga o tumor
  (na artéria que não irriga o tumor não houve
  aumento semelhante).
• Com base nesses resultados, os autores acreditam
  injeção arterial pancreática seletiva de cálcio é
  um procedimento que pode substituir a amostragem
  venosa portal invasivo como o método mais eficaz
  para a localização de insulinomas ocultos.

22
Hipoglicemia
1995 American College of Physicians Localization
of Insulinomas to Regions of the Pancreas by
Intra-arterial Stimulation with Calcium John L.
Doppman, MD Richard Chang, MD Douglas L.
Fraker, MD Jeffrey A. Norton, MD H. Richard
Alexander, MD Donald L. Miller, MD Elaine
Collier, MD Monica C. Skarulis, MD and Phillip
Gorden, MD

• Para estimular a liberação de insulina, 25
  pacientes com insulinomas cirurgicamente
  comprovada (diâmetro médio de 15 mm) teve
  gluconato de cálcio injetado antes da cirurgia
  nas artérias gastroduodenal e artérias
  mesentéricas sup e artéria esplénica.
• Medições níveis de insulina foram medidos em
  amostras colhidas a partir das veias hepáticas
  direita e esquerda após a injecção de cálcio.
• Um aumento de 2x no nível de insulina localizava
  o insulinoma.
• Comparou a localização feita através da
  estimulação de cálcio com a localização usando
  USG transcutânea (n 22), TC (n 23), RNM (n
  21), a arteriografia (n 25), e amostragem
  venosa portal (n 9).

23
Hipoglicemia
1995 American College of Physicians Localization
of Insulinomas to Regions of the Pancreas by
Intra-arterial Stimulation with Calcium John L.
Doppman, MD Richard Chang, MD Douglas L.
Fraker, MD Jeffrey A. Norton, MD H. Richard
Alexander, MD Donald L. Miller, MD Elaine
Collier, MD Monica C. Skarulis, MD and Phillip
Gorden, MD
Resultados estimulação de cálcio localizou 22
de 25 insulinomas (sensibilidade, 88 IC 95,
68 a 97) para a região correta do pâncreas.
Sensibilidade outros métodos 9 USG (Cl, 1 a
23), 17 TC (Cl, 5 a 39), 43 RNM (Cl, 22 a
66 ), 36 arteriografia (Cl, 18 a 57), 67
amostragem venosa portal (Cl, 30 a 93).
Estimulação de cálcio adicionou apenas alguns
minutos para o tempo necessário para
arteriografia pancreática e não aumentou
morbidade. Conclusão a estimulação
intra-arterial de cálcio com a amostragem da veia
hepática direita para gradientes de insulina é o
teste pré-operatório mais sensível para
localização de insulinomas.
24
Hipoglicemia
Insulinoma

• Injeção arterial pancreática seletiva de cálcio
• muito caro, invasivo e pouco disponível
• cálcio estimula secreção de insulina pelo
  insulinoma, mas não pelas células beta normais,
  logo dosagem de ? insulina localizará o tumor
• Infusão sequencial de gluc. de ca (0,25mEq de
  calcio/kg) nas aa. gastroduodenal, mesentérica
  sup. e esplênica,
• Dosagens de insulina na v. hepática dir. (basal e
  pós cada infusão 30/30 seg até 120 seg)
• Elevação da insulina gt 2x o valor basal indica a
  localização do tumor
• Útil quando as imagens são negativas!
• ? anomalias focais (insulinoma) X difusas
  (hiperplasia de ilhota pancreática)

Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928 Guettier JM et
al. JCEM, 200994(4) 1074-1080
25
Hipoglicemia

• cabeça do pâncreas (gastroduodenal)
• processo uncinado (mesentérica superior)
• corpo ou cauda do pâncreas (esplênica)

26
Hipoglicemia
Insulinoma
TRATAMENTO CIRURGIA (cura em
77-100) - Enucleação do tumor
- Pancreatectomia progressiva distal (pp nas
suspeitas de malignidade, qd tumor está no corpo
ou cauda do pâncreas e casos de NEM-1)
MEDICAMENTOSO Indicações Recusa /
Contra-indicação à cirurgia / Pré-operatório
TU não curado pela cirurgia ou Insulinomas
metastáticos Diazóxido - Agente
de escolha. - Inibe liberação de insulina via
estímulo de receptores a-adrenérgicos nas cels
ß-pancreáticas e ? glicogenólise. 300-1200mg/d -
EC edema, hipercalemia, hirsutismo
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928
27
Hipoglicemia
Insulinoma

