GASTROPARESIA DIAB

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GASTROPARESIA DIABÉTICA

• R1 André Gustavo Pires de Sousa
• Endocrinologia HCFMUSP
• Setembro de 2006

2
Introdução

• Gastroparesia
• Rara seqüela do diabetes mellitus, ocorrendo
  ocasionalmente em pacientes com longo tempo de
  diabetes complicada por neuropatia autonômica, e
  inevitavelmente associada com sintomas do trato
  gastrintestinal superior e mal prognóstico

Rundles RW 1945 Medicine 24111-160
3
Introdução

• 30 60 dos diabéticos desenvolverão sinais
  clínicos de neuropatia autonômica visceral
• Neuropatia Diabética Autonômica
• Sistema cardiovascular
• Sistema genito urinário
• Sistema neuroendócrino
• Trato gastrintestinal superior e inferior

Dyck PJ et al 1993 Neurology 43817
4
Epidemiologia

• Sintomas do TGI superior
• Particularmente comuns em pacientes com longo
  tempo de DM 1
• Tipo e a freqüência desses sintomas são variáveis

Schvarcz E et al 1996 Diabet Med 13478
5
Prevalence Rates of GI Symptom Groups in 1101
Subjects With Diabetes, With and Without Diabetic
Complications
Bytzer P et al 2002 Am J Gastroenterol 97604
6
Independent Associations Between GI Symptom
Groups and Diabetic Complications (Peripheral
Neuropathy, Nephropathy, Retinopathy) in 1101
Subjects With Diabetes
Bytzer P et al 2002 Am J Gastroenterol 97604
7
Gastroparesia

• 50 dos pacientes com DM 1 ou 2 de longa data têm
  atraso do esvaziamento gástrico
• Geralmente modesto
• Não se correlaciona bem com os sintomas

Up to Date 2006
8
Prevalence of Delayed Gastric Emptyingin
Diabetic Patients and Relationship toDyspeptic
Symptoms

• 22 de pacientes diabéticos não selecionados

p lt 0,003
p lt 0,0001
Samsom M et al 2003 Diabetes Care 2631163122
9
The relationship between symptoms (total score)
referable to delayed gastric emptying and gastric
emptying of a solid (minced beef) meal.
Horowitz M et al 1985 Am J Med Sci 289240-242
10
Sintomas TGI vs Diabetes

• Na maior parte das vezes, os sintomas dispépticos
  são devido a outras causas
• Úlcera péptica
• DRGE (prevalência aumentada em diabéticos)

Jones KL et al 2001 Diabetes Care 241264
11
Predictors of delayed gastric emptying of solids
and liquids (retention at 100 min) in 101
patients with diabetes
liquids
solids
Jones KL et al 2001 Diabetes Care 241264
12
Gastroparesia

• O diagnóstico não deve ser estabelecido baseado
  apenas nos sintomas isoladamente
• Assintomáticos
• Sintomas indiretamente relacionados
• Pobre controle glicêmico
• Variabilidade da absorção de carboidratos
  (tratados com insulina)
• Absorção prejudicada dos hipoglicemiantes orais

13
Fisiologia do Esvaziamento Gástrico

• Fases do esvaziamento gástrico
• Estocagem de comida
• Deglutição
• Relaxamento receptivo mediado pelo vago
  (acomodação)
• Mistura com secreções gástricas
• Digestão dos sólidos a partículas de 1-2 mm
• Liberação do quimo para o duodeno

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Fisiologia do Esvaziamento Gástrico

• Fluxo Transpilórico
• Predominantemente pulsátil, variável
• Pode haver fluxo reverso antes do fechamento do
  piloro
• Padrões do fluxo são dependentes da integração da
  atividade motora no estômago proximal, antro,
  piloro e intestino delgado proximal (duodeno)

Horowitz M et al 1994 Dig Dis Sci 39S7-13
15
Fisiologia do Esvaziamento Gástrico

• Contrações do estômago distal
• Região de marcapasso (grande curvatura)
• 3 ondas/minuto
• Condução do sinal ? Células intersticiais de
  Cajal
• Contrações antrais
• Desempenham papel fundamental na fragmentação das
  partículas para tamanho lt 2 mm

Hebbard GS et al 1998 Gastroenterol Int 11150-60
16
Fisiologia do Esvaziamento Gástrico

• Complexo Motor Migratório (CMM)
• 3 fases (duração de 100 minutos)
• Fase 1 (cerca de 40 min) quiescente motora
• Fase 2 (cerca de 50 min) contrações irregulares
• Fase 3 (cerca de 5-10 min) contrações regulares
  e de alta amplitude, com freqüência máxima de 3
  contrações/min

Sun WM et al 1997 J Physiol (Lond) 503455-462.
17
Fisiologia do Esvaziamento Gástrico

• Regulação do esvaziamento gástrico
• Feedback inibitório disparado por receptores no
  intestino delgado
• Taxa de 2 Kcal/min, após um esvaziamento inicial
  mais rápido

Horowitz M et al 1993 Diabetologia 36857-862.
18
Fisiopatologia

• Atividade elétrica gástrica alterada
  (taquigastria)
• Tônus do fundo gástrico reduzido
• Amplitude e freqüência da contração antral
  diminuídas (jejum e pós-prandial)
• Coordenação antroduodenal prejudicada (jejum e
  pós-prandial)
• Aumento da freqüência de ondas de pressão
  pilóricas isoladas (pós-prandial)
• Amplitude e freqüência da contração duodenal
  diminuídas (jejum e pós-prandial)
• Dismotilidade do intestino delgado
• Percepção visceral alterada

Up to Date 2006
19
Fisiopatologia

• Neuropatia autonômica
• Sintomas semelhantes aos dos pacientes submetidos
  a vagotomia cirúrgica
• Gastroparesia ? secundária a lesão vagal
  irreversível?

Rundles RW 1945 Medicine 24111-160
20
Neuropatia Autonômica

• Correlação entre Esvaziamento Gástrico e a
  Presença de Neuropatia Autonômica Cardiovascular

Autor Ano Teste Correlação Valor de p
Ziegler et al1 1996 Breath test 0,448 lt0,05
Horowitz et al2 1991 Cintilografia 0,21 lt0,05
Merio et al3 1997 Cintilografia 0,235 0,028
1 Diabetologia 1996 39823-830 2 - Eur J Nucl
Med 199118 229-234 3 - Diabetes Care.
199720(3)419-23
21
Neuropatia Autonômica

• Modelos animais
• Redução do número de axônios mielinizados no
  tronco vagossimpático e gânglio dorsal
• Deficiência de neurotransmissores (encefalina,
  serotonina, calcitonina, GRP, substância P e
  neuropeptídeo Y
• Número reduzido das células intersticiais de Cajal

Belai A et al 1996 J Auton Nerv Syst
58163-169. Ordog T et al 2000 Diabetes
491731-1739.
22
Fisiopatologia

• Óxido Nítrico (NO)
• Transmissor essencial na regulação da função
  motora gastrintestinal
• Roedores com diabetes
• Redução da expressão da NO-sintetase
• Esvaziamento gástrico retardado
• Revertido com insulina, sildenafil
• Ações diferem entre humanos e animais
• Inibição da NOS ? acelera o esvaziamento gástrico

Russo A et al 1999 Gut 4472-76. Watkins CC et al
2000 J Clin Invest 106373-384. Konturek JW et al
1999 Aliment Pharmacol Ther 131683-691.
23
Fisiopatologia

• Anormalidades do esvaziamento gástrico em
  diabéticos
• Não se correlacionam fortemente com distúrbios da
  motilidade gastroduodenal durante manometria ou
  com índices clínicos de neuropatia autonômica

Up to Date 2006
24
Efeitos da Hiperglicemia

• Mudanças fisiológicas na hiperglicemia (dentro de
  uma variação pós-prandial normal) prejudica o
  esvaziamento gástrico

Retenção Intragástrica de Refeição Sólida aos 100
minutos em 8 indivíduos normais e 9 diabéticos
tipo 1 sem disfunção autonômica
Plt0,05
Schvarcz E et al 1997 Gastroenterology 11360
25
Efeitos da Hiperglicemia

• Contrações gástricas e glicemia em indivíduos
  normais
• 140 175 mg/dl ? marcada redução das contrações
• 250 mg/dl ? contrações quase ausentes
• Hipoglicemia ? acelerado esvaziamento gástrico
• Diabéticos com neuropatia autonômica
• Euglicêmicos ritmo elétrico gástrico normal
• Hiperglicemia - taquigastria

Schvarcz E et al 1995 Diabetes Care 18674
Jebbink HJ et al 1994 Gastroenterology 1071390
26
Efeitos da Hiperglicemia

• ?