• TRATAMENTO
• MEDICAMENTOSO
• HCTZ
• - ? edema e hipercalemia provocados pelo
  diazóxido, e potencializa seus efeitos
  hiperglicemiantes (12,5 a 50 mg/d)
• Octreotide
• - Inibe secreção de insulina (50-150µg SC2x/d)
• tu octreoscan
• Verapamil
• 80 mg 3x/d (inibe secreção de insulina)
• Insulinomas malignos ressecção do tumor
  metástases qd possível, e/ou QT

Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928
28
Hipoglicemia
Tumores de células não-ß

• Causa rara de hipoglicemia de jejum!
• TUMORES MESENQUIMAIS (maioria) De grande volume
• Fibrossarcoma, mesotelioma,
  leiomiossarcoma.
• TUMORES EPITELIAIS, NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
• MECANISMOS
• - Produção de IGFII ou pró-IGF II - ? da
  utilização da glicose e inibição da secreção do
  GH.
• Produção de IGF I (relato)
• - Utilização excessiva de glicose pelo tumor
• - Comprometimento da produção hepática de
  glicose (metástases)
• Pró-IGFII / IGFII ?
• Como vai haver supressão do GH ? ?IGFI ?
  IGFII / IGFI ?

29
Hipoglicemia
Tumores de células não-ß

• A secreção endógena de insulina está suprimida!
• TRATAMENTO Tratamento do TU (cirurgia,
  radioterapia, quimioterapia)
• Glicocorticóides
• GH
• Octreotide

Naudk, et al. JCEM, 200792(5)1600-1605 Clinical
Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Lawson EA, et al. JCEM,
200994(7)2226-2231
30
Hipoglicemia
Auto-Imune
ANTICORPOS ANTI-INSULINA (Dça de
Hirata) ANTICORPOS ANTI-RECEPTOR DE
INSULINA
31
Hipoglicemia
Auto-Imune
ANTICORPOS ANTI-INSULINA (Dça de Hirata) -
Desordem rara. 99 japoneses e coreanos -
Associação com dças auto-imunes (Graves, LES,
AR), medicamentos (metimazol, captopril,
hidralazina, interferon), discrasias
plasmocitárias. - Hipoglicemia PÓS-PRANDIAL
(após 3 a 4h) liberação tardia da insulina.
- Níveis de insulina gt 100 µU/Ml - Tratamento
Maioria dos casos resolve espontaneamente
Casos prolongados e severos
dietoterapia corticóides ANTICORPOS
ANTI-RECEPTOR DE INSULINA - Predomina em
mulheres. Associada a dças auto-imunes (LES,
tireoidite de Hashimoto, PTI) e neoplasias (Dça
de Hodgkin). - Hipoglicemia de JEJUM ou
PÓS-PRANDIAL - Efeito PARADOXAL
resistência insulínica, acantose nigricans,
hiperglicemia - Tratamento altas doses de
corticóides
Redmon JB, et al. Endocrinol Metabol Clin North
Am, 1999 28(3)603-618 Halsall DJ et al. JCEM
200792(3)2013-2016
32
Hipoglicemia pós-prandial

• Hipoglicemia alimentar
• - pós cirurgia que aceleram trânsito intestinal,
  pp gastrectomia
• - hipoglicemia 2-3h pós refeição
• - Rápida absorção de glic.? Hiperglicemia
  precoce? hiperinsulinemia
• - TTO refeições pequenas e frequentes, ricas em
  fibras e proteínas e pobre em carboidratos simples

__________________________________________________
_________________ Hipoglicemia. Bandeira F.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009.
919-928
33
Hipoglicemia pós-prandial

• Diabetes oculto
• hiperglicemia 2-3h pós alimentação
• (por déficit de secreção de insulina precoce)
• - Pte obesos e hist familiar de DM
• - Rara. O diagnóstico é confirmada ao
  surgir DM no futuro
• - TTO redução do peso, refeições pequenas
  e frequentes, ricas em fibras e proteínas e pobre
  em carboidratos simples

hipoglicemia, 4-5h pós alimentação (por
hiperinsulinemia de rebote)
__________________________________________________
_________________ Hipoglicemia. Bandeira F.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009.
919-928
34
Hipoglicemia pós-prandial