• Elevações crônicas na glicemia

27
Fisiopatologia

• Correlação entre HbA1c Retardo do Esvaziamento
  Gástrico

Autor Ano Correlação Valor de p
Lindon et al1 2000 0,24 lt0,05
1 - Eur J Anaesthesiol. 17(2)99-104

• Grupo HbA1c lt 6,5 versus HbA1c gt 6,5
• T 50 (breath test)
• 93,1 35,2 vs 99,6 38,2 min (P 0,23)

Samsom M et al 2003 Diabetes Care 2631163122
28
Fisiopatologia Outros Fatores

• Duração conhecida do DM
• Tempo de esvaziamento gástrico em DM 1 de acordo
  com o tempo de doença conhecido

lt 1ano 1 10 anos gt 10 anos
Esvaziamento Gástrico (min) 73 /- 7 135 /- 18 218 /- 26
p lt 0,01
p lt 0,0001
Folwaczny C et al 1995 Z Gastroenterol
33(9)517-26
29
Fisiopatologia Outros Fatores

• Níveis de gastrina e motilina estão elevados na
  gastroparesia diabética
• Significado desconhecido
• Infecção pelo Helicobacter pylori
• Não afeta o esvaziamento gástrico em diabéticos
• Anormalidades miopáticas (relato de caso)

Achem-Karam SR et al 1985 Gastroenterology
88492-499.
Caballero-Plasencia AM et al 1994 Dig Dis Sci
391409-1415.
Ejskjaer NT et al 1999 Diabet Med 16488-495.
30
Manifestações Clínicas

• Sintomas do TGI superior
• Alterações na absorção oral de drogas
• Alterações no controle glicêmico

31
Manifestações Clínicas - Problemas

• Alta prevalência de sintomas gastrintestinais em
  DM 1 e 2
• Mulheres
• Etiologia multifatorial
• Fraca associação dos sintomas com o esvaziamento
  gástrico
• Retardo no esvaziamento ? marcador das
  anormalidades motoras?
• Não existem informações precisas sobre a história
  natural dos sintomas gastrintestinais em diabetes
• Sintomas permanentes versus sintomas transitórios
• Flutuação de sintomas gastrintestinais

Bytzer P et al 2002 Am J Gastroenterol 97604
32
Manifestações Clínicas

• Alterações na absorção oral de drogas
• Cápsulas ou comprimidos que não são facilmente
  digeridos no estômago
• Diminuição da fase 3
• Efeitos agudos da hiperglicemia
• Sem maiores repercussões em drogas de ação longa
• Procinéticos

33
Manifestações Clínicas

• Alterações no controle glicêmico
• Glicemia pós-prandial
• Glicemia pré-prandial
• Conteúdo de glicose na refeição
• Absorção de nutrientes pelo intestino delgado
• Secreção de insulina
• Metabolismo renal e hepático da glicose
• Sensibilidade periférica à insulina
• Esvaziamento gástrico

34
Manifestações Clínicas

• Alterações no controle glicêmico
• Gastroparesia e Glicemia pós-prandial
• Menor necessidade de insulina nas refeições
• Determinação de diferentes índices glicêmicos

Ishii M et al 1994 Diabetes Care 17901-903.
Rayner CK et al 2001 Diabetes Care 24371-381.
35
Manifestações Associadas

• Hipotensão arterial pós-prandial
• Risco de síncope e quedas

Jones KL et al 1998 Clin Sci 9465-70.
36
Diagnóstico

• Deve ser restrito àqueles pacientes cujo
  esvaziamento gástrico é inteiramente e
  constantemente atrasado
• Esvaziamento Gástrico gt 2 DP
• Criticamente dependente da definição de
  normalidade (média 1,5 DP?)

Horowitz M et al 2002 Diabetes Medicine 19177-194
37
Avaliação de Pacientes Suspeitos de ter
Gastroparesia (AGA 2004)

• Investigação Inicial
• História e exame Físico
• Exames sanguíneos
• Hemograma
• Perfil metabólico completo (glicose, potássio,
  creatinina, proteínas totais e albumina, cálcio)
• Amilase (se dor abdominal)
• Teste de gravidez (se apropriado)
• Avaliação de obstrução abdominal (se vômitos ou
  dor aguda ou grave)

Gastroenterology 2004 1271593
38
Avaliação de Pacientes Suspeitos de ter
Gastroparesia (AGA 2004)

• Avaliação de distúrbios orgânicos
• Endoscopia alta para avaliar obstrução mecânica
  ou lesões de mucosa (ou seriografia com bário)
• USG biliar se dor abdominal é o sintoma principal
• Avaliação do retardo do esvaziamento gástrico
• Teste de esvaziamento gástrico de fase sólida
• Rastreamento para causas secundárias de
  gastroparesia (TSH, FAN, Scl70, HbA1c)

Gastroenterology 2004 1271593
39
Avaliação de Pacientes Suspeitos de ter
Gastroparesia (AGA 2004)

• Teste terapêutico com agentes procinéticos e/ou
  agentes anti-eméticos
• Se não se obtiver boa resposta clínica,
  considerar investigações adcionais
• EGG
• Manometria antroduodenal
• Avaliação do intestino delgado com enteróclise
• Outros exames laboratoriais (ANCA, anti-TTG)

Gastroenterology 2004 1271593
40
Métodos de Avaliação do Esvaziamento Gástrico

• Cintilografia de Esvaziamento Gástrico
• Método padrão-ouro
• Quantifica o esvaziamento de uma refeição
  calórica fisiológica
• Fase sólida mais sensível
• Fase líquida após cirurgia gástrica em suspeita
  de síndrome de dumping
• Variabilidade de 20 entre dias diferentes
• Medidas
• 0, 2 e 4 horas
• Meia-vida de esvaziamento
• Suspender medicações que afetam o esvaziamento
  gástrico
• Hiperglicemia gt 270 - prejudica a interpretação
  do teste

Up to Date 2006
41
Cintilografia de Esvaziamento Gástrico
42
Métodos de Avaliação do Esvaziamento Gástrico

• Teste respiratório para gastroparesia
• 13C ligado a uma substância digerível (octanoato)
• Mensuração da eliminação de 13CO2 durante
  expiração
• Pode ser realizado a beira-do-leito
• Redução de acurácia em casos de enfisema,
  cirrose, doença celíaca, insuficiência pancreática

Up to Date 2006
43
Métodos de Avaliação do Esvaziamento Gástrico

• EGG
• Avalia a atividade mioelétrica (onda lenta)
• Eletrodos cutâneos fixados na parede abdominal
  anterior
• Quantifica a freqüência dominante e regularidade
  da atividade mioelétrica quantifica a
  porcentagem de tempo em que ondas lentas anormais
  estão presentes avalia o aumento da amplitude
  após refeições
• EGG anormal
• Tempo de disritmias maior que 30
• Ausência de aumento da amplitude do sinal
  pós-prandial

Up to Date 2006
44
Taquigastria
45
Métodos de Avaliação do Esvaziamento Gástrico

• Manometria Antroduodenal
• Informa sobre a função motora gástrica e duodenal
  em jejum e pós-prandial
• Interpretação limitada por migração do cateter
• Indicações
• Caracterização de disfunção motora em pacientes
  com náuseas e vômitos inexplicados
• Delineação da causa de estase gástrica ou
  intestinal (neuropatia visceral ou miopatia)
• Confirmação de um diagnóstico suspeito de
  pseudo-obstrução intestinal crônica

Up to Date 2006
46
Métodos de Avaliação do Esvaziamento Gástrico

• USG
• Avaliação área antral
• RNM
• Mensuração do esvaziamento gástrico a cada 15
  minutos
• Tc emissão de fóton-simples
• Imagem radionuclídeos da parede gástrica após
  99mTc com subseqüente TC com emissão de fóton
• Teste de Saciedade
• Consumo limitado por sintomas de líquido-teste

Up to Date 2006
47
Prognóstico

• Calculated 9-year survival according to whether
  gastric empty

Solid emptying
p ns
p ns
Kong et al. 1999 Diabetes Care 22 (3) 503
48
Modulação do esvaziamento gástrico para melhorar
o controle glicêmico

• Novo método para otimização do controle glicêmico
• Diabetes Tipo 1
• Melhorar a coordenação entre a absorção de
  nutrientes e a ação da insulina exógena
• Diabetes Tipo 2
• Lentificação da absorção dos nutrientes poderia
  ser benéfica (insulina endógena está tanto
  diminuída quanto retardada

Horowitz M et al 2002 Diabetes Medicine 19177-194
49
Tratamento

• Medidas não-farmacológicas
• Modificações dietéticas
• Aumento do conteúdo de fibras solúveis
• Possivelmente relacionado a um melhor
  esvaziamento gástrico
• Conteúdo de gordura
• Pequenas quantidades levam a redução do
  esvaziamento gástrico
• Favorece ganho ponderal
• Caminhar após as refeições
• Pode facilitar o esvaziamento gástrico em alguns
  pacientes
• Não melhorou sintomas

Chandalia M et al 2000 N Engl J Med 3421392-1398
Cunningham KM et al 1989 Br J Nut 61285-290 Cox
TE et al 2000 Am J Physiol 278R604-R610
Lipp RW et al 2000 Am J Gastroenterol 95419-424.
50
Tratamento

• Procinéticos
• Eritromicina
• Cisaprida
• Metoclopramida
• Domperidona

51
Tratamento

• Procinéticos
• É recomendado o tratamento empírico com
  procinéticos por 4 semanas
• Resposta ao placebo é significante
• Normalização do esvaziamento gástrico nos
  diabéticos com gastroparesia melhora o controle
  glicêmico?
• Deve-se insistentemente otimizar
  concomitantemente o controle glicêmico
• Faltam dados para comprovar a eficácia desta opção

Holzapfel A et al 1999 Diabetologia 421410-1412.
52
Prokinetic drugs used in the treatment of
diabetic gastroparesis
Horowitz M et al 2002 Diabetes Medicine 19177-194
53
Tratamento

• Procinéticos
• Maior resposta quanto maior for o retardo no
  esvaziamento gástrico
• Poucos estudos com tempo prolongado (gt 8 semanas)
• Evidências de tolerância/taquifilaxia
• Todos melhoram sintomas
• Há pobre correlação entre efeitos nos sintomas e
  esvaziamento gástrico
• Principal efeito modificar a organização das
  contrações antroduodenais

Horowitz M et al 2002 Diabetes Medicine 19177-194
54
Procinéticos

• Eritromicina
• Estimula a motilina
• Melhor controle glicêmico?
• Pode ser administrado por via intravenosa
• Melhor para as exacerbações agudas (3 mg/kg IV)
• Melhores resultados com veículo em suspensão do
  que em comprimidos

55
Procinéticos

• Cisaprida
• Melhor escolha, exceto por efeitos colaterais
• Prolongação do intervalo QT
• Torsades de pointes
• Relevância clínica incerta
• Evitar drogas que inibem o metabolismo
  (cetoconazol, eritromicina, claritromicina) ou
  que possam elevar o intervalo QT
• Dose máxima 1 mg/kg/dia até 60 mg/dia
• Realizar ECG previamente (QT gt 450ms
  contra-indicação relativa) e dosar eletrólitos
  (hipocalemia)

56
Procinéticos

• Metoclopramida
• Menos efetivo que a cisaprida
• Pode ser usada por via parenteral
• Tem propriedades anti-eméticas
• 20 têm efeitos colaterais no SNC

57
Procinéticos

• Domperidona
• Melhora a qualidade de vida em diabéticos com
  sintomas do TGI superior
• Melhor tolerado que a metoclopramida

58
Tratamento

• Casos refratários
• Jejunostomia para alimentação enteral
• Deterioração clínica
• Infecções hospitalares
• Gastrectomia subtotal
• Necessária avaliação com manometria previamente
• Combinação de drogas
• Cisaprida e domperidona
• Marcapasso gástrico
• Injeção de toxina botulínica no piloro

59
Conclusões

• Mais da metade dos pacientes com diabetes de
  longa data têm retardo no esvaziamento gástrico
• A magnitude deste retardo é freqüentemente
  modesta e não se correlaciona bem com os sintomas
• Tratamento deve ter como objetivo aliviar os
  sintomas.
• Não existem dados conclusivos para recomendar o
  tratamento de pacientes assintomáticos com o
  objetivo de melhorar o controle glicêmico
• Estudos maiores são necessários para determinar o
  potencial das drogas procinéticas para melhorar o
  controle glicêmico crônico nos diabéticos