• Hipoglicemia pancreatógena não-insulinoma
• - Muito rara.
• - 0,5-7 dos casos de hipoglicemia
  hiperinsulinêmica endógena
• - Predominante em homens.
• MECANISMO
• - hiperinsulinemia hiperplasia de
  ilhotas pancreáticas
• - Chamada de nesidioblastose ou
  hiperplasia difusa das ilhotas ou sd do
  hiperinsulinismo pancreatógeno não insulinoma

__________________________________________________
_________________ Hipoglicemia. Bandeira F.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009.
919-928
35
Hipoglicemia pós-prandial

• Hipoglicemia pancreatógena não-insulinoma
• DIAGNOSTICO
• - Teste do jejum é negativo.
• - Testes pós alimentares hipoglicemia
  grave com hiperinsulinismo
  
• - Laboratorialmente semelhante ao
  insulinoma
• - Localização radiográfica negativa.
• - Teste com injeção arterial seletiva de
  cálcio é útil no diagnóstico e para guiar
  extensão da pancreatectomia.
• TRATAMENTO
• Pancreatectomia parcial
• Medicações diazóxido, octreotide

__________________________________________________
_________________ Hipoglicemia. Bandeira F.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009.
919-928
36
Hipoglicemia
Hipoglicemia pós-prandial

• Hipoglicemia pós-gastroplastia
• Pp após gastroplastia em Y de Roux (6m a 8a após
  a cirurgia)
• Hipoglicemia hiperinsulinêmica (2-3h
  pós-refeição)
• MECANISMOS (hipóteses)
• 1) ? níveis de peptídeos tróficos das células
  beta, como GLP-1, pode contribuir para
  hipertrofia dessas células
• NESIDIOBLASTOSE
• 2) Redução do tamanho e da atividade das cels ß
  desproporcional à redução do IMC

37
Hipoglicemia
Hipoglicemia pós-prandial

• Hipoglicemia pós-gastroplastia
• DIAGNÓSTICO
• Teste do jejum é negativo.
• Testes pós alimentares hipoglicemia com
  hiperinsulinismo
• Teste com injeção arterial seletiva de cálcio é
  útil no diagnóstico.
• TRATAMENTO
• Tentar dieta ou medicações que retardem absorção
  de nutrientes (inibidor aglucosidase) ?
  resultados limitados
• Medicações diazóxido, octreotide
• Pancreatectomia parcial

Service GJ et al. NEJM, 2005 353249-54 Golfine
AB et al. JCEM, 200792(12)4678-4685
38
Hipoglicemia associada a baixa produção hepática
de glicose

• DEFICIÊNCIA DE CORTISOL OU GH
• Mais comum em crianças
• Tratamento reposição
• DOENÇAS GRAVES
• Insuficiência cardíaca, renal ou hepática
• Sepse, choque, inanição
• Malária
• - Mecanismos
• Diminuição da produção hepática de glicose
• Aumento da utilização periférica de glicose

__________________________________________________
_________________ Hipoglicemia. Bandeira F.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009.
919-928
39
Hipoglicemia
CINCO GRUPOS 1) Hipoglicemia Neonatal
Transitória 2) Hipoglicemia Hiperinsulinêmica
Persistente 3) Erros Inatos do Metabolismo 4)
Hipoglicemia Cetótica da Infância 5) Outras
causas
Hipoglicemia Neonatal e na Infância
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928
40
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância

• HIPOGLICEMIA NEONATAL TRANSITÓRIA
• Principais causas
• Prematuridade
• PIG
• Asfixia
• Diabetes Materno
• Outras causas
• Eritroblastose fetal
• Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Hussain K et al. JCEM, 200590(7)4376-4382 Bandei
ra F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 cap
87 919-928
41
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância

• HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA PERSISTENTE
• ou hiperinsulinismo congênito
• Causa mais comum de hipoglicemia persistente na
  infância. 150.000 NV
• Surgimento dos sintomas do nascimento até 18m.
• Pode ser familiar ou esporádica
• Síndrome da Dismaturidade das Ilhotas
  Pancreáticas
• Hiperplasia FOCAL ou DIFUSA das ilhotas
  (NESIDIOBLASTOSE)
• - Diagnóstico focal x difusa
• Teste com injeção arterial seletiva de
  cálcio
• PET (18F Fluoro-L-DOPA)-TC
• - TRATAMENTO
• Diazóxido ou octreotide (baixa resposta)
• Pancreatectomia parcial (FORMA FOCAL) ou
  quase-total (DIFUSA)

Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928 Barthlen W et al. JCEM,
200893(3)869-875
42
Hipoglicemia
Barthlen W et al. JCEM, 200893(3)869-875
43
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância

• HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA PERSISTENTE
• Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente
  FAMILIAR
• - FORMA RECESSIVA (mutações no SUR1 ou Kir6.2)
• Despolarização permanente da cél ß ?
  Hiperinsulinismo
• GIG Hipoglicemia grave
• - FORMA DOMINANTE (causa genética desconhecida)
• Mais rara e menos grave
• - TRATAMENTO
• Pancreatectomia subtotal (FORMA RECESSIVA)
• Diazóxido (FORMA DOMINANTE)
• SUR1 gene do receptor da sulfoniureia. Uma
  subunidade do canal de K dependente de ATP que
  regula a exocitose dos grânulos de insulina
• Kir6.2 outra subunidade do canal de K
  dependente de ATP

Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928
44
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância

• ERROS INATOS DO METABOLISMO
• 1) GLICOGENOSES dças do armazenamento do
  glicogênio (seis tipos)
• Tipo 1 é o mais comum
• 1A def. da glicose 6-fosfatase
• 1B, 1C e 1D def. do transporte de glicose
  6-fosfato no hepatócito
• Déficit na glicogenólise e na gliconeogênese
• Hipoglicemia grave se inicia na fase neonatal
• TTO Infusão contínua de glicose por SNG,
  refeições a cada 2-3h, amido de milho cru 4/4h
• TRANSPLANTE HEPÁTICO é o tratamento definitivo!
  
• Tipo 3 e 6 Def. de amilo-1,6-glicosidase e
  fosforilase hepática.
• Déficit apenas da glicogenólise
• Hipoglicemia mais leve
• Tto refeições frequentes ricas em
  proteínas

Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928
45
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância

• ERROS INATOS DO METABOLISMO
• 2) GALACTOSEMIA
• Def. da galactose-1-fosfato uridil
  transferase
• Acúmulo de galactose-1-fosfato
  
• Inibição da glicogenólise
• Hipoglicemia desde a primeira ingestão de
  leite
• TTO Exclusão da lactose da dieta

Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928
46
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância

• ERROS INATOS DO METABOLISMO
• 3) INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE
• Def. da frutose-1-fosfatoaldolase
• Acúmulo da frutose-1-fosfato
• Inibição da glicogenólise e da
  gliconeogênese
• Hipoglicemia surge após introdução de sucos
  e frutas
• TTO Evitar a ingestão de frutose

Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928
47
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância

• HIPOGLICEMIA CETÓTICA DA INFÂNCIA
• - Principal causa de hipoglicemia entre 18m e 03
  anos
• - PATOGÊNESE Deficiência da produção hepática
  de glicose durante jejum
• Fornecimento deficiente de
  aminoácidos para a gliconeogênese
• - Deflagrada por restrição calórica ou
  infecções
• - Cetonúria/cetonemia associada a hipoglicemia
  (cetonúria precede a hipoglicemia)
• - Resolução espontânea antes da adolescência
• - TRATAMENTO
• Evitar jejum prolongado
• Monitorar cetonúria durante doenças
  intercorrentes

Marcus C et al. JCEM, 200792(11)4080-4084 Bandei
ra F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009 cap
87 919-928
48
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância

• OUTRAS CAUSAS
• 1) Deficiência de cortisol ou GH
• Mais comum em crianças
• Deficiências combinadas ou isoladas de GH ou
  ACTH
• Insuficiência adrenal primária (HAC)
• Hipoplasia adrenal
• Falência poliglandular auto-imune
• - Tratamento reposição
• 2) Doenças graves
• Insuficiência hepática, cardíaca, tumores
  de células não-beta, etc

Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes,
2009 cap 87 919-928
49
Avaliação Diagnóstica
Hipoglicemia
50
Hipoglicemia

• PRIMEIRO PASSO
• CONFIRMAR A TRÍADE DE WHIPPLE
• ANAMNESE E EXAME FÍSICO
• - Exposição a medicações (factícia?) ou álcool
• - Doenças crônicas
• - Deficiências hormonais
• - Tumores de células não-ß

51
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica

• Pte com hipoglicemia associada a doença de base
  evidente, não necessitam geralmente de avaliação
  laboratorial minuciosa
• Às vezes precisa de exames específicos
• - dosagem de IGF-2 (? nos tumores não
  pancreáticos)
• - cortisol (? na insuficiência adrenal)
• - glicemia pós-glucagon (baixa resposta
  glicêmica na sepse, ICC, IH e qualquer doença
  associada à depleção de glicogênio hepático)

Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e
Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928
52
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica

• EXAMES
• - Glicemia, insulina, peptídeo-C, proinsulina,
  ß-hidroxibutirato e sulfoniluréias
• DURANTE HIPOGLICEMIA ESPONTÂNEA
• ou
• TESTE DO JEJUM PROLONGADO (72h)
• Diagnóstico diferencial Hiperinsulinismo (endo
  ou exógeno) x outras causas

53
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
54
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica

• Teste jejum prolongado
• Duração clássica 72h.
• Hirshberg et al análise retrospectiva que uma
  duração de 48 horas mantém a mesma sensibilidade
  para o diag de insulinoma.
• Service et al série de 205 pcts, relataram que
  14 dos pctes com insulinoma não desenvolveram a
  tríade de Whipple antes de 48h de jejum.
• Frajans e Vinik - avaliando pacientes com
  hiperinsulinismo endógeno por desordens de
  celulas-b pancreaticas, coletaram amostras apos
  jejum de 12h durante a noite por varios dias,
  tendo encontrado glicose plasmatica lt 50 mg/dL em
  76 e glicose plasmatica lt 60 mg/ dL em 86 dos
  casos. (minijejum)

55
Hipoglicemia

• 24 pctes com hipoglicemia por hiperinsulinismo
  endógeno.
• - 19 por insulinoma (6 com NEM-I), 3 por
  nesidioblastose, e 2 com
• histopatologia não conhecida (não submetidos a
  cirurgia).
• O estudo mostrou que, após a realização do teste
  de jejum de 12h (minijejum) em três dias
  diferentes, todos os pacientes preencheram os
  critérios diagnósticos de hipoglicemia por
  hiperinsulinismo endógeno.

Arq Bras Endocrinol Metab. 201256/2
56
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica

• Teste jejum prolongado
• Para evitar erros de diagnósticos, recomenda-se
  realizar teste padrão de 72h

Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928
57
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
INSULINA gt 6µu/Ml (RIE) ou gt3µu/Ml (QM) Gl
lt45 mg/dL HIPERINSULINISMO
(endógeno ou exógeno) Insulinomas lt
100 Hipoglicemia factícia gt 100 Hipoglicemia
auto-imune gt100, muitas vezes gt 1000 PEPTÍDEO
C e PRÓ-INSULINA Elevados ( 0,2 nmol/L e 5
pmol/L) HIPERINSULINISMO ENDÓGENO
Insulinomas X Nesidioblastose X
Sulfoniluréias Suprimidos HIPERINSULINISMO
EXÓGENO (uso de insulina)
58
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica

• ß-HIDROXIBUTIRATO
• Diminuído ( 2,7 nmol/L)
• HIPERINSULINISMO (endo ou exógeno)
• HIPOGL. POR IGF-2 (insulina-símile)
• Durante um jejum prolongado, nível gt 2,7 nmol/L
  exclui insulinoma.
• SULFONILURÉIAS
• Diagnóstico diferencial entre hipoglicemia
  FACTÍCIA e INSULINOMAS.
• GLUCAGON (01 mg EV após o jejum)
• HIPERINSULINISMO
• aumento 25mg/dL na glicemia pós 20-30min

ß hidroxibutirato ? na hipoglicemia mediada por
insulina ou fatores insulina-like devido a ação
anticetogênica da insulina
A insulina é anti-glicogênica elevando os níveis
de glicogênio no fígado que serão liberados após
estímulo com glucagon
59
Hipoglicemia
NPHS noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia
syndrome PGBH póst gastric bypass hyopglicemia
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728
60
Hipoglicemia
NPHS noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia
syndrome PGBH póst gastric bypass hyopglicemia
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728
61
Hipoglicemia
NPHS noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia
syndrome PGBH póst gastric bypass hyopglicemia
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728
62
Hipoglicemia
NPHS noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia
syndrome PGBH póst gastric bypass hyopglicemia
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728
63
Hipoglicemia
NPHS noninsulinoma pancreatogenous hypoglicemia
syndrome PGBH póst gastric bypass hyopglicemia
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728
64
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica

• Em pessoas com hipoglicemia por hiperinsulinemia
  endógena, o diagnóstico diferencial inclui
• insulinoma,
• hiperplasia de ilhota pancreática,
• uso de hipoglicemiantes orais e
• hipoglicemia auto-imune
• Dosar sérica de anticorpo e hipoglicemiante oral
• Se Negativo
• Realização de estudo de localização

Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728 Bandeira F, et al. Endocrinologia e
Diabetes, 2009 cap 87 919-928
65
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica

• Hipoglicemias pós-prandiais
• - Pctes com hipoglicemia pós-prandial, paciente
  deve fazer um teste de jejum prolongado, já que
  não há padronização das dosagens pós-prandiais e
  os insulinomas também podem se manisfestar com
  sintomas pós-prandiais.

Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e
Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928
66
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica

• Teste da Refeição Mista
• Não há padronização para interpretação do teste
  ? utiliza-se os valores dos testes de jejum
• PROTOCOLO
• Após uma noite de jejum, usar uma refeição mista
  semelhante à que o pcte relata ter causado
  sintomas (ou usar uma fórmula comercial mista).
• Colher amostras para a glicose, insulina,
  péptido-C, e pró-insulina antes da ingestão e
  cada 30 min até 300 min após a refeição.
• Teste qdo ocorrerem sintomas na vigência de ?
  glicemia plasmática.
• TTOG não deve ser utilizado como teste
  diagnóstico para Hipoglicemia.
• ( pelo menos 10 das pessoas normais têm
  glicemias 50 mg/dL nas fases tardias).

Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009 94(3)
709-728
67
Hipoglicemia
Avaliação Diagnóstica

• OUTROS EXAMES
• TESTE DE SUPRESSÃO DO PEPTÍDEO C
• - INDICAÇÕES
• Rastreamento (baixa suspeição)
• Teste de jejum prolongado inconclusivo
• - Administra-se 0,125 U/Kg de IR EV
• - Dosa-se o peptídeo C basal e 60 min após.
• - Insulinoma não suprime como nas pessoas
  normais
• - Supressão depende da idade e do IMC
• - Vantagem Exame rápido e sem internamento
• Desvantagem Não se sabe sensibilidade e
  especificidade.
• Pcte com glicemia lt 60 não deve fazer o teste

68
Hipoglicemia
Avaliação Diagnóstica
TESTE DE SUPRESSÃO DO PEPTÍDEO C
Service at al J Clin Endocrinol Metab 1992
74204-210.
69
Hipoglicemia
Insulinoma

• Relato de caso 1
• JWS, 20 anos, masculino
• 9 meses quadro de síncopes e crise convulsivas
  associados a hipoglicemia.
• Negava DM ou dças endócrinas.
• Exame físico sem alterações, IMC 26.9Kg/m².
• Exames laboratoriais
• GJ 40mg/dL
• insulina sérica 18.5uUI/mL
• peptídeo C 4.68ng/mL
• Exames para localização
• TAC de abdome não localizou
• Cateterismo do tronco celíaco para dosagem de
  insulina pós-estímulo com cálcio ? resultado
  positivo em artéria esplênica proximal e distal ?
  sugerindo insulinoma em cauda de pâncreas.
• TTO Pancreatectomia distal ? histopatológico
  confirmou insulinoma

70
Hipoglicemia
Insulinoma

• Relato de caso 2
• SJC, 60anos, feminina
• 7 meses quadro de desorientação, visão turva,
  lipotímia associada a hipoglicemia.
• HAS, sem outras comorbidades.
• Exame físico sem achados anormais. IMC 27.2
  kg/m².
• Exames laboratoriais
• Glicose de jejum 42 mg/dL
• insulina sérica 34,1micro UI/mL
• peptídio C 6.4ng/mL
• Exames para localização
• Os exames de imagem (USG e CT de abdome) não
  mostraram tumores.
• Cateterismo do tronco celíaco para teste de
  estímulo do cálcio e dosagem de insulina ?
  resultado positivo em artéria esplênica distal ?
  sugerindo a localização do tumor na cauda do
  pâncreas
• TTO Pancreatectomia distal (com localização
  intra-op do tu. em cauda).

71
Hipoglicemia
OBRIGADA